Rémission DU VIH

RÉMISSION DU VIH:
LES BASES
HIV Cure Research Training Curriculum
Module réalisé par Jessica Handibode, AVAC
Mars
Le “HIV CURE training curriculum” est un projet collaboratif qui vise à rendre
accessible à tous (chercheurs et associatifs) la recherche scientifique sur la
rémission du VIH”.
Objectifs
1.
Définition de la “guerison”
2.
Les éléments du réservoir
3.
Les stratégies à l’égard de la guérison
4.
Les défis globaux
Cycle de réplication du VIH
Virus
infectieux
Fusion et
entrée
Récepteurs
d’enveloppe
Transcription
Assemblage
Bourgeonnement
ARN génomique
Viral
Transcription
inverse
Maturation
Pourquoi les traitements ne suffisent
pas? – la latence du VIH
Mort
Cellulaire
Cellule en latence
Histoires de la “guérison” du VIH
•
Alternative (remèdes à bases de plantes
médicinales, compléments alimentaires,
visualization, etc.)
•
Culturel (rituels, pratiques religieuses,
prières, etc.)
Le concept de
‘guérison’ n’est
pas nouveau
Histoire des ‘guérisons’
•
En 1996 le magazine
Time avait indiqué que
les travaux du
chercheur David Ho
‘pourrait bien mener à
une guérison’
Que veut dire guérison – point de vue
communautaire
•
Vivre sans traitement
•
Ne pas transmettre le virus
•
Éradication complète du virus
Que veut dire guérison – point de vue
scientifique
•
La définition d’un patient ‘guéri’ est encore
discutée au niveau scientifique
•
Il y a toujours débat sur les signes
biologiques qui indiquent une ‘guérison”
potentielle
•
Le virus doit-il complètement disparaître de
l’organisme pour qu’il y ait guérison ?
L’utilisation des termes “rémission”,
“guérison”… comme pour le cancer ?
Concept
Avantages
Inconvénients
Eradication
Terme très fort et mobilisant pour
le plaidoyer
Ambiguité entre le sens médical,
clinique et la signification pour le
grand public.
Un objectif trop ambitieux ?
Stérilisation
Idée séduisante d’une absence
définitive du VIH de l’organisme
A ce jour, pas de test fiable pour
confirmer l’absence du virus
Guérison fonctionnelle
Moins exigent que la stérilisation /
éradication
Est-ce un control à vie ?
Un concept inconnu de guérison
Ce n’est pas une vraie quérison si
le virus est toujours présent
Questionnement sur la
transmission
Rémission
Mieux connu par le grand public
Moins exigeant, puisqu’il n’y a pas
de guarantie d’un control à vie.
Quand est-ce que débute une
rémission?
Terme associé au cancer et
stigmatisé
Implique un besoin de suivi et de
vigilence
Transmission?
S.Rennie
(2014)
Qu’est ce qu’un réservoir?
L’ensemble de cellules
infectées en latence.
Les réservoirs potentiels
incluent des cellules T,
des macrophages et des
compartiments comme
l’intestin et le cerveau
Nature Reviews Immunology 14, 24-35
Comment est maintenu le réservoir?
•
La plupart des mécanismes de maintenance ne
sont pas connus.
•
Ceci est un sujet de recherche intense.
•
Les réservoirs actifs sont des cellules qui
produisent du virus en présence de traitements
antirétroviraux. En général, ces réservoirs se
trouvent dans les tissus.
Est-ce que la taille compte?
•
Il y a différents moyens de mesurer la taille du réservoir,
y compris la mesure de l’ARN ou de l’ADN du VIH.
•
La taille du réservoir peut varier beaucoup d’un individu
à l’autre. Des personnes diagnostiquées tardivement ont
tendance à avoir un réservoir plus grand.
•
Avoir un réservoir plus grand signifie une activation plus
élevée et plus persistante du système immunitaire.
•
Une activation immunitaire soutenue peut engendrer
une inflammation chronique, parmi d’autres effets
secondaires pouvant conduire à des comorbidités (crise
cardiaque, AVC..)
Traitement précoce et guérison
•
Un traitement précoce peut réduire la taille du
réservoir et pourrait aussi limiter la formation
des réservoirs dans certains organes.
•
La notion de ‘précoce’ est actuellement un
sujet de débat par la communauté scientifique.
•
Le traitement précoce n’est pas synonyme de
guérison.
Immunité naturelle au VIH
Très rare
Pas de
récepteur CCR5
Homozygotes
• Il y a un pourcentage très faible de la population qui est
naturellement résistante à l’infection par le VIH. Ces
individus sont d’origine du nord européen.
• Pour avoir des cellules T sans le récepteur CCR5, il faut
que les deux parents aient transmis chacun un gène avec
ce segment déplété.
• Une personne avec deux gènes CCR5 supprimées est
homozygote pour la mutation CCR5Δ32.
Vivre avec le VIH sans traitement
•
Elite Controlleur: un patient qui peut garder
une charge virale indétectable sans jamais
prendre de traitement antirétroviral
•
Asymptomatique à long terme: patient qui
maintient un taux normal de CD4 et CD8
pour un minimum de 10 ans sans l’aide de
traitement antirétroviral
Les défis scientifiques pour trouver
une « cure »
•
Comprendre les mécanismes de latence du
VIH
• Pourquoi des cellules demeurent en latence?
• Comment un réservoir persiste à vie?
• Quels sont les effets de genre, s’ils existent, sur
la latence.
•
Facteurs inconnus/en débat
• Déterminer la localisation de cellules en latence
• Mesurer la taille du réservoir
Les stratégies actuelles de la guérison
1.
‘Kick and Kill’
2.
Thérapie génique
3.
Greffe de cellules souches
4.
Vaccins thérapeutiques
Kick and Kill (“déloger et tuer”)
C’est une stratégie qui force les cellules à sortir de
l’état de latence pour que le virus soit relargué et
éliminé par les traitements
•
Une fois que les cellules commencent à se diviser,
elles seront identifiées et éliminées.
•
Le virus libéré dans le sang peut infecter d’autres
cellules, par contre un traitement ARV efficace
bloquera la réplication.
•
De toute façon, pour que le virus soit éliminé, il faut
ajouter un facteur en mesure de tuer le virus.
Kick and kill en action
“activation”
ARN VIH
Protéines du VIH
ADN VIH
ADN VIH
Virions VIH
Mort cellulaire
Les défis de Kick and kill
1.
Toutes les cellules latentes ne pourront pas
être activées par des agents anti-latence
2.
Il a été démontré qu’une cellule latente
pourrait avoir besoin de plusieurs cycles de
stimulation pour commencer à purger le virus
3.
Il faut trouver des agents anti-latence
efficaces, capables de stimuler les cellules
dans l’organisme
Thérapie génique
Le but est d’éliminer un élement clé dont le
virus a besoin pour attaquer ses cibles
•
Le récepteur CCR5 est l’un des sites de
liaison utilisé par le VIH pour entrer dans la
cellule
•
L’élimination des gènes à l’origine du
récepteur CCR5 permet aux cellules de
devenir résistantes au VIH
Thérapie génique
Les scientifiques étudient des façons de
modifier, cultiver et réintroduire ces cellules
dans le corps des patients pour augmenter la
résistance au VIH
Ingénierie
génétique
Expression du
récepteur CCR5
dans une cellule T
Prolifération
cellulaire
Ensemble de cellules
T sans CCR5
Enjeux liés à la thérapie génique
1.
Les scientifiques n’ont pas encore bien
compris comment les Elites controllers et
les asymptomatiques à long terme
maintiennent et contrôlent la charge virale
2.
Cette stratégie ne tue pas le virus existant,
mais agit sur les cellules pour qu’elles
deviennent résistantes ou accroissent leurs
capacités immunes.
Greffe de moelle osseuse
Le but est d’utiliser les cellules souches pour
produire de nouvelles cellules résistantes au VIH
•
Toute personne qui fait une greffe doit se
soumettre à un traitement immunosuppresseur
•
Ce processus peut impliquer plusieurs types de
chémiothérapies ainsi qu’une radiothérapie
visant à supprimer complètement le système
immunitaire.
Greffe de moelle osseuse
Ce processus préalable permet aux cellules
du donneur de remplacer le système
immunitaire d’origine.
• Si les cellules
souches du
donneur n’ont
pas de récepteur
CCR5, le VIH ne
peut presque
jamais entrer
dans les cellules
•
Basophil
CFU-B
Dendritic cell
CFU-DC
Macrophage
CMP
CFU-GM
CFU-M
Granulocyte
CFU-G
HSC
Platelets
HSC
CFU-MK
MPP
Erythrocyte
HSC
CFU-E
CLP
Early NK
NK cell
Pro-T
Pre-T
T-cell
Pro-B
Pre-B
B-cell
Enjeux liés à la greffe de moelle
osseuse
1.
Actuellement, cette procédure est
dangereuse et présente des risques
majeurs tels que la transmission des
pathologies du donneur
2.
Seul un pourcentage minime de la
population est naturellement immunisée
contre le VIH => les donneurs sont rares.
3.
Stratégie chère
Vaccins thérapeutiques
Renforcer la réponse immune pour diminuer la
taille des réservoirs ou atteindre une “guérison
fonctionnelle”
•
Les Elite controllers font l’objet d’études visant
à comprendre comment on pourrait mimer leur
réponse immune spécifiques
Enjeux liés aux vaccins thérapeutiqes
•
Le VIH mute très rapidement. Il est difficile de
trouver des anticorps neutralisants à large
spectre capables d’être efficaces sur le long
terme afin d’éliminer le VIH
•
L’hyper-stimulation du système immunitaire
peut induire l’effet contraire à celui désiré, en
multipliant les cibles du virus
Enjeux généraux
Balance risquebénéfice pour
les participants
• La plupart des personnes vivant avec le VIH ont des
régimes thérapeutiques efficaces qui fonctionnent en
routine. Les stratégies de “guérison” ne seront pas
toutes attractives, au regard des risques encourus
Ressources au
niveau mondial
• Il y a très peu de laboratoires qui disposent des
équipement techniques et des ressources humaines
nécessaires pour mener à bien des recherches sur la
“guérison”
Connaissance
• Il faut une meilleure compréhension de la latence chez
les enfants et chez les adultes
L’espoir pour l’avenir
Cure
Treatment
Prevention
Diagnosis
Collaborateurs