DES-oct-2012

Acteurs et fonctions
immunologiques du foie
Principales cibles thérapeutiques en
donnant quelques exemples (HAI et
ou Virus)
Topo physiopathologique, DES octobre 2012
- Acteurs et fonctions immunologiques du foie
- Organisation d’un lobule hépatique
- Réponse immunitaire innée
- Réponse immunitaire adapté
- Tolérance immunitaire hépatique
- Hépatite auto-immune
- physiopathologie
- Thérapeutique
- Hépatite B
- Physiopathologie
- Thérapeutique
Espace
porte
CB
Hépatocyte
Cellules endothéliales
Sinusoïde hépatique
Cellule de Kupffer
Espace de disse
Ag alimentaires
Ag de la flore intestinale
Micro-organismes pathogènes
Complément
Sécrétés
Récepteurs
PRR :
pattern
recognition
receptor
Cellulaires
(PRR cellulaire)
Membranaire
Cellules de
kupffer
Intracytoplasmique
Cellules
endothéliales
des SH
LNK
Lymphocytes
LNKT
PRR (pattern
recognition
receptor)
Reconnaissent des
motifs moléculaires
très conservés des
pathogènes : PAMPs
Voie du
complément
PRR =
PGLYP2
PRR = LBP
Liver an organ with predominant
innate immunity. Hepatology 2008
BGN, BGP
Production de
cytokines proinflammatoires
Toll-like receptor signalling in
the liver. Gastroenterology 2006
Cellules de Kupffer
se trouvent dans
CS ou espace de
Disse
LNK, LNKT se
trouvent dans CS
ou dans le
parenchyme
hépatique
Infiltration des
LT, LB et des
cytokines dans
le parenchyme
hépatique
* Foie : organe constamment exposé au antigènes immunitaires et
infectieux de la flore intestinal
* Mécanismes de tolérance immunitaire (sinon le foie serait dans
un état inflammatoire perpétuel)
Immune tolerance : what is unique a bout the liver . Journal of auto-immunity
* En maintenant sa capacité à élaborer une réponse immunitaire
efficace en cas d’infection
* Rôle dans la tolérance immunitaire:
* Molécule PD-L1/PD-L2 :
* Délivre un signal inhibiteur dans la synapse immunologique
* Au niveau des cellules présentatrices de l’antigène (CPAg)
* Rôle de l’IL10
* cytokine immunosuppressive
* Cytokine dominante du foie
The function of programmed cell death 1 and
its ligands in regulating auto-immunity and
infection. Nat immunology 2007
Cellule étoilée :
pas une cellule
du SI ms peut
agir comme tel
Hépatocyte : pas
une cellule du SI
ms peut agir
comme tel
Hépatocytes
Rôle essentiel du
LPS du BGN et de
son TL4 dans la
tolérance
immunitaire
e
Endotoxin down regulates T-cell
activation by antigen-presenting liver
sinusoidal endothelial cells. Journal of
immunology 1999
In vivo immune modulatory
activity of hepatic stellate
cells in mice. Hepatology 2006
PD L1
Liaison FasFas L
Inhibition de
l’activation des LT
LT
activé
Cellule
dendritique
LT CD8
activé
Relargage initial de
cytokines proinflammatoires (IL1- IL6,
TNFα
Production de
TNFα
Puis production
de IL10
Inhibition des cytokines
pro-inflamm.
Apoptose
LT
LT CD8
activé
Human kupffer cells secrete IL10
in response to LPS challenge.
Journal of hepatology 1995
Infiltrat de
PN
Apoptose
Sécrétion faible taux
de TNFα
Stimulation continue par des
endotoxines bactériennes
Résistance à
l’apoptose
Peptide
antigénique
CPAg
Ac anti SMA ds HAI type 1
Ac anti LKM1 ds HAI type 2
Auto-immune hepatitis : new paradigms in
the pathogenis, diagnoisis and management.
Hepatology international 2010
Apoptose
des LT
Blocage de la
production de
cytokines proinflammatoires
Corticoïdes
Blocage de la
prolifération
cellulaire
Induction de la
synthèse de cytokines
anti-inflammatoires
Cellules cibles des corticoïdes :
macrophages et cellules dendritiques
PN et mastocytes
lymphocyte T et B
Fibroblastes et cellules épithéliales
cellules endothéliales
Agissent en contrôlant leur maturation, en
régulant leur activation, en modulant leur
capacité de synthèse (cytokines), en gérant leur
survie et leur migration
Apoptose des LT
et inhibition de
la multiplication
des LT activés
Réduction
de la
production
IL2
Azathioprine
Inhibition de la
multiplication des
LB activés
Diminution de
la production
des Ac
Pathogenis of hepatitis B virus
infection. Pathology biology 2009
Multiplication
virale avec
infection des
hépatocytes
AgHBe supprime
la réponse
immunitaire des
LT
Pathogenis of hepatitis B virus
infection. Pathology biology 2009
LTCD4 et
LTCD8 peu
actif
Production
retardée de
LTCD4
Lyse
hépatocytaire
chronique
Traitements antiviraux :
lamivudine,
Adefovir, Entécavir
Interféron alpha :
- Action antiproliférative
- Action immunomodulatrice
IFNα
Activité antiproliférative
Fixation à des récepteurs mb
spécifiques à la surface des
cellules infectées
Activation des enzymes
intracellulaires  cellules +
résistantes aux infections virales
Activation d’une protéine kinase :
arrêt de l’assemblage des
ribosomes nécessaires à la
multiplication virales
Activité immunomodulatrice
Stimulation de l’expression des
molécules CMH1 à la surf des
cellules infectées  meilleure
reconnaissance par le SI et
facilité leur destruction
Favorise la maturation des LT
cytotoxique et active les
lymphocytes NK
Foie :
- Exposition continuelle à des Ag (alimentaires ou de la
flore intestinale)
- Développer des mécanismes immunitaire complexes
. Réponse efficace contre les agresseurs
pathogènes
. Tolérance immunitaire contre les antigènes non
pathogènes
- Défaillance de ce système immunitaire conduit à des
hépatites auto-immunes ou à l’infection par des virus
hépatotoxiques