clinique - Points de Vue

CLINIQUE
DMLA : LE PROTOCOLE
CLINIQUE, LA PRÉVENTION
ET LES PERSPECTIVES
La DMLA est la première cause de cécité légale dans les pays industrialisés. Connue sous
deux formes dites atrophique et exsudative, elle résulte d’une pathogénie multifactorielle.
Pour faire face à l’augmentation perpétuelle de l’incidence de la DMLA, les spécialistes de la
rétine déploient trois stratégies : une prévention primaire, une prise en charge du patient dans
la pratique clinique et une recherche médicale prospective au service de nouvelles thérapies.
L
Dr. Henrik Sagnières
Ophtalmologiste, Spécialiste
de la rétine, Hyères, France
Docteur Henrik Sagnières; Exercice
libéral privé; Cabinet d’ophtalmologie
Hyères Var; Clinique Privée Saint Michel
Toulon Var; Diplôme d’études spécialisées
d’ophtalmologie Paris; Ancien assistant
des hôpitaux.
MOTS-CLÉS
DMLA, macula, maculopathie, épithélium
pigmentaire, lipofuscine, photorécepteurs,
A2E, stress oxydatif, phototoxicité, lumière
bleue, in vitro, photorécepteurs, anti-VEGF,
drusen, prévention, anti-oxydants, photoprotection, Crizal ® Prevencia ®
www.pointsdevue.net
a dégénérescence maculaire
liée à l’âge (DMLA) est une
maladie dégénérative chronique
de la rétine. Elle atteint sélectivement la partie centrale de la rétine
appelée macula et provoque une
dégénérescence des cellules visuelles
rétiniennes.
La DMLA est la première cause de
cécité légale dans les pays industrialisés. Cette pathologie affecte les
personnes de plus de 50 ans et se
traduit par une perte progressive de la
vision centrale. Cette dernière est
indispensable pour voir les détails
liés aux tâches quotidiennes telles
que la lecture, la reconnaissance des
visages et la conduite.
Les mécanismes
physiopathologiques
Les mécanismes physiopathologiques
exacts de la DMLA sont encore peu
connus mais l’implication de processus d’intoxication aboutissant à la
mort des cellules de l’épithélium pigmentaire a été établie ces dernières
années. Au cours du vieillissement,
ces cellules peuvent présenter des
troubles du fonctionnement liés à
l’accumulation dans des lysosomes
de complexes protéolipidiques
appelés granules de lipofuscine.
Ces granules se forment progressivement par une accumulation de
protéines et lipides non dégradés
issus des fragments externes des photorécepteurs phagocytés par
l’épithélium pigmentaire1 (Finneman
et al., 2002). La lipofuscine contient
aussi des dérivés cytotoxiques dérivés
du cycle visuel tel l’A2E. Sous l’effet
de la lumière bleue, l’A2E s’oxyde et
induit des oxydations protéiques, lipidiques et de l’ADN, provoquant ainsi
un stress oxydatif important dans les
cellules de l’épithélium pigmentaire
en cours de vieillissement, entrainant
la mort de celle-ci (Kim et al., 2006)2.
La pathogénie
La dégénérescence de la macula liée
à l’âge résulte d’une pathogénie multifactorielle. Le principal facteur est
bien sûr l’âge : la maladie apparaît
après 50 ans et sa prévalence augmente rapidement après 75 ans.
Il existe une susceptibilité génétique
à la maladie : le risque de développer
une DMLA est quatre fois plus important si un parent ou un membre de la
fratrie en est atteint. Plusieurs polymorphismes génétiques associés à la
maladie ont été mis en évidence.
Points de Vue - numéro 71 - Automne 2014
33
CLINIQUE
FIG. 1 E
xemple d’évolution d’une patiente présentant des drusens séreux vers une DMLA exsudative
avec néovascularisation à type d’anastomose chorio-rétinienne
1.a - photographies couleur du fond d’œil
1.b - angiographie rétinienne à la fluorescéine
AF 30° ART [HR]
IR 30° ART [HR]
FA 1:21.15 30° (9.0 mm) ART (11) Q: 27 [HR]
Parmi eux, des variants du gène
codant pour le facteur H du complément ou encore de celui codant
pour HTRA1 (une protéase) sont
impliqués. Au total, depuis 2005, 19
régions identifiées comme étant associées à la DMLA ont été identifiées3
(The AMD Gene Consortium Nature
Genetics, 03 mars 2012). Elles
impliquent une variété de fonctions
biologiques, y compris la régulation
du système immunitaire inné,
l’entretien de la structure cellulaire,
la croissance et la perméabilité des
vaisseaux sanguins, le métabolisme
lipidique et l’athérosclérose. La
présence simultanée de trois variants
(Facteur H, HTRA1 et CC2-FB) chez
un même individu peut multiplier le
risque de développer une DMLA par
un facteur allant jusqu’à 250.
Le tabagisme est aussi fortement
associé à la DMLA : il augmente le
risque de survenue de la maladie
d’un facteur 34 (Thornton).
34
Points de Vue - numéro 71 - Automne 2014
FA 0:30.29 30° ART [HR]
FA 1:03.70 30° ART [HR]
FA 2:33.68 30° ART [HR]
de certaines diodes électroluminesDe nombreux travaux de recherche
ont montré qu’une alimentation paucentes.
vre en vitamines, oligo-éléments et
L’obésité double également le risque
antioxydants peut également
de DMLA.
favoriser la maladie5 (Cohen 2008).
L’hypertension artérielle, les maladies
La phototoxicité rétinienne liée à la
cardiovasculaires et les taux de
lumière bleue est elle aussi incricholestérol ont eux aussi été incriminée dans la pathogenèse de la
minés mais leur rôle reste incertain.
DMLA. Dernièrement les longueurs
d’ondes responsables de cette
toxicité en présence de lipofuscine ont été précisées in «La d ég énér es cence d e l a
vitro révélant un spectre de macula liée à l’ âg e r és ul t e d ’ u n e
lumière bleue-violet allant de
415 nm à 455 nm avec un p atho g énie multifacto r ie l l e »
pic de 435 nm hautement
toxique6 (Arnault et al., 2013). Cette
Les formes de DMLA
toxicité augmente en proportion de la
La DMLA existe sous deux formes
quantité de lipofuscine présente
dites atrophique et exsudative. La
dans la rétine mais demeure égaleforme atrophique ou “sèche” est liée
ment légèrement même en l’absence
à l’atrophie de la macula, caractérisée
de celle-ci. Ces longueurs d’ondes
par la dégénérescence progressive
sont bien sûr présentes dans le
de l’épithélium pigmentaire rétinien
spectre solaire mais peuvent être
et de la rétine neurosensorielle. Il
retrouvées dans le rayonnement
n’existe pas de traitement curatif
traitements à ce jour en font une
réelle préoccupation de santé publique et une urgence diagnostique
et thérapeutique.
Un ophtalmologiste rétinologue prenant en charge les patients atteints
de DMLA doit pouvoir être en mesure
de recevoir dans les plus brefs délais
(sous une semaine au plus) un
patient présentant des scotomes
(taches noires au centre de la vision)
ou un syndrome maculaire : baisse
d’acuité visuelle, difficulté à la lecture ou métamorphopsies (perception
déformée des images et lignes
droites).
Devant ces symptômes, il doit entreprendre rapidement des examens
ophtalmologiques avec mesure de
l’acuité visuelle EDTRS, examen du
fond d’œil au biomicroscope, angiographie rétinienne à la fluorescéine
+/- vert d’indocyanine et une tomographie à cohérence optique (OCT).
Dans le cas d’une DMLA exsudative
rétrofovéolaire dont le diagnostique
est confirmé par ces examens, il est
recommandé d’instaurer, le plus précocement possible, un traitement
par anti-VEGF, quel que soit le
niveau d’acuité visuelle initial. Les
CLINIQUE
pour cette forme de la maladie qui
évolue lentement. La forme exsudative ou “humide” est caractérisée
par le développement anormal de
vaisseaux sanguins en dessous de la
macula. Cette néoangiogénèse oculaire est également connue sous le
nom de néovascularisation choroïdienne ou sous-rétinienne, donnant
son autre nom à cette forme : la DMLA
néovasculaire. Ces néovaisseaux malformés sont fragiles et poreux par
conséquent ils sont le siège d’une
hyperperméabilité vasculaire. Ils
détruisent également l’architecture
normale de la rétine et donc son
fonctionnement.
Il existe différents sous-types de la
forme néovasculaire en fonction du
type et de la localisation des néovaisseaux par rapport à l’épithélium
pigmentaire. Les photorécepteurs
souffrent et à terme des tissus cicatriciels sont générés et détruisent
définitivement la macula. Elle
représente la forme la plus agressive
de la maladie et représenterait deuxtiers des formes de DMLA7 (Eureye).
La néovascularisation choroïdienne
est due à un phénomène d’angiogenèse, dans lequel le facteur de
croissance vasculaire endothélial ou
VEGF (pour Vascular Endothelial
Growth Factor) joue un rôle important. Ainsi, il est la cible des nouvelles
thérapeutiques développées ces
dernières années. Il a entraîné le
développement des traitements antiVEGF. Ces traitements font désormais
référence et sont administrés par
injections intravitréennes (intraoculaires) à un rythme répété, en
moyenne tous les 2 mois.
Les stades préliminaires de la DMLA
sont caractérisés par l’existence de
petites tâches blanc jaunâtre du fond
de l’œil au niveau de la macula
appelées drusen et/ou d’altérations
de l’épithélium pigmentaire. Cette
entité définit la maculopathie liée à
l’âge ou pré-DMLA.
anti-VEGF doivent être administrés
par injection intravitréenne. Les néovaisseaux choroïdiens extra- et
juxta-fovéolaires avec des manifestations exsudatives rétrofovéolaires sont
à considérer comme une localisation
rétrofovéolaire de la DMLA.
En l’état actuel des données scientifiques, le protocole de traitement le
plus communément adopté est le
suivant : une injection d’anti-VEGF
par mois pendant trois mois consécutifs (l’intervalle entre deux
injections doit être au minimum de
quatre semaines), complétée par une
phase de suivi. Pendant la phase de
suivi, il faut examiner les patients
toutes les quatre semaines et effectuer : une mesure de l’acuité visuelle
par ETDRS ; un examen du fond d’œil
et/ou rétinographie ; une tomographie
en cohérence optique. Une angiographie à la fluorescéine peut être
réalisée si nécessaire.
FIG. 2 Angiographie rétinienne à la fluorescéine d’une DMLA atrophique
IR 30° ART [HR]
BAF 30° ART [HR]
BAF 30° ART [HR]
BAF 30° ART [HR]
BAF 30° ART [HR]
Le protocole de traitement
de la DMLA exsudative
La gravité et la rapidité d’évolution
de la forme exsudative de la DMLA,
ainsi que l’efficacité et le coût des
www.pointsdevue.net
Points de Vue - numéro 71 - Automne 2014
35
CLINIQUE
FIG. 3 DMLA exsudative à type de néovaisseau visible rétrofovéolaire.
3.a fluorescéine
ICGA 0:42.78 30° ART [HR]
ICGA 1:46.37 30° ART [HR]
IR AF 30° ART [HR]
3.b Angiographie rétinienne vert d’indocyanine
IR 30° ART [HR]
AF 30° ART [HR]
FA 3:24.75 30° ART [HR]
FA 3:20.92 30° ART + OCT 30° (9.0 mm) ART (11) Q: 36 [HR]
Il est nécessaire de refaire une injection, après les trois premières
injections, s’il persiste ou en cas
de récidive, des signes d’activité de
la lésion néovasculaire détectés
cliniquement au fond d’œil et/ou
par une tomographie en cohérence
optique. En moyenne les patients
reçoivent 6 à 7 injections par an.
La DMLA est une maladie bilatérale.
Après atteinte du premier œil, il
existe un risque accru de bilatéralisation (environ 10% par an). En
présence de signes fonctionnels
(baisse visuelle, métamorphopsies,
scotome) sur l’œil adelphe en cours
de suivi, une consultation doit être
réalisée en urgence.
Il est recommandé de réaliser les
examens de surveillance de DMLA sur
les deux yeux en vue du dépistage
d’une lésion débutante asymptomatique de l’œil adelphe.
36
Points de Vue - numéro 71 - Automne 2014
FA 0:34.15 30° ART [HR]
DMLA atrophique :
la prise en charge du patient
Les patients atteints de DMLA
atrophique ne bénéficient malheureusement pas des mêmes avancées
thérapeutiques que pour la forme
exsudative de DMLA.
Bien que d’évolution plus lente, elle
demeure de mauvais pronostic à
terme et peut se compliquer de néovaisseaux, justifiant donc une
surveillance (auto surveillance par
grille d’Amsler devant conduire à une
consultation rapide en cas de modi-
FA 1:07.76 30° ART [HR]
fication des signes fonctionnels).
Lorsque la baisse d’acuité visuelle
devient invalidante, la prise en charge
de ces patients atteints de DMLA
évoluée repose alors sur la rééducation
et les systèmes optiques grossissants,
d’aide à la basse-vision, permettant
de mobiliser des zones de rétine non
touchées afin d’améliorer la vision.
Les patients présentant une maculopathie liée à l’âge doivent être
particulièrement sensibilisés sur
les méthodes d’auto surveillance
par grille d’Amsler également. Les
«La p r o tectio n s o lair e p ar ver r e p ho to p r o tecteur r es te d e mis e en ex tér ieur e t c e ,
d ès le p lus j eune âg e étant d o nné la
tr ans p ar ence cr is tallinienne chez l’ enfa n t »
CLINIQUE
3.c OCT de contrôle après 3 injections intra-vitréennes d’anti-VEGF
patients à risque très élevé avec
larges drusen confluents et altérations de l’épithélium pigmentaire
doivent être examinés souvent pour
dépister l’apparition éventuelle d’une
néovascularisation accessible au
traitement.
Il est indispensable que les patients
reçoivent un diagnostic clair.
Il faut s’assurer que le patient connaisse le nom de la maladie qui lui
cause la baisse d’acuité visuelle et
qu’il sache s’il s’agit d’une forme
précoce ou compliquée de dégénérescence maculaire liée à l’âge, d’une
forme atrophique ou exsudative.
Il faut expliquer aux patients qu’il
s’agit d’une affection chronique, qui
se soigne, ne se guérit pas, mais ne
conduit pas à une cécité totale (conservation de la vision périphérique).
Un suivi régulier est indispensable.
Il faut informer le patient sur son pronostic visuel, sur le risque d’atteinte
du deuxième œil et sur le risque de
www.pointsdevue.net
passage d’une DMLA atrophique à
une DMLA exsudative.
La prévention primaire
L’incidence en perpétuelle augmentation de la DMLA justifie pleinement
tous les efforts d’une prévention
primaire pour cette pathologie. La
prévention primaire repose sur la
lutte des facteurs de risque de la
maladie. Ainsi des mesures préventives hygiéno-diététiques simples
peuvent être recommandées a tous
telles que :
- Lutter contre la consommation de
tabac ;
- Lutter contre le surpoids, les désordres lipidiques et l’hypertension
artérielle ;
- Pratiquer régulièrement une activité physique ;
- Adopter un régime alimentaire
riche en pigments maculaires,
lutéine et zéaxanthine (fruits et
légumes) et oméga 3 (poissons gras
type saumon, thon…).
Fort des résultats issus de la recherche concluant à la toxicité du
rayonnement lumineux bleu-violet, un
partenariat avec un fabricant de
verres de lunettes a permis la mise au
point de verres (Crizal ® Prevencia ®)
capables de réfléchir une fraction de
ce rayonnement toxique limitant sa
pénétration intraoculaire. Il est donc
logique de recommander le port de ce
type de protection photo-sélective au
plus grand nombre, en particulier aux
personnes présentant des facteurs de
risques notamment génétique.
La protection solaire par verre
photo-protecteur reste de mise en
extérieur et ce, dès le plus jeune âge
étant donné la transparence cristallinienne chez l’enfant.
La prévention des complications
pour les patients présentant des
lésions précurseuses est également
aujourd’hui nécessaire. Celle-ci passe
essentiellement par la prescription de
compléments alimentaires depuis la
publication de grandes études épidémiologiques. Une supplémentation
en anti-oxydants (zinc , vitamines C
et E) diminuerait de 25% le risque de
progression et d’aggravation de la
DMLA pour les patients à risque8
(AREDS 1). Une supplémentation de
10 mg de lutéine et 2 mg de zéaxanthine en plus des anti-oxydants
réduirait de 18% la progression de la
DMLA avancée9 (AREDS 2). L’intérêt
des oméga 3 est plus confus mais des
études ont montré que l’apport de
doses importantes de DHA réduirait
le risque de développement d’une
DMLA néovasculaire chez les patients
à haut risque 10 (Nat 2).
La prescription de compléments
alimentaires dont la composition est
conforme aux données des études
en question est donc recommandée
chez les patients à risque et chez les
patients atteints de DMLA avérée.
Points de Vue - numéro 71 - Automne 2014
37
CLINIQUE
«L’ incid ence en p er p étu e l l e
aug mentatio n d e la DM L A
j us tifie p leinement to us
les effo r ts d ’ une p r éven t i o n
FIG.4 Exemple d’un patient a très haut risque avec DMLA dépassée
non traitée d’un œil et drusens et remaniements pigmentaires
de l’autre œil.
Les perspectives thérapeutiques
Dans le futur, de nombreuses perspectives thérapeutiques sont en cours
d’études dans la DMLA.
De nouvelles molécules devraient
bientôt être disponibles en association
aux anti-VEGF dans la DMLA exsudative, des anti-PDGF (Platelet
Derived Growth Factor) en injection
intra-oculaire également. De nombreuses autres molécules sont aussi
en essai, des inhibiteurs de certains
facteurs du complément, des antiTNF (Tumor Necrosis Factor)
La thérapie génique est également
étudiée dans la DMLA exsudative
dans le but de faire produire un antiVEGF directement dans la rétine via
l’introduction d’un gène dans les cellules rétiniennes par un vecteur viral.
Cela permettrait aux patients de
s’affranchir du risque lié aux injections itératives.
Une piste étudiée pour la DMLA
atrophique est la thérapie cellulaire.
10.1038/ng.2578. Epub 2013 Mar 3.
1. Finnemann S.C., Leung L.W., Rodriguez-Boulan E.
The lipofuscin component A2E selectively inhibits
phagolysosomal degradation of photoreceptor
phospholipid by the retinal pigment epithelium. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2002 Mar 19;99(6):3842-7.
4. Thornton J., Edwards R., Mitchell P. Smoking and
age-related macular degeneration: a review of
association. Eye 2005; 19: 935-44.
3. The AMD Gene Consortium. Seven new loci
associated with age-related macular degeneration.
Nat Genet. 2013 Apr;45(4):433-9, 439e1-2. doi:
38
Points de Vue - numéro 71 - Automne 2014
p atho lo g ie. »
Le principe est d’implanter dans la
rétine des cellules souches ou des
cellules d’épithélium pigmentaire
autologues afin de renouveler le stock
de cellules fonctionnelles et stopper
le processus de dégénérescence.
Enfin, pour les malvoyants en cas
de stade très avancé, une rétine
artificielle est également en développement. Un implant est placé au
niveau de la rétine afin de recevoir
une image via une caméra placée sur
des lunettes.•
RÉFÉRENCES
2. Kim S.R., Nakanishi K., Itagaki Y., Sparrow J.R.
2006. Photooxidation of A2-PE, a photoreceptor
outer segment fluorophore, and protection by lutein
and zeaxanthin. Exp. Eye Res. 82, 828-839.
p r imair e p o ur cette
5. Cohen S.Y., Desmettre T. La DMLA est-elle due à
mon alimentation ? DMLA – Dégénérescence liée à
l’âge, Bash 2008, p 70.
6. Arnault E., Barrau C., Nanteau C., Gondouin P.,
Bigot K, et al. Phototoxic Action Spectrum on a
Retinal Pigment Epithelium Model of Age-Related
Macular Degeneration Exposed to Sunlight
Normalized Conditions. PloS One, 23 August 2013,
8(8)
INFORMATIONS CLÉS
La pathogénie multifactorielle
de la DMLA :
• âge
• génétique
• tabagisme
• alimentation pauvre en
vitamines, oligo-éléments
et antioxydants
• phototoxicité rétinienne
(lumière bleue)
• obésité
• hypertension artérielle
7. Augood C., Fletcher A., Bentham G. et al. Methods
for a population-based study of the prevalence of and
risk factors for age-related maculopathy and macular
degeneration in elderly European populations: the
EUREYE Study. Ophthalmic Epidemiol 2004, 11:
117-129.
8. AREDS Group. A Randomized, Placebo-Controlled
Clinical Trial of High-Dose Supplementation With
Vitamins C and E, Beta Carotene, and Zinc for AgeRelated Macular Degeneration and Vision Loss. Report
no. 8. Arch Ophthalmo, 2001, 119: 1417-1436.
9. Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2)
Research Group Secondary analyses of the effects
of lutein/zeaxanthin on age-related macular
degeneration progression: AREDS2 report No. 3.
JAMA Ophthalmol. 2014 Feb;,132(2):142-9.
doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.7376.
10. Eric H. Souied, Cécile Delcourt, Giuseppe
Querques, Ana Bassols, MD, Bénédicte Merle, Alain
Zourdani, Theodore Smith, Pascale Benlian, for the
Nutritional AMD Treatment 2 Study Group. (NAT2
study, submitted)