Protéinoses alvéolaires
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Protéinoses alvéolaires Alice Hadchouel Duvergé Pneumologie et Allergologie Pédiatriques Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris 13 novembre 2015 11ème Congrès Francophone Pédiatrique de Pneumologie et d'Allergologie Définition et diagnostic Décrit pour la première fois par Rosen et al. en 1958 Cause rare de pneumopathie alvéolo-interstitielle Accumulation de matériel lipoprotéinacé anormal dans les alvéoles Métabolisme anormal du surfactant Manifestations cliniques variables Aspect caractéristique au scanner : « crazy-paving » Condensations alvéolaires déclives Diagnostic sur le LBA par coloration au PAS : Macrophages alvéolaires spumeux avec des vacuoles PAS+ Matériel PAS+ extracellulaire abondant Traitement “classique”: LBA thérapeutiques Auto-immune Génétique Auto anticorps anti-GMCSF 90% des formes de l’adulte Exceptionnelle chez l’enfant CSF2RA CSF2RB MARS (Latzin, Thorax 2005) Élimination des pathologies secondaires aux mutations des protéines du surfactant Formes secondaires Déficits immunitaires Hémopathies Intolérance aux protéines dibasiques Niemann Pick C2 Dermatomyosite juvénile Infections (P. jiroveci) Toxiques (amiodarone) Gènes CSF2RA et CSF2RB Chaînes α et β du récepteur au GM-CSF, KX et 22 Souris déficientes en GM-CSF (Stanley, PNAS 1994) Ou en chaîne β du GM-CSF R (Robb, PNAS 1995) PAP corrigé par -GMCSF ou PU.1 - GMO Défaut de catabolisme du surfactant par les macrophages alvéolaires Défaut d’activation du récepteur au GM-CSF et des voies de signalisation d’aval: PU.1, PPAR et ABCG1 Shibata, Immunity 2001, Suzuki, AJRCCM 2014 Adapté deTrapnell, NEJM 2003 Gènes CSF2RA et CSF2RB CSF2RA : 20 cas rapportés / CSF2RB: 2 cas rapportés (Martinez J Exp Med 2008, Suzuki AmJ Respir Crit Care Med 2010, Griese BMC Pediatr 2011, Hildebrandt Orphanet J Rare Dis 2014) 1ers symptômes: 3 ans (0,2 -9 a) – 1 cas de 36 ans (β) – 3 asymptomatiques Diagnostic: 5 ans – 18 filles / 4 garçons Caractéristiques TDM et histologiques caractéristiques Transmission autosomique récessive, 2 avec syndrome de Turner Caractéristiques biologiques: Taux élevés de GM-CSF sérique et dans le LBA Études fonctionnelles en cytométrie de flux en présence de GM-CSF sur les leucocytes sanguins Traitements: LBA thérapeutiques répétés au cas par cas : efficaces Corticoïdes, azthioprine, GM-CSF recombinant : inefficaces GMO : 2 cas ; 1 décès précoce, une en vie (récidive ?) Gènes CSF2RA et CSF2RB Avant exposition au surfactant Immédiatement après exposition hPAP-IPS-M hPAP-IPS-M + hCSF2RA macroФ GMCSFRβ + Nl-IPS-M Transplantation pulmonaire de macrophages matures PU.1 Taux de GMCSF Études fonctionnelles des macrophages patients vs témoins ABCG1 Temps post PMT Csf2rb -/- PPAR WT Csf2rb -/Csf2rb -/+ PMT 1 an Csf2rb -/+ PMT 1 an H24 postexpostition Suzuki AJRCCM 2014 Suzuki ATS 2013 PAP “réunionnaise” Île de la Réunion : incidence élevée de PAP chez l’enfant Analyse rétrospective de 34 cas sur une période de 42 ans Début précoce: 3 mois – 25% de diagnostics tardifs Difficultés alimentaires, retard / cassure pondérale (91%), dyspnée (47%) Crazy-paving à la TDM : 94% (16/17) / LBA typique Inflammation systémique Atteinte hépatique 91% Évolution vers une fibrose pulmonaire : 69% S5 65% Pronostic sévère : 20 décès (59%) – 9 avant l’âge de 2 ans, 10 IRC terminale 50% à 14 ans NS Traitement: LBA thérapeutiques (57% d’efficacité à court/moyen terme), corticoïdes, immunosuppresseurs, transplantation pulmonaire (n=4, 1 en vie) Enaud Orphanet J Rare Dis 2014 PAP “réunionnaise”… vers une origine génétique 5 formes familiales Effet fondateur Enaud Orphanet J Rare Dis 2014 PAP “réunionnaise”… vers une origine génétique Profil de transmission autosomique récessif Séquençage de l’exome chez 10 patients : Identification de 2 mutations faux-sens dans le gène MARS codant l’ARNt synthétase de la méthionine Confirmées chez les autres patients (n=18) Deux autres mutations identifiées chez 3 patients non réunionnais Une fratrie tunisienne Un patient hétérozygote composite Hadchouel Am J Hum Genet 2015 PAP “réunionnaise” – gène MARS Études fonctionnelles chez la levure MES1WT mes1S499L mes1hN325A mes1N325T mes1hN325A-S499L mes1N325T-S499L mes1hN537D mes1N537V mes1Y276C Activité enzymatique restaurée en présence de méthionine Hadchouel Am J Hum Genet 2015 PAP “réunionnaise” – gène MARS Études d’activité enzymatique sur des lignées cellulaires humaines Constantes enzymatiques de la réaction d’aminoacylation MetRS species Km (µM) kcat (s-1) WT 70 ± 5 1.85 ± 0.14 Y344C 51 ± 6 0.29 ± 0.04 A393T 40 ± 6 3.29 ± 0.12 S567L 301 ± 18 0.20 ± 0.04 D605V 122 ± 19 0.84 ± 0.07 A3937/S567L 771 ± 116 0.38 ± 0.04 Conclusions PAP: cause rare de pneumopathie alvéolo-interstitielle de l’enfant Deux causes génétiques principales Dysfonction du récepteur de GMCSF Mutations de l’ARNt synthétase de la méthionine Physiopathologie déjà bien étayée pour la première Mécanismes à déterminer pour la deuxième Protéine ubiquitaire Atteinte multi-organes Inflammation Nouvelle maladie de système ?
