Mécanismes inflammatoires au cours des MICI

Mécanismes inflammatoires au
cours des MICI
CHU Rouen
DES Mars 2012
Plan
• Généralités
–
–
–
–
–
Schéma général des MICI
Microbiote intestinal
Immunité innée/acquise
Cytokines
Autophagie
• Physiopathologie
– Dysbiose
– Anomalie de l’immunité innée
– Dysrégulation de l’immunité acquise
• Implications thérapeutiques et Conclusion
Généralités
Schéma général des MICI
Environnement :
tabac, alimentation ...
Maladie
Multifactorielle
Dysbiose
Génétique
Atteinte de l’immunité innée
Atteinte de l’immunité acquise
(cytokines)
Inflammation intestinale chronique
Lésions muqueuses et manifestations cliniques
Microbiote intestinal
Interface entre monde extérieur et monde intérieur
Composée de 10^14 bactéries
3 Phylas (groupes) bactériens principaux
Groupe des :
Clostridium
cocoïdes
Clostridium
Leptum dont
faecalibacterium
prausnitzii
...
Firmicutes
75%
Bacteroidetes
21 %
Actinobacteries
3%
Bifidobactéries
et les bactéries
du groupe
CollinsellaAtopobium
Variabilité inter-individuelle
Stabilité du microbiote intestinal au cours du temps
Groupe des
Bactéroides
Microbiote intestinal
Métabolisme de l’hôte : glucides, protéines, lipides, gaz
3 Fonctions
Effet de barrière : bactéries pathogènes exogènes et
bactéries normalement présentes (invasion et colonisation)
Effet sur le système immunitaire :
- Réponse immunitaire protectrice cellulaire et humorale
contre virus, bactéries, parasites entéropathogènes
- Empêcher l’induction de réponse immune envers
alimentation et bactéries commensales : phénomène de
tolérance
TLR : toll like
receptor
Immunité innée
NOD
LPS, PGN…
1ère ligne de défense : réponse immédiate
Système des
MAP kinases
Reconnaissance de motifs moléculaires (LPS, PGN…) bactériens par
des récepteurs : TLR (surface membranaire) ou NOD
(intracytoplasmique)
cytokines
Molécules
d’adhésions
Milieu extra-cellulaire
Membrane cellulaire
Milieu intra-cellulaire
Activation des voies de transduction
par NFkB / MAPK
MAPK
NF-KB
Transcription de
gènes impliqués dans
l’inflammation
Et autres molécules
de l’inflammation
I-KB
dégradation
Noyau
NF-KB
activé
Macrophages,
cellules
dendritiques,
cellules
épithéliales
intestinales,
lymphocyte T,
cellules de
Paneth
Immunité acquise
Réponse immune humorale et cellulaire spécifique de l’Ag. Réponse initiale plus tardive
(7-10 jours) mais dotée d’une mémoire : réponse rapide aux prochains contacts
Bactéries Récepteur
CPA
TCR
Activation du
lymphocyte T
LT
TGFβ
LT CD8 =
LT CD4
cytotoxique
= LTh0
T reg
Immunossupression
TGFβ
IL17 : défense contre
bactérie extracellulaire
IL12
?
cytokine proinflammatoire
réponse proinflammatoire 
immunité cellulaire
pour infection intracellulaire
Th17
Th2
Th1
Cytokine antiinflammatoire :
Réponse non
inflammatoire avec
Balance entre ses LTh permet une
réponse immune adaptée à chaque type synthèse d’anticorps
(parasite, allergie)
d’antigène
Cytokines
Cytokines : glycoprotéines , membranaires ou secrétées suite à une
stimulation (lymphocytes, macrophages…)
Proinflammatoire
TNFα,
IL1,IL6,
IL8
Antiinflammatoire
Antagoniste du
recepteur de IL1,
IL10, TGFβ
Immuno-régulatrices : régulation Chimiokines : activation des
des cytokines inflammatoire,
susceptibilité/résistance aux agents
infectieux, mécanisme allergique
cellules immunitaires et pouvoir
chimio-attractant sur le site de
l’infection
Type 1 : IL2,
Ifγ,
IL8, GRO (recrutent
PN)
Type 2 : IL4,
IL5, IL13
MCP4-5 (recrute PE)
 Se fixent sur leur cellules cibles (activation de cascade d’événement intra-cellulaire) +
interactions entre-elles pour obtenir une réponse adaptée : gère l’intensité, la durée de la
réaction inflammatoire
Autophagie : rôle dans immunité
innée et acquise
Lutte contre
les bactéries
intracellulaires et
virus
au LT CD4
Cellules capables
de phagocytose
 monocyte,
macrophage, PNN
Vacuole
Ag microbiens
Fusion
Fusion
Endosomes tardif
Déclenchement de la
réponse inflammatoire
Physiopathologie
Dysbiose
• 30% de bactéries inhabituelles
• Microbiote fécal instable au cours du temps (variation poussée/remission)
 rôle
dans les poussées ???
• Diminution de la biodiversité
Firmicutes : clostridium leptum dont faecalibacterium
prausnitzii (bactérie anti-inflammatoire) +++++ (MC/RCH)
• Diminution
Actinobacteries : bifidobactéries (MC/RCH)
Proteobactéries : enterobactérie dont E. coli virulents (MC/RCH)
• Augmentation
E. Coli entéro-adhérent (AIEC) +++++ (MC/RCH)
Actinobacteries : corynebacterium (MC)
Mycobacyerium avium paratuberculosis (MC)
Dysbiose
AIEC : capable d’adhérer à la bordure en brosse des
entérocytes par récepteurs CEACAM6
CEACAM6 surexprimé chez
patients atteints MC
Dysbiose
Infection par AIEC augmente
l’expression de CEACAM6
Immunité
Production de cytokines proinflammatoire
Dysbiose
F. Prausnitzii (bactérie anti-inflammatoire)
Maladie de
Crohn
Sujet sain
F. prausnitzii
Dysbiose
Blocage activation NF-KB
Activation NF-KB
NFKB
NF-KB
I-KB
dégradation
+
Blocage sécrétion
de IL8 (recrute PN)
Immunité
+
Pas de blocage
sécrétion de IL8
(recrute PN)
Anomalie de l’immunité innée
NOD2/CARD15
Chromosome 16
Récepteur cytoplasmique exprimé dans les cellules de l’inflammation (macrophage,
cellules dendritiques, cellules de paneth, lymphocytes)
Mutation NOD2/CARD 15 : FDR le plus important connu à l’heure actuelle dans le
déclenchement de la maladie de Crohn
MDP (muramyl dipeptide) : motif moléculaire
bactérien
CARD 15
NFKB
I-KB
dégradation
Activation
NF-KB
Défense cellulaire contre les pathogènes
Production de α-défensines par les cellules de paneth
Anomalie de l’immunité innée
NOD2/CARD15 : régulation négative de la voieTLR2 par la voie NOD2
Génétique
Rétro-contrôle
négatif
Pas de rétrocontrôle
Pas d’activation
de la voie
Immunité
Peptidoglycane et
MDP(muramyl dipeptide) :
motifs moléculaires bactérien
Anomalie de l’immunité innée
Cellule de Paneth : NOD2/CARD15 et α-défensines (peptides anti-microbiens)
Mutation NOD2/CARD15 : Diminution des α-défensines
Destruction bactérienne
Génétique
α-défensines
Sujets sains
MDP CARD15
Cellules de Paneth
NF-KB
Prolifération
bactérienne
Dysbiose
Maladie de crohn
avec atteinte iléale
Envahissement
de la muqueuse
NF-KB
Anomalie de l’immunité innée
Autophagie et gène ATG16L1 / IRGM
• 2 gènes impliqués dans l’autophagie
Protéines codées
par les gènes
ATG16L1 et
IRGM
Génétique
!
Les AIEC sont en partie
éliminés par autophagie.
Quand mutation des gènes
impliqués dans l’autophagie 
multiplication AIEC
Lien entre CARD15 et gène
ATG16L1 : CARD15 recrute
ce gène au site d’entrée des
bactéries pour activer
l’autophagie
Dysbiose
Anomalie de l’immunité innée
• gène DLG5
–
–
Génétique
Protéine des jonctions serrées
Mutation  Diminution des jonctions serrées  augmentation perméabilité barrière
intestinale
Passage des bactéries dans la
paroi intestinale
Stimulation immunitaire
muqueux
Dysbiose
• 2 autres gènes : SLC22A4 /SLC22A5
–
–
–
Transporteurs de cations organiques et de carnitine (OCTN1/2)
Expulser les toxines bactériennes
Mutation retrouvée dans la MC ms ses conséquences sont encore débattues
Anomalie de l’immunité innée
Sujet sain
Milieu extra-cellulaire
Motif moléculaire
bactérien
PPARγ : récepteur nucléaire à fonction
anti-inflammatoire agissant avec TL4
TLR4
Milieu intra-cellulaire
PPARγ
-
TLR4
+
CD4
Activation des voies
de l’inflammation
Activation des voies de
l’inflammation
MICI
PPARγ
Primitive de CD4
dans la MC
(macrophages)
PPARγ
Sur-activation des voies
de l’inflammation
Sur-activation des voies de
l’inflammation
primitive de
TLR4 des
macrophages et
cellules épithéliales
dans MC et RCH,
associée à une
des PPARγ dans la
RCH
Dysrégulation de l’immunité acquise
Signaux trop
importants
Production trop
importante d’IL
Atteinte
primitive de
l’immunité
acquise (LTh)
+ Rupture de la tolérance immunitaire vis à vis de la flore
commensale  entretien des lésions inflammatoires
Déséquilibre de la balance
effecteur/régulateur : des LT et
cytokines pro-inflammatoires +
des cellules régulatrices antiinflammatoires
Implications thérapeutiques
Environnement :
tabac, alimentation ...
Modifications de
l’environnement
Dysbiose
Prébiotiques
Probiotiques
Symbiotiques
Antibiotiques
Génétique
Atteinte de l’immunité innée
Atteinte de l’immunité acquise
(cytokines)
Inflammation intestinale chronique
Lésions muqueuses et manifestations cliniques
Immunosuppresseurs
Anti-TNFα
Corticoïdes
Amino-salicylés
Conclusion
• Maladie multifactorielle dont on ne connaît pas encore tous les
mécanismes (interaction entres tous les facteurs impliqués)
• Mécanismes physiopathologiques essentiels à connaître pour trouver
de nouvelles molécules thérapeutiques
• Il est important de continuer les recherches …