Cryoglobulinémies

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Cryoglobulinémies
Bruno Tribout, Kaiss Lassoued
Médecine Vasculaire, Immunologie Clinique
CHU AMIENS
Cryoglobulinémies : Définition, Classification
Immunoglobulines (Ig )sériques
précipitent à froid
resolubilisent à chaud
cryofibrinogènes
Autres cryoprotéines
agglutinines froides
complexes CRP-albumine
cryocristalloglobulines
Classification selon caractère monoclonal ou polyclonal Ig
Type I : Ig monoclonale unique : IgM > IgG > IgA
Cryoglobulinémies mixtes : activité facteur rhumatoïde (anti-Ig)
Type II : Ig monoclonale(s) + Ig polyclonales
IgM-IgG > IgG-IgG > IgA-IgG
Type III : Ig polyclonales
IgM-IgG > IgM-IgG-IgA
Mise en évidence de Cryoglobuline
Conditions de ponction, manipulation, transport du prélèvement
à jeun, 10 ml tube sec, 37°C
laisser coaguler 1h 30 à 37°C au bain-marie
Centrifugation puis décantation à 37°C
Incubation sérum au moins 8 jours à 4°C
Recherche positive si trouble ou précipité (flocons, grains, gel)
Purification : lavages 4°C redissolutions 37°C
Dosage
Cryocrite (%) : volume de Cryo dans tube hématocrite
dosage protéines cryoprécipité (mg/l)
Absence parallélisme : dosage cryo  manifestations cliniques
type I : 1 - 30 g/L ; type II : 1 - 5 g/L ; type III : 0,5 - 1 g/L
Caractérisation : sensibilité des méthodes
immuno-électrophorèse < immunofixation < immunoblotting
Physiopathologie des Cryoglobulinémies (1)
Paramètres physicochimiques ? ?  Cryoprécipitation
cryoprécipitation : -S—S-, -Tyr,
solubilité complexes immuns circulants : salinité, pH, T°
structure Ig cryoprécipitante : composition AA, charge, glycosylation
Cryo  Ig anormale avec conformation, PM particuliers
Spécificité anticorps
facteur rhumatoïde : anti-Ig : cryo mixtes II et III
anti-I : cryo IgM -IgG
ASLO
Liaison de l’antigène avec son anticorps rend Ig cryoprécipitante
Physiopathologie des Cryoglobulinémies (2)
Lésions consécutives à dépôts de complexes immuns circulants
Vascularite atteignant préférentiellement peau et rein
Précipitation intravasculaire des cryoglobulines induite par froid
Obstruction des vaisseaux essentiellement de petit calibre
Phénomènes ischémiques
Physiopathologie des Cryoglobulinémies (3)
Infections associées à production cryoglobuline : modèle le VHC
agents infectieux persistants longtemps chez hôte
stimulation antigènique prolongée système immunitaire lymphocytaire B
Infection VHC LB sang périphérique
ARN viral VHC et IgG anti-VHC au sein complexes immuns circulants
prolifération B polyclonale et/ou monoclonale
production facteurs rhumatoïdes, CIC, cryo mixte
IgM monoclonale à activité anti-IgG de cryo type II
exprime cross idiotype WA Xid 17.109
associé chaîne légère VIIIb codée par gène Hum Ku 325
Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (1)
Atteinte cutanée : souvent révélatrice, fréquente 60–100 % cas
Purpura vasculaire (30–100 % cas)
orthostatique, distal au Mb Inf, aggravé par froid
parfois nécrotique
evocateur si disposé en réseau réticulé associé à livedo
Nodules dermiques, macules érythémateuses : trisymptome de Goujerot
Ulcères supramalléolaires (5–30 % cas)
récidivants, déclenchés par froid
cicatrices avec pigmentation brunâtre
Livedo reticularis actif, majoré par froid (10–20 % cas)
cryoprécipitation au niveau des mailles
Urticaire systémique (5– 10%) constamment induit par froid
purpurique, chronique (plaques fixes > 24h), sans prurit
cicatrices pigmentées
Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (2)
Histologie des lésions cutanées
vascularite leucocytoclasique + "thrombi" hyalins eosinophiles
parfois nécrose fibrinoïde de paroi
dépôts C3 et Ig dans paroi vasculaire
Acrosyndromes vasculaires
Syndrome de Raynaud bilatéral (25–50% cas)
sévère cryo type I ou II
Nécrose digitale exposition au froid (10% cas)
Acrocyanose extrémités, oreilles, nez
Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (3)
Atteinte neurologique : périphérique (20–60% cas)
Polyneuropathie symétrique distale sensitive ou sensitivomotrice (2/3 cas)
prédominant aux Mb Inf
signes sensitifs au premier plan
déficit moteur inconstant, progressif, plutôt asymétrique
formes parétiques rares
evolution prolongée, exacerbations déficit sensitif subjectif
lors exposition au froid
Histologie atteinte axonale, démyélinisation fibres gros calibre
epaississement ou "thrombi" vasa nervorum
Mononeuropathie multiple (1/3 cas)
Atteinte SNC exceptionnelle: convulsions, encéphalopathie avec coma
atteinte nerfs crâniens, syndrome pseudo-tumeur cérébrale, AVC (HTA)
Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (4)
Atteinte rénale
retardée parfois révélatrice
mauvais pronostic
Cryoglobulinémie de Type II avec composant monoclonal IgM 
Tableau : protéinurie  syndrome néphrotique
hématurie
insuffisance rénale
HTA + + +
Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (5)
Histologie des lésions rénales
1) glomérulo-néphrite membrano-proliférative (GNMP)
"thrombi ", dépôts intra-luminaux éosinophiles
infiltrat monocytaire massif :
part exudative de prolifération endocapillaire
épaississement diffus Mb basale glomérule : aspect double contour
2) vascularite petit et moyen calibre :
nécrose fibrinoïde, infiltrat monocytes, thrombi intra-luminaux
3) infiltrat interstitiel mononucléé  follicules lymphoïdes
voire infiltrat lymphoïde monomorphe
4) fibrose interstitielle à un stade tardif
5) prolifération extracapillaire avec croissants : IR rapidement progressive
Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (6)
Histologie des lésions rénales
Immunohistochimie
dépôts sous-endothéliaux et intra-luminaux
Ig identiques au cryoprécipité IgM -IgG
C3, C4, C1q
Ultrastructure
aspect cristalloïde des dépôts sous-endothéliaux et endoluminaux
cylindres et anneaux (tubules et cocardes)
retrouvés identiques in vitro dans cryoprécipité IgM -IgG
Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (7)
Atteinte articulaire : fréquentes, parfois inaugurales, intermittentes
arthralgies mains, genoux > chevilles, coudes
impression de gel articulaire à l’exposition au froid
Hépatomégalie
Vascularite digestive : douleurs abdominales, hémorragies, nécrose
Atteinte respiratoire : atteinte petites bronches,  interstitiel
Atteinte cardiaque : péricardite, IDM par vascularite coronaire,
insuffisance cardiaque, valvulopathie mitrale exceptionnelle
Atteinte oculaire : courant veineux granulaire de rétine ou
conjonctive, occlusion veineuse rétinienne
Aggravation clinique inopinée lors administration d’IgIV
aggravation insuffisance rénale et/ou de lésions viscérales
Manifestations biologiques des Cryoglobulinémies
Examens biologiques de routine
pseudo-leucocytose, pseudo-thrombocytose, fausse macrocytose
anomalies fluctuantes lors comptage par automate à 20°C
VS fluctuante :  37°C,  20°C
pseudo-hypoprotidémie : protidémie fluctuante
fausse hypogammaglobulinémie
Cholestase-cytolyse
Hypocomplémentémie
C4, CH50 , C3
Facteur rhumatoïde : détection par latex > Waaler-Rose
Perturbations tests sérologiques, ELISA, recherche auto-anticorps
Faux positifs liés cryoprécipitation lors du test, FR
Faux négatifs liés cryoprécipitation avant le test
Etiologies des Cryoglobulinémies (1)
Etiologies varient selon le Type de Cryoglobulinémie
Cryoglobulinémies (I ou II) avec composant monoclonal surtout IgM
hémopathies lymphoïdes macroglobulinémie de Waldenström
myélome multiple
leucémie lymphoïde chronique
lymphomes B de bas grade
Cryoglobulinémies mixtes (II ou III)
maladies auto-immunes lupus
syndrome de Goujerot-Sjögren
infections : VHC +++, VHB
Cryoglobulinémies mixtes (III)
périartérite noueuse
maladies du foie
Cryoglobulinémies mixtes essentielles
Etiologies des Cryoglobulinémies (2)
Proliférations lymphoïdes
myélome
macroglobulinémie de Waldenström
maladie des agglutinines froides
lymphadénopathie angioimmunoblastique
leucémie lymphoïde chronique
lymphomes non hodgkininens
Maladies auto-immunes / systémiques
lupus
syndrome de Goujerot-Sjögren
polyarthrite rhumatoïde
périartérite noueuse
polymyosite
thyroïdite
fibrose pulmonaire
maladie de Behçet
Infections virales
EBV, CMV
VHC, VHB
VIH
Infections bactériennes
endocardite subaiguë
fièvre Q
syphilis
lèpre
GN post-streptoccique
court circuit intestinal
maladie de Lyme
Infections parasitaires
leishmanioses
paludisme
Maladies du foie
Néphropathies glomérulaires
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