BARRIERE INTESTINALE ET SYSTEME IMMUNITAIRE : APPLICATION A LA MALADIE COELIAQUE Journées DES Amiens octobre 2012 PLAN Physiologie • Barrière intestinale et perméabilité Système immunitaire muqueux Lymphocytes intra-épithéliaux IgA sécrétoires Tolérance immunitaire Physiopathologie • • • • • Schéma général de la maladie cœliaque Rôle du gluten et autres facteurs environnementaux Réponse immunitaire muqueuse Prédisposition génétique Implications thérapeutiques • • • PHYSIOLOGIE Physiologie : barrière intestinale 2.Mucus 3.Flore bactérienne LIE LIE 4.Système immunitaire muqueux LB CPA LT LIE Jonctions serrées 1.Epithélium monocouche Renouvellement perpétuel Physiologie : perméabilité intestinale Jonctions serrées Heyman M et al, Ped Gastroenterol Nutr, 1992 Iliev I.D. et al, Gut 2009 Activation du système immunitaire (1) Immunité innée : réponse non spécifique par l’intermédiaire des macrophages et des cellules dendritiques (voie du complément). Immunité acquise : réponse spécifique à l’Ag. Dotée d’une mémoire. IFN γ CPA + Th 1 LT CD8 = cytotoxique M + LT CD4 LB R. Inflammatoire systémique et locale (cytokines++) IgA Th 2 Synthèse IgA locales Majoritaires dans le chorion Immunoglobulines A sécrétoires Neutralise les Ag mucus Transcytose IgA LB Différenciation Lymphocytes intra-épithéliaux Expriment CD103 + (adhésion aux C epithéliales par le ligand E-Cadhérine) rétention des LIE au sein de l’épithélium. LIE conventionnels CD8+ Immunité adaptative spécifique LIE non conventionnels Pas d’immunité adaptative Peptides microbicides CD8 TCR αβ TCR γδ LIE LIE IFN gamma TNF alpha + LTh 1 M + IL 15 Malamut et al, Hepatogastro 2012 Régulation / Tolérance Tolérance vis-à-vis des bactéries commensales ou des Ag alimentaires (reconnues par CPA comme molécules non immunogènes) Bactéries commensales Ag alimentaires Contexte non inflammatoire TOLERANCE systémique + locale LT CD4 LT reg IL-10 IFN-gamma TGF-beta PHYSIOPATHOLOGIE Maladie cœliaque Facteurs environnementaux Stimulation immunitaire Prédisposition génétique Maladie cœliaque Lésions > Renouvellement cellulaire Clinique Silencieuse Renouvellement cellulaire > Lésions Anomalie muqueuse Latente Muqueuse normale Sains 1) Facteur environnemental indispensable: le GLUTEN Céréales (Blé ++, orge, seigle) Amidon Gluten Gluténine Prolamine = Gliadine composant toxique (OH-soluble) Riche en 2 AA : glutamine et proline Certains peptides sont résistants à la dégradation par les protéases digestives restent ds la lumière après digestion Interaction avec système immunitaire Green P et al, Lancet 2003 Rôle favorisant des autres facteurs environnementaux Processus inflammatoire intercurrent infections intestinales (Rotavirus), stress Augmentation de la perméabilité intestinale Précipitation de la réponse immune Peter H.R. et al, New England 2007 2) La réponse immune T, B et les LIE Atrophie villositaire Hyperplasie des cryptes (TNFα) Augmentation LIE (IL- 15) gliadine métalloprotéases LIE IFNγ, TNF α, IL-15 TG TCR CD M Th 1 LT LT CD4 HLA-DQ2 LT reg Th 2 LB Peter H.R. et al, New England, 2007 Ac anti gliadine Ac anti-TG Ac anti endomysium La réponse immune : Rôle de la transglutaminase gliadine Atrophie villositaire 3. Différentiation épithéliale + TG 1. déamidation TGF beta Ac anti-TG 2. Complexe TG-gliadine LB Ac anti-gliadine CD LT LT CD8 Armin Alaedini et al, Ann Intern Med 2005 LIE : rôle majeur dans la destruction épithéliale Destruction éphithéliale CD8 TCR αβ Granzyme, perforine LIE IFN gamma TNF alpha LIE anormaux NK (phénotype abbérant: CD8-) = sprue réfractaire + macrophages Malamut et al, Hepatogastro 2012 Malamut et al, J Clin Invest 2010 x IL 15 Effet anti-apoptotique Réarrangement clonal Lymphome T 3) Prédisposition génétique HLA-DQ2 Nécessaire mais non suffisante TG Th 1 CD LT HLA-DQ2 LT CD4 Th 2 Peter H.R. et al, New England, 2007 4) Rétrotranscytose des IgA Surexpression du récépteur de la transferrine CD 71dans la MC Transport facilité de l’immun complexe IgA-gluten reconnu par CD71 rétrotransport délétère. IgA CD 71 Rétrotranscytose Rétrotranscytose Cascade immunitaire CPA Matysiak-Budnik T et al, J Exp Med 2008 IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES Régime sans gluten 12 mois Atrophie villositaire Hyperplasie des cryptes (TNF) Augmentation LIE (IL- 15) gliadine LIE IFN, TNF α, IL-15 CD M Th 1 LT 12 mois LT CD4 Th 2 Signes cliniques 1 à 3 mois LB Ac anti gliadine Ac anti-TG Ac anti endomysium Autre traitement ? IgA CD 71 CD 71 :Nouvelle cible thérapeutique ? Rétrotranscytose Rétrotranscytose Cascade immunitaire CPA Matysiak-Budnik T et al, J Exp Med 2008 CONCLUSION La maladie cœliaque est maladie pluri-factorielle entéropathie acquise auto-immune chez des sujets génétiquement prédisposés, induite par le gluten contenu dans les céréales. Importance du régime sans gluten à vie. Se méfier des résistances au régime (sprue réfractaire, lymphomes) Perspectives de recherche : Y’a-t-il d’autres facteurs environnementaux ou génétiques responsable du développement de la maladie ? Autres cibles thérapeutiques ? Et a quand le blé OGM docteur?