NT-proBNP - Pharmaetudes
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MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA NECROSE MYOCARDIQUE : Troponines, Myoglobine DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE: BNP Interprétation et applications cliniques Anne POLGE (Laboratoire de Biochimie) - CHU NIMES Décembre 07 QUIZ CARDIOLOGIE L ’infarctus du myocarde a-t-il été redéfini ? NON OUI OUI IDM : nouvelle définition • Une nouvelle définition de l'infarctus a été proposée (conférence de consensus européenne et US, 2000) • Elle est différente de la précedente (1981) car repose sur définition biologique (ascension des marqueurs de l'infarctus - troponines /MB-CK). Cette définition est plus large car elle inclut aussi infarctus " rudimentaires ", " sans onde Q ", ou sans sus décalage initial du segment ST. LA MALADIE ISCHEMIQUE : un continuum physiopathologique Angor Stable Angor Instable IDM maladies coronaires SCA AS Atteinte cellulaire réversible AI DMM IDM Atteinte cellulaire irréversible AS = Angor stable AI = Angor instable DMM = Dommages myocardiques mineurs Situation clinique Morphologie Angor ou Angine de poitrine : Une nouvelle approche • Angor stable : – douleurs thoraciques apparaissant à l’effort – pas d’anomalie électrique – CRP US élevée • Angor instable : – douleurs thoraciques apparaissant au repos – Anomalies électriques mineures : • ST- (dépression ST, inversion de T) – Signe biologique : troponines normales SCA = continuum physiopathologique Constitution de la plaque d ’athérome Rupture de la plaque Sujet Angor Angor Stable Instable Sain Sujet Asymptomatique Cholestérol CRP US Infarctus Troponine Homocystéine +/Myoglobine SCA : Syndromes Coronariens aigus Syndromes coronariens aigus (SCA) Sans sus décalage ST Tpn (-) Angor Instable Avec sus décalage ST Tpn (+) IDM sans sus déaclage ST IDM sans onde Q Tpn (+) IDM avec sus déaclage ST IDM avec onde Q Il est utile de prescrire des enzymes cardiaques dans un contexte de douleurs thoraciques Faux Vrai FAUX MARQUEURS OBSOLETES • Raisons : non cardiospécifiques • Marqueurs concernés : – ASAT et ALAT – CPK totales – LDH – (+/- CK-MB) en Europe Pour identifier des douleurs thoraciques de moins de 3 heures, vous prescrivez un dosage de troponine NON OUI NON Caractéristiques analytiques comparées Myoglobine TnIc TnTc Sensibilité +++ ++ ++ Précocité +++ +/- +/- Etroite Large Large 0 +++ +++ Fenêtre diagnostique Cardiospécificité SENSIBILITE DES TROPONINES DANS l’IDM • Troponines ne sont pas marqueurs plus précoces que CK, CK-MB, Myoglobine • Troponines détectées 4-6 h après début douleur • Sensibilité Troponines = sensibilité CK, CKMB quand dosages < 6 h après début douleur Les troponines permettent de faire un diagnostic rétrospectif d ’IDM Faux Vrai VRAI STRUCTURE DES TROPONINES • Complexe protéique : Troponine I, T et C. • Les complexes de ces 3 formes (I, T, C) sont situés sur le filament fin audessus de la tropomyosine et des chaînes d ’actine STRUCTURE DES TROPONINES (1) • TROPONINES = protéines constitutives des myofibrilles Les marqueurs au quotidien (4) • Les TROPONINES I et T : – Protéines régulatrices de la contraction myocardique – Associées sous forme d ’un complexe (I, T, C) – Utilisation d ’Ac monoclonaux pour doser spécifiquement les formes cardiaques des troponines I et T (cTnI, et cTnT) Les marqueurs au quotidien (1) • MYOGLOBINE : – Protéine cytosolique, de bas PM – 1ère protéine à être libérée dans le sang après IDM – 1ère à être éliminée : en 24H après IDM retour dans des valeurs normales – Métabolisme rénal : si IR Les marqueurs au quotidien (2) • MYOGLOBINE : – Techniques de dosage : bonne corrélation entre les techniques. • Excellente VPN : si taux < 130µg/L 6H après le DDL : exclusion d ’un IDM à 95%. Les marqueurs au quotidien (3) • MYOGLOBINE : – Non cardiospécifique : s ’élève après tout traumatisme musculaire : chirurgie, effort physique intense, injection IM, chute, rhabdomyolyse, myopathies et lors d ’une IR. – Prescription au quotidien : • pour les douleurs précoces < 6H • tendance à être remplacée par la troponine pour douleurs > 6H Troponine I : Rôle biologique et structure moléculaire • La troponine I (TnI) est une protéine centrale de la contraction musculaire • Codées par 3 gènes différents, 3 isoformes de la TnI existent : – 2 isoformes musculaires squelettiques – 1 isoforme cardiaque = cTnI spécifique du cœur sur le plan moléculaire et clinique SPECIFICITE DE LA TNI • SPECIFICITE MOLECULAIRE : Une séquence de 32 AA sur l ’extrémité Nterminale de la molécule de cTnI différencie celle-ci des formes présentes dans le muscle squelettique • SPECIFICITE CLINIQUE : L ’absence de cTnI dans le muscle humain (normal ou pathologique) est à la base de l ’excellente spécificité cardiaque du dosage de la cTnI Pour interpréter un résultat de troponine, il faut 2 valeurs seuil NON OUI NON Caractéristiques analytiques du seuil • Recommandations ESC/ACC 2000 (Eur Heart J 2000;21:1502-13; Am J Cardiol 2000;36:959-69) = 1seul seuil • Seuil = valeur au 99ème percentile d ’une population de référence. L ’imprécision (CV%) acceptable au 99ème percentile devrait être de 10% • A ce jour, une seule trousse de dosage atteint cet objectif. Dans l ’attente de l ’amélioration des performances analytiques de l’ensemble des trousses, choisir la valeur seuil qui donne 10% de CV Quelles valeurs « seuil » pour l ’interprétation des taux de Troponine (1) • Recommandations NACB 1999 (Clin Chem 1999;47:1104-21) = 2 seuils 0.04 µg/L 0.5 µg/L Lésions myocardiq mineures Seuil 99ème percentile CV 14% Ex: seuils Beckman Coulter IDM Quelles valeurs « seuil » pour l ’interprétation des taux de Troponine (2) • Recommandations ESC/ACC 2000 Heart J 2000;21:1502-13; Am J Cardiol 2000;36:959-69) 1seul seuil 0.06 µg/L cTnI Négative cTnI Positive Seuil au CV 10% Ex: seuils Beckman Coulter (Eur = Valeurs seuil Concentration en troponine (µg/L) Seuil utilisé en pratique Seuil théorique recommandations ESC/ACC Valeur seuil CV 10% Valeur seuil = 99ème percentile d ’une population de référence Limite de détection La troponine I est un meilleur marqueur biologique de l ’IDM que la troponine T Faux Vrai FAUX Troponine I ou Troponine T ? Pas de différences de performance entre les trousses de Tpn I et TpnT C ’est un choix technique (dispose-t-on de l ’automate?) et non clinique Exception : Insuff.Rénale : TnT > TnI Les trousses de dosage de Troponine • TnT : 1 seule trousse, dont le dosage est • • • • breveté. TnI : de très nombreuses trousses >12 Les tests TnI sont corrélés entre eux, mais non superposables. Tests TnI de 1ère génération. Tests TnI de 2ème génération : + sensibles dans les valeurs basses (reconnaissance du pool cytosolique libre libéré précocement après IDM) Toutes les techniques de dosage de troponine I donnent les mêmes résultats Faux Vrai FAUX Implication des différentes formes de troponine I • Diverses formes (libres, complexées, oxydées, phosphorylées) immunoréactives. • Ces formes sont différemment reconnues par les Ac des trousses de dosage (WU AHB, Clin Chem 1998): variabilité des résultats inter-méthodes • Absence de standardisation internationale pour les dosages Les trousses de dosage de Troponine • TnT : 1 seule trousse, dont le dosage • • • • est breveté. TnI : de très nombreuses trousses (>12 en 2004) Les tests TnI sont corrélés entre eux, mais non superposables (pas d ’étalonnage international Tests TnI de 1ère génération. Tests TnI de 2ème génération : + sensibles dans les valeurs basses Pourquoi les résultats de TnI sontils différents d ’une technique à l ’autre ? • Pour un même échantillon: valeurs très différentes pouvant varier de 1 à 10 selon les techniques. • L ’hétérogénéité des valeurs s ’explique – par l ’absence de standardisation internationale – par la qualité des anticorps sélectionnés par les fabricants (Ac reconnaissent en général la partie stable de la protéine) – par l ’hétérogénéité des formes circulantes de troponine I (formes complexées, oxydées, réduites …) Critères de choix des marqueurs • But : combiner précocité, sensibilité, et spécificité • Le marqueur biologique idéal n’existe pas • Associer 2 marqueurs (NACB 1999): – L ’un précoce : Myoglobine – L ’autre cardio-spécifique et restant élevé plusieurs jours : Troponine • Tendance 2007: prescrire uniquement un dosage de TnI ou TnT et répéter le test si négatif à l ’admission Un résultat de troponine négatif permet d ’exclure une insuffisance coronarienne Faux Vrai FAUX Troponine négative et forte suspicion clinique d ’IDM. Quelle attitude adopter ? • La suspicion clinique doit toujours primer sur les résultats des tests. • Une TnI ou TnT négative peut correspondre – à une absence de lésions myocardiques (confirmée à la coronarographie) – à un prélèvement réalisé trop tôt par rapport au début réel de la nécrose (intérêt de répéter les prélèvements) TROPONINES 2007 • Dosage unique troponine à l’admission insuffisant (dosage répété augmente sensibilité en cas SCA) • Troponine initialement négative chez patient à risque peut être positive sur prélèvements ultérieurs+++ • La négativité initiale liée: – timing prélèvement // début douleur – libération et cinétique marqueur – sensibilité du dosage. La troponine ne s ’élève que dans l ’IDM et les SCA Faux Vrai FAUX La prise en charge de patients atteints de SCA est fonction de la positivité du dosage de la troponine Faux Vrai VRAI Troponines, SCA (AI+IDM ST-) et prise en charge du patient Troponine normale Troponine élevée Hospitalisation courte Transfert en milieu spécialisé Coronarographie différée Angioplastie précoce Traitement conventionnel Traitement anti GPIIb-IIIa La myoglobine et la troponine sont des marqueurs biologiques utilisés pour la stratification du risque cardiovasculaire des patients Faux Vrai FAUX Et la Myoglobine ? • Indications : – Détection de ré-infarctus – Suivi de reperfusion – SCA : utilisation restreinte à des douleurs de moins de 4-5H, mais pas utilisée dans la stratification du risque. Donc en pratique si Myo + et Tpn-, on refera une Tpn qq heures après. La prise en charge du pt sera fonction du résultat de la Tpn. La troponine s ’élève dans l ’OAP NON OUI OUI Troponine et Insuffisance cardiaque Troponine élevée dans 1/3 des cas d ’OAP Troponine = facteur pronostique indépendant de mortalité à 30J. Le BNP est un marqueur biologique qui permet de faire un diagnostic différentiel (cardiaque ou pulmonaire) de dyspnée aigüe Faux Vrai Vrai Les outils du diagnostic de l ’IC • Radiographie pulmonaire : volume cardiaque • ECG: orientation vers étiologie de l ’IC • Echographie cardiaque: fonctions ventriculaires, systoliques et diastoliques • Cathétérisme cardiaque D et G couplé à l ’angiographie (FEVG): fraction d’éjection du ventricule gauche • Marqueur biologique : BNP Les indications BNP / NT-ProBNP (1) • 1- Diagnostic d ’exclusion d ’une IC chez un patient dyspnéique: – taux N = Exclusion d ’un IC avec une excellente probabilité – taux = forte probabilité d ’IC. Sensibilité 90%, Spécificité 85% – taux intermédiaire = difficulté d ’interprétation Les indications BNP / NT-ProBNP (2) • 2- Orientation de la cause (cardiaque ou pulmonaire) d ’une dyspnée aigüe d ’étiologie difficile – radio peu informative, échogénicité difficile • 3- Appréciation objective du degré d ’IC: Intérêt pour dépister les IC modérés, asymptomatiques ou peu symptomatiques Les indications BNP / NT-ProBNP (3) • 4- Pronostic morbidité et mortalité de patients IC ( Harrison A, Ann Emerg Med 2002;39:131-38) – mortalité corrélée aux taux de BNP et NT-BNP • 5- Suivi efficacité des traitements (Throughton, Lancet 2000;355:1126-30) – diminution taux selon amélioration clinique • 6- Pronostic de morbidité et mortalité de patients SCA ( De Lemos, N Engl J Med 2001;345:1014-21) Physiologie de l’Insuffisance Cardiaque Embolie pulmonaire Altération myocarde HTA, SCA, … Dilatation VD Dilatation VG Élévation de la pression et de l’étirement des cardiomyocytes ANP BNP proBNP la la la la diurèse natriurèse filtration glomérulaire résorption sodée Actions directes Vasodilatation périphérique Action indirecte activité du SRAA Synthèse du BNP cardiomyocyte Pré-proBNP (134 AA) proBNP Précurseur Peptide (26AA) Prohormones Sang NT-ProBNP (76 AA) non actif BNP (32 AA) forme active Hormones STRUCTURE PHYSIOLOGIE BNP/NT-PRO BNP MODE D’ACTION BNP : exerce son activité biologique par liaison au récepteur NPR-A NT-ProBNP : pas d’activité biologique METABOLISME BNP : eliminé de la circulation sanguine par clivage par une endopeptidase et par un récepteur de clairance NPR-C NT-ProBNP : élimination exclusivement rénale Caractéristiques analytiques AA Synthèse BNP NT-ProBNP 32 76 Cardiomyocytes Activité biologique Oui Non ½ vie (min) 20 60-120 Les taux de BNP et NT-Pro BNP sont bien corrélés aux classes I, II, III et IV de la classification NYHA Faux Vrai Vrai Les 4 classes selon la gravité croissante de l’ IC Selon La New York Heart Association (NYHA) CLASSE 1 Aucune limitation des activités physiques Ni dyspnée ni fatigue lors des activités de la vie courante CLASSE 2 Limitation modérée des activités physiques Gêne lors des activités physiques importantes Pas de gêne au repos CLASSE 3 Limitation franche des activités physiques Gêne lors des activités, même modérées, de la vie courante Pas de gêne au repos CLASSE 4 Incapacité d'effectuer la plupart des activités de la vie courante sans une gêne importante. Gêne au repos NYHA et BNP-NT-ProBNP Les résultats des dosages de BNP et NT-Pro BNP sont identiques Faux Vrai Faux Valeurs de référence • Variation en fonction de la technique utilisée • Variation avec l ’âge et le sexe • Pas de rythme circadien • BNP : valeurs différentes selon les sociétés • NT-ProBNP: mêmes valeurs de référence pour toutes les sociétés METHODES DE DOSAGE (1) • Méthodes « chaudes » radioimmunologiques : méthode d’origine, résultats non disponibles en 24H • Méthodes « froides »: – BNP actif : Biosite, Beckmann, Abbott, Bayer – NT-ProBNP : Roche, Dade Behring, DPC Les différents types de dosage BNP • • • • Biosite* Abbott Bayer Beckmann* Ac différents NT-proBNP • • • • Roche Siemens Ortho Biomérieux Ac identiques Calibrant identique Diagnostic d'une dyspnée aiguë : seuils BNP dans le diagnostic de l’IC <100pg/ml >500 pg/ml Seuil d’information Seuil de diagnostic Zone « grise » EXCLUSION IC très peu probable IC probable Diagnostic d'une dyspnée aiguë : seuils NT_ProBNP dans le diagnostic de l’IC aigue (Urgences) Radio Px – ECG - Clinique <300pg/ml >1 800 pg/ml Seuil d’information Seuil diagnostic Zone « grise » EXCLUSION IC très peu probable 900 50 - 75 ans 450 < 50 ans > 75 ans IC probable Eur Heart J Januzzi et al. 27 (3): 330 seuils NT_ProBNP et IC chronique 3. INSUFFISANCE CARDIAQUE CHRONIQUE = ambulatoire - DEPISTAGE DYSFONCTION VG 125 pg/ml > 75 ans : 450 pg/ml Il est intéressant d ’utiliser les tests BNP et NT-Pro BNP pour leur excellente valeur prédictive négative Non Oui Oui BNP – NT-proBNP et zone grise Maisel et al. New Engl J Med; 2002; Jaunzzi et al Eur Heart J 2006; 27:330;van Kimmenade et al. ACC 2006 BNP NT-proBNP Etude BNP ICON Patients (n) 1586 1256 100 pg/ml 300 pg/ml 89% / 79% 98% / 77% 400 450/900/1800 Exclusion cut-off VPN / VPP (%) Inclusion cut-off (age-dependant) Patients (n) zone grise 428 (27.0%) 215 (17.1%) Patients (n) IC 263 (61.2%) 116 (54.0%) dans zone grise Le BNP est un meilleur marqueur biologique d ’insuffisance cardiaque que le NT-Pro BNP Non Oui Non Différences BNP – NT-proBNP ? 1. CLINIQUE : même utilité 1. Diagnostic de l'IC faible à modérée NT-proBNP > BNP 2. BNP et NT-proBNP influencés par l’insuffisance rénale mais NT-ProBNP influencés +++ par IR. • • Différences analytiques : 1. Demi-vie : NT-pro/BNP 120 vs 20 mn 2. Stabilité :NT-pro/BNP 3j vs 4h 3. NT-pro : Ac (et seuils) identiques entre fournisseurs 4. NT-pro : Pas d'interférence avec le BNP exogène (RhuBNP = néséritide) Choix technique ?
