lymphocytes T

IMMUNOSUPPRESSION ET SES
COMPLICATIONS
09-2006
Pr. Lionel Rostaing
 Cellules impliquées dans les défenses :

Polynucléaires neutrophiles : phagocytent les bactéries, les parasites

Monocytes : produisent des médiateurs de l ’inflammation

Macrophages : cellules tissulaires; détruisent des parasites, les virus,
certaines bactéries; présentent l ’antigène au lymphocytes T

Lymphocytes B : produisent des anticorps

Lymphocytes T CD4 : reconnaissent l ’antigène étranger; sécrètent de l ’IL2
qui va activer les lymphocytes

Lymphocytes T CD8 : sont des cellules tueuses des cellules infectées ou
des cellules étrangères.
Traitement immunosuppresseur
 Deux situations :

Organe greffé :
 il faut un traitement immunosuppresseur puissant bloquant la présentation de
l’antigène, les lymphocytes T (réponse allogénique cellulaire contribuant au
rejet aigu) et les lymphocytes B (réponse allogénique humorale contribuant au
rejet chronique)

Maladie auto-immune :
 il faut un traitement immunosuppresseur puissant bloquant essentiellement les
lymphocytes B car ces maladies sont médiées par des auto-anticorps
Conséquences :
 Greffe d’organe :

Il faut bloquer toutes les étapes de la réponse immune allant de la
reconnaissance de l’antigène à l’activation lymphocytaire T et B. Cela
implique d’utiliser une COMBINAISON d’immunosuppresseurs
 Maladies auto-immunes :

Il faut bloquer uniquement la réponse immunitaire médiée par les
lymphocytes B : UN SEUL médicament suffit souvent
Traitement immunosuppresseur en greffe d’organes
 Mise en place d ’un organe HLA différent : il n’y a pas de
tolérance

réaction de rejet aigu : présentation des antigènes du greffon par les
macrophages
du
donneur
(présentation
directe)
ou
du
receveur
(présentation indirecte) au système immunitaire (lymphocytes T) du
receveur
activation des lymphocytes T
production d ’interleukine 2
génération de lymphocytes T cytotoxiques (« destructeurs »)
génération de lymphocytes B dirigés spécifiquement contre les Ag HLA
du donneur
Représentation de l ’activation lymphocytaire
3 signaux
Cellule Présentatrice de l ’Antigène
Ag
Co-stimulation
signal 2
signal 1
IL- 15, 4,
7, 9, etc
IL-2
signal 3
calcineurine
mTOR
MAP kinases
cyclin/CDK
G1
S
M
G2
PROMOTEURS
e.g.IL-2, CD40
Lymphocyte T
synthèse
de novo
purine
Les immunosuppresseurs
Corticoïdes : Solumédrol®, Cortancyl®, Solupred®
Azathioprine : Imurel® (Glaxo-Welcome)
Ciclosporine : Sandimmun®/Néoral® (Novartis)
Tacrolimus/FK506 : Prograf® (Astellas)
Mycophenolate Mofetil : CellCept® (Roche); Myfortic® (Novartis)
Sirolimus/Rapamycine : Rapamune® (Wyeth-Ayerst)
Evérolimus : Certican® (Novartis)
Sérums anti-lymphocytaires et Anticorps
Polyclonaux : ATG/ALG; Thymoglobulins® (Genzyme, Frésénius)
Monoclonaux :
Murin : OKT3, Orthoclone® (Janssen-Cilag), anti-CD2
Chimérique : Basiliximab, Simulect® (Novartis), anti-RIL2
Humanisé : Daclizumab, Zénapax® (Roche), anti-RIL2
Dirigé contre le 2° signal (B7/CD28): Bélatacept (BMS)
Immunosuppresseurs et Activation lymphocytaire
3 signaux
Cellule Présentatrice de l ’Antigène
corticoïdes
Ag
Co-stimulation
signal 1
Anti-CD3
ATG
Ciclosporine
MAP kinases
A
calcineurine
IL- 15, 4,
7, 9, etc
IL-2
signal 2
Tacrolimus
Anti IL2R
Anti CD25
DaclizumabBasiliximab
Bélatacept
signal 3
mTOR
Sirolimus
Evérolimus
cyclin/CdK
G1
S
M
G2
PROMOTEUR
S
e.g.IL-2, CD40
corticoïdes
Lymphocyte T
synthèse
de novo
purines/p
yrimidines
Azathioprine
Mycophénolate
Mofétil;
Léflunomide
Niveaux d’action des
immunosuppresseurs
Signal 1
Signal 2
(3,4,7)
Signal 3
Signal 4
G1
Signal 1
Signal 2
Signal 3
Signal 4
Ciclosporine
• Bélatacept
•Evérolimus
• Azathioprine
•Sirolimus
• Mycophénolate mofétil
• Anti IL-2R
• Léflunomide
Tacrolimus
Y.L
S

Immunosuppression
 Indispensable

maximale de J0 à J90 puis lentement dégressive  « vitesse de croisière à 1 an »
 Très
diversifiée
Présentation
de l ’antigène 
* corticoïdes
* sérum antilymphocytaire
Activation
du Ly T CD4+
 IL2

*anti-calcineurines
*Ac Anti-RIL2
(Ciclosporine A =Néoral®
Tacrolimus = Prograf®)
* blocage 2° signal (Bélatacept)
Recrutement des
Ly T CD8+ et de Ly B
* Antimétabolites
(Azathioprine = Imurel ®,
Mycophénolate mofétil
= Cellcept ® / Myfortic ®)
*Antiprolifératifs
(Sirolimus = Rapamune ®)
 les corticoïdes
 une anti-calcineurine
 un anti-prolifératif ou un anti-métabolite
 ± traitement d ’induction en post-greffe immédiat

Avec les immunosuppresseurs actuels :

peu de rejets aigus (< 20 %)

forte immunosuppression initiale (3 à 6 premiers mois) puis décroissance

utiliser peu (pas) de corticoïdes

prévenir la néphrotoxicité des anti-calcineurines (Néoral® , Prograf®)
Traitement d’nduction :
 En post-opératoire précoce
 administration d’anticorps dirigés contre les lymphocytes T permettant de
détruire transitoirement les lymphocytes T (sérum anti-) ou de leurrer les
lymphocytes T (anticorps dirigés contre le récepteur de l’interleukine 2) :
 Pas
de réponse immune dans jours qui suivent
 Permet
aux autres médicaments anti-rejet d’être efficaces
(« steady state »)
Ciclosporine A / Néoral®

22 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur
Sandimmun®
 Néoral®  Sandimmun®
 2 prises par jour
 Bloque la production d’IL2 par les lymphocytes T activés (réversible)
 moins de rejets aigus


Surveillance du traitement par ciclosporine A



clinique = créatininémie (néphrotoxique)
C2 = taux mesuré 2 heures ± 10 mn après prise (500 à 1000 ng/ml)
Aire sous la courbe abrégée (AUC)

patients de novo : éviter le rejet aigu
patients en maintenance : prévenir la néphrotoxicité chronique / le rejet
chronique

Allongement de la 1/2 vie des greffons rénaux (16 ans)

Indication de la Ciclosporine A

Prévention du rejet de greffe d ’organe

Maladies auto-immunes :

Aplasie médullaire primitive

Syndrome néphrotique cortico-résistant

Uvéite

Autres :
 psoriasis
 polyarthrite rhumatoïde
Tacrolimus: Prograf®

15 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur

Bloque de façon réversible la production d’IL2 par les
lymphocytes T activés

2 prises par jour

Surveillance du traitement par le taux résiduel (5 à 15 ng/ml)

Est néphrotoxique

Effet diabétogène :


dépend des doses utilisées

majoré par l ’administration de corticoïdes
Allongement de la 1/2 vie des greffons rénaux (18 ans)
 Indications du Prograf®

Prévention du rejet aigu de greffe d ’organes

Traitement de certains rejets aigus (greffe hépatique)

Maladies auto-immunes

Psoriasis (forme générale et topique)

Autres ?
Effets secondaires
Ciclosporine A
Tacrolimus
++
+++
+++
++
±
+
Hirsutisme
++
-
Hypertrophie gingivale
++
-
±
±
Néphrotoxitié
HTA
Tremblements
Diabète insulinodépendant
Infections
 Corticoïdes


Anti-inflammatoires
Bloquent le système immunitaire
 monocytes
 lymphocytes T à très fortes doses
 prévention du rejet aigu (< 1 mg/kg/j)
 traitement du rejet aigu (10 mg/kg/j)
 Effets secondaires


Faciès cushingoïde
Ostéopénie
  densitométie osseuse annuelle
  traitement substitutif






Ostéonécrose (tête fémorale)
 Cholestérol et triglycérides
Intolérance aux glucides
Cataracte
HTA (rétention hydrosodée)
Fragilité cutanée
Cellcept® / Myfortic®

Prodrogues de l ’acide mycophénolique (MPA)





Mycophénolate mofétil : Cellcept® : absorption gastrique
Mycophénolate sodique : Myfortic®: absorption intestinale  meilleure
exposition au MPA
Bloquent la synthèse des bases puriques (lymphocytes T, lymphocytes B)
: diminution de la réponse T et baisse de la production d’anticorps
2 prises par jour
Effets secondaires





leucopénie
thrombopénie
anémie
troubles digestifs : diarrhée, nausées, atrophie villositaire  syndrome de
malabsorption
Dosage


taux résiduel, non informatif
aire sous la courbe (AUC)
Sirolimus (Rapamune®) /
Evélorimus (Certican®)

Inhibiteurs de la protéine mTor dans le lymphocyte T  inhibition de la
prolifération cellulaire

Action sur la cellule endothéliale/myocytes




 inhibition de la prolifération vasculaire
Propriétés anti-tumorales
 chez l ’animal
 chez l ’homme ?
Effets synergiques quand utilisés avec la ciclosporine A ; effets additifs
quand utilisés avec le Cellcept® ou le Prograf®
Une prise par jour
Taux résiduel : 7 à 15 ng/ml

Effets secondaires (dose-dépendants)

leucopénie

thrombopénie

anémie microcytaire

dyslipidémie

 cholestérol (LDL)

 triglycérides

 LDH

rénaux


tubulopathie (hypokaliémie, hypophosphorémie)
toxicité glomérulaire et tubulo-interstitielle quand donnés au long cours avec le
Néoral®
Parmi les médicaments efficaces sur le lymphocyte B

Corticoïdes
Cellcept® / Myfortic®
Rituximab (Mabthéra ®) (anticorps monoclonal anti-CD20)

Cyclophosphamide = Endoxan®



Agent cytostatique
S’intercale au niveau de l’ADN : toxicité à long terme (leucémies)
1 prise par jour

Surveillance


• clinique
– leucopénie / thrombopénie
– anémie
– Troubles vésicaux
• biologique : pas de dosage
Quelques complications
des traitements immunosuppresseurs

Infectieuses

Néoplasiques
COMPLICATIONS INFECTIEUSES


Infections opportunistes ++
Infection parasitaire : pneumocystis jiroveci


prévenues par la prise pendant les 6 premiers mois de greffe de Bacrtim ®
Infections virales :

La plus fréquente est l’infection à cytomégalovirus (CMV) : risque important

(primoinfection, réactivation, réinfection) pendant les 6 premiers mois
Clinique
* fièvre, leucopénie
* cytolyse hépatique
*  créatininémie avec protéinurie de novo


Diagnostic : virémie
Traitement
Curatif: Ganciclovir IV 2 à 3 semaines
Préventif: valganciclivir oral pendant 3 à 6 mois
COMPLICATIONS CANCEREUSES

Incidence augmente ( X 5 à 1000 en fonction du type de cancer)


durée d ’exposition aux immunosuppresseurs (1/2 vie du greffon  de 8-10 ans à 1618 ans)
Cancers cutanés



spino/basocellulaires
 avec durée de greffe
varie en fonction
• des types de peau
• des régions du globe
 risque de dissémination
 dépistage annuel
 si présent  chirurgie
 si récidive  envisager modification immunosuppression ( arrêt anti-calcineurine,
arrêt anti-métabolite, switch pour le sirolimus)
• mélanomes : rares, mais beaucoup plus graves

Lymphomes

Précoces : induits par le virus Epstein Barr (EBV)

Tardifs

localisés (greffon, ou autre organe)

disséminés

polymorphes ou monomorphes (polyclonal ou monoclonal)

phénotype B (> 90 % des cas), souvent CD20+

pronostic transformé depuis l ’utilisation d ’anticorps monoclonal anti CD20
(Mabthéra®) : > 50 % de guérison
 Traitement :
 Mabthéra® : si échec, chimiothérapie
 baisse immunosuppression : arrêt anti-calcineurine, switch sirolimus

Autres cancers
 Col

utérin (papilloma virus)
 dépistage annuel
 Sarcome

de Kaposi (dû à l’herpès virus HHV8)
 les populations à risque : pourtour méditerranéen ; Afrique noire ; Asie
du Sud Est)
 Sein

 mammographie tous les 2 ans
 Poumons

 radiographie pulmonaire annuelle

Rénales :
 Insuffisance
rénale iatrogène (quelque soit l’organe) reliée à la
prise d’anti-calcineurines (Néoral ® / Prograf ®)
 Dysfonction
chronique du greffon rénal
 de créatininémie
 protéinurie de-novo

 Prévention
facteurs de risque (HTA associée, tabac, dyslipidémie, …)
 optimiser immunosuppression/C2 pour le Néoral ® /nouveaux
immunosuppresseurs


Cardio-vasculaires :
 Première
cause de mortalité chez le transplanté rénal
 Facteurs de risque
•
•
•
•
•
•
•

période pré- transplantation
produit phosphocalcique élevé
hyperhomocystéinémie
dyslipidémie
HVG
HTA
tabagisme
période post-transplantation
•
•
•
•
tabagisme
dyslipidémie
insulino-résistance
HTA
Dépistage
Prise en charge des facteurs de risque
Minimiser les corticoïdes

Métaboliques :

Dyslipidémie :



corticoïdes
Sirolimus/Evérolimus
anticalcineurines (Néoral® > Prograf®)
  LDL (cible < 1g/l)
  triglycérides
•
•
•
•

prise en chargediététique
statines
fibrates
Médiator®
Insulino-résistance/diabète :
corticoïdes
 anticalcineurines (Prograf® > Néoral®)
 surveiller Hb glyquée
 prise en charge :

• diététique
• antidiabétiques oraux : Amarel®; Glucor®

Osseuses :

Précoces :

ostéonécrose aseptique de la tête fémorale
• corticothérapie à fortes doses (rejet aigu)
• hypertriglycéridémie…

algodystrophie reliée à la prise d ’anticalcineurines (SAPIC)
• lésions touchant les genoux, les chevilles, le massif tarsien
• facteurs associés :
– hyperparathyroïdie préexistante ou persistante
– long passé d ’hémodialyse
 Tardives :
 ostéopénie/ostéoporose
• corticothérapie
• anticalcineurines (Néoral®)
 Ménopause
 ostéodensitométrie annuelle
 prise au long cours d ’un traitement vitamino-calcique (Ca++, Vita D3) associé
à un biphosphonate
 efficace à terme
  Evaluer les risques du patient
 1ère greffe
vs greffe itérative
 sujet agé (> 60 ans)
vs enfant
 race blanche
vs race noire
 pas d ’Ac anti-HLA
vs Ac anti-HLA
 donneur vivant
vs donneur cadavérique
 Antécédents de
 maladie virale (hépatites B ou C)
 cancer
  Choix d ’une immunosuppression plus ou moins lourde
 phase initiale (< 3 mois)
 phase ultérieure (> 6 mois)
: prévenir le rejet aigu
: prévenir le rejet chronique