Pas de différence significative
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Prise en charge thérapeutique de l’endocardiose mitrale en phase pré-clinique et clinique Emilie Krafft Dr I. Bublot Janvier 2009 Vers un consensus ? Ou la poursuite du débat… Classification des cardiopathies Utilisation des IECA en phase compensée IECA versus Pimobendane en phase décompensée Classification des cardiopathies Support à la réalisation d’études cliniques Données chiffrées comparables Importance clinique moindre Nombreuses classifications New York Heart Association NYHA stade 1 NYHA stade 2 Discrète intolérance à l’effort. Asymptomatique au repos, fatigue palpitation ou dyspnée à l’effort NYHA stade 3 Pas d’intolérance à l’effort Intolérance marquée à l’effort. Asymptomatique au repos, fatigue palpitation ou dyspnée au moindre effort NYHA stade 4 Symptômes au repos, aggravés à l’effort New York Heart Association NYHA stade 1 NYHA stade 2 Intolérance marquée à l’effort. Asymptomatique au repos, fatigue palpitation ou dyspnée au moindre effort NYHA stade 4 Discrète intolérance à l’effort. Asymptomatique au repos; fatigue palpitation ou dyspnée à l’effort NYHA stade 3 Pas d’intolérance à l’effort Symptômes au repos, aggravés à l’effort. Classification de médecine humaine Peu adaptée à l’animal NYHA modifiée NYHA modifiée stade 1 NYHA modifiée stade 2 CN asymptomatique. Cardiomégalie. Absence de congestion veineuse ou d’œdème pulmonaire NYHA modifiée stade 3 CN asymptomatique. Pas de remaniement cardiaque Symptômes frustres à modérés. Tachycardie, disparition de l’ASR. Cardiomégalie, œdème pulmonaire interstitiel NYHA modifiée stade 4 Symptômes marqués. Cardiomégalie, œdème pulmonaire alvéolaire NYHA modifiée NYHA modifiée stade 1 NYHA modifiée stade 2 Symptômes frustres à modérés. Tachycardie, disparition de l’ARS. Cardiomégalie, œdème pulmonaire interstitiel NYHA modifiée stade 4 CN asymptomatique. Cardiomégalie. Absence de congestion veineuse ou d’œdème pulmonaire NYHA modifiée stade 3 CN asymptomatique. Pas de remaniement cardiaque. Symptômes marqués. Cardiomégalie, œdème pulmonaire alvéolaire. Adaptation de la classification NYHA à l’animal Critères cliniques et radiographiques International small animal cardiac health council ISACHC stade I CN asymptomatique ISACHC stade II IA: pas remaniement cardiaque IB: rapport AG/Ao > 1.4 Insuffisance cardiaque discrète à modérée: symptômes à l’effort ISACHC stade III Insuffisance cardiaque sévère IIIA: traitement au domicile IIIB: hospitalisation nécessaire International small animal cardiac health council ISACHC stade I CN asymptomatique ISACHC stade II Insuffisance cardiaque discrète à modérée: symptômes à l’effort ISACHC stade III Insuffisance cardiaque sévère Ia: pas remaniement cardiaque Ib: rapport AG/Ao > 1.4 IIIa: traitement au domicile IIIb: hospitalisation nécessaire Classification vétérinaire Critères cliniques, échographiques et thérapeutiques Endocardiose en phase pré-clinique NYHA stade 1 NYHA modifiée stade 1 et 2 ISACHC stade 1 Endocardiose en phase pré-clinique Les IECA permettent-ils de retarder l’apparition d’une ICC? Lors d’une insuffisance cardiaque Activation du système rénine-angiotensinealdostérone Vasoconstriction Rétention hydrosodée Maintien de la pression artérielle Augmentation de la post-charge Remodelage et fibrose du myocarde Effets délétères à long terme Endocardiose en phase pré-clinique Les IECA permettent-ils de retarder l’apparition d’une ICC? Intérêts des IECA démontré lors d’ICC: The IMPROVE study group. JVIM, 1995, 9:234-242 The COVE study group. JVIM, 1995, 9:242-252 The LIVE study group. JAVMA, 1998, 213:1573-1577 The BENCH study group. J Vet Cardiol, 1999, 1:7-18 Mais en phase pré-clinique? Endocardiose en phase pré-clinique Les IECA permettent-ils de retarder l’apparition d’une ICC? Plusieurs études SVEP 2002 VETPROOF 2007 Pouchelon JL, Jamet N, et all: Effect of benazepril on survival and cardiac events in dogs with asymptomatic mitral valve disease: a retrospective study of 141 cases. J Vet Intern Med, 2008, 22(4): 90514 Endocardiose en phase pré-clinique IECA 4 IECA avec AMM vétérinaire Enalapril (Enacard®, Prilenal®) Bénazépril (Fortekor®, Benakor®) Ramipril (Vasotop®) Imidapril (Prilium®) Quelques différences de pharmacocinétique Elimination rénale et biliaire sauf pour l’enalapril (uniquement rénale) Hamlin RL, et all: Comparison of some pharmacokinetic parameters of 5 angiotensin-converting enzyme inhibitors in normal beagles. J Vet Intern Med. 1998, 12(2):93-5 Endocardiose en phase pré-clinique IECA Efficacité comparable Moesgaard SG, et all: Neurohormonal and circulatory effects of short-term treatment with enalapril and quinapril in dogs with asymptomatic mitral regurgitation. J Vet Intern Med. 2005 Sep-Oct;19(5):712-9 Amberger C, et all: Comparison of the effects of imidapril and enalapril in a prospective, multicentric randomized trial in dogs with naturally acquired heart failure. J Vet Cardiol. 2004 Nov;6(2):9-16 Besche B, et all. : Clinical evaluation of imidapril in congestive heart failure in dogs: results of the EFFIC study. J Small Anim Pract. 2007 May;48(5):265-70 Endocardiose en phase pré-clinique SVEP Efficacity of enalapril for prevention of congestive heart failure in dogs with myxomatous valve disease and asymptomatique mitral regurgitation JVIM 2002 L’administration au long court de l’enalapril permetelle de retarder l’apparition d’une insuffisance cardiaque lors d’endocardiose mitrale chez le cavalier King Charles? Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: matériel et méthode Etude prospective en double aveugle avec randomisation (1995-1997) Scandinavie, 14 centres 229 cavaliers King Charles Endocardiose mitrale compensée Avec (107) ou sans cardiomégalie 5-15kg NYHA modifiée: stades I et II 2 groupes: Enalapril entre 0.25 et 0.5mg/kg PO SID (116 chiens) Placebo (113 chiens) Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: matériel et méthode Point d’aboutissement de l’étude « endpoint » Développement d’une ICC (stade NYHA III) Décès d’origine cardiaque (autopsie systématique) Variable étudiée Durée entre introduction dans l’étude et le point d’aboutissement Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: résultats 43% des chiens ont développé une ICC Cad ont complété l’étude 29% retirés de l’étude Enalapril Placebo ICC 50 (43%) 48 (42%) Exclus de l’étude 33 (28%) dont compliance 52% 34 (30%) dont compliance 35% Pas de différence significative entre les deux groupes pour le nombre de chiens ayant développé une ICC Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: résultats Durée médiane avant ICC Enalapril Placebo 743 ± 421 816 ± 406 P= 0.39 Pas de différence significative pour la durée d’évolution entre les deux groupes Durée d’évolution longue Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: résultats Pas de différence significative, qu’il y ait cardiomégalie ou pas Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: résultats Pas de différence dans le groupe enalapril en fonction dose utilisée Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: résultats Présence d’une cardiomégalie associée à une survie moindre (qqs le traitement) Présence d’un souffle de moyen grade associé à une durée d’évolution moindre par rapport au bas grade Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: discussion Etude à grande échelle Chien modérément atteins: 47% avec cardiomégalie, peu de souffle de haut grade (5.7%) Une seule race: série homogène mais non extrapolable à la population (évolution différente) Endocardiose en phase pré-clinique SVEP: conclusion Pas de mis en évidence d’un effet significatif de l’enalapril sur la durée d’évolution avant développement d’une ICC en phase compensée d’endocardiose mitrale chez le cavalier King Charles Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF Results of the veterinary enalapril trial to prove reduction in onset of heart failure in dogs chronically treated with enalapril alone for compensated naturally occurring mitral valve insufficiency JAVMA 2007 L’administration d’enalapril permet-elle de retarder l’apparition d’une insuffisance cardiaque lors d’endocardiose mitrale? Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: matériel et méthode Etude prospective en double aveugle avec randomisation (1997-2001) Etats-Unis, 8 centres 139 chiens Endocardiose mitrale compensée NYHA Avec cardiomégalie ou dilatation atriale Stades I et II 5-20kg 2 groupes: Enalapril à environ 0.5mg/kg PO SID (70 chiens) Placebo (69 chiens) Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: matériel et méthode Point d’aboutissement Variable étudiée Développement d’une ICC (stade NYHA III) Durée entre introduction dans l’étude et le point d’aboutissement Phase de pré-inclusion de 60j « run-in period » Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: résultats Population totale (139 chiens) ICC 80/139* (58%)* Restants à 60j Enalapril (70) Placebo (69) 39/70* (56%)* 41/69* (59%)* 59 65 * Résultats non présentés dans l’étude 15 chiens sont restés moins de 60 jours dans l’étude Exclus des études statistiques Définition d’une phase de pré-inclusion de 60 jours Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: résultats Etude au long court (124 chiens restants) ICC (53%) Indemnes (15%) Enalapril (59) Placebo (65) 29/59 (49%) 37/65 (57%) 13 6 53% des chiens ont développé une ICC Significativement plus de chiens indemnes d’ICC à la fin de l’étude dans le groupe Enalapril (twotailed: P<0.05, valeur exacte ? One tailed P=0.02 ) Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: résultats Population totale Population « long-court » P= 0.12 (two tailed) P> 0.05 valeur exacte ? P= 0.06 (one tailed) Pas de différence significative entre les deux groupes pour la durée moyenne d’évolution avant développement d’une ICC Tendance à une durée médiane plus longue de 4 mois pour le groupe enalapril (pour une moyenne de 800j) Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: résultats P = 0.05 1-tailed P = 0.1 2-tailed « Significativement » plus de chiens ont survécu et sont indemnes d’ICC (toutes causes de mort confondues) Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF:discussion Etude à moyenne échelle Population représentative de la population totale Utilisation discutable des statistiques Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: discussion Phase de pré-inclusion IECA action à long terme sur le remodelage 60 1er jours pour éliminer les cas ne survivant pas assez longtemps pour profiter des effets des IECA Mais en théorie Les 2 groupes doivent recevoir la même molécule le traitement pendant une courte période pour mettre en évidence les « hypersensibles » et/ou le placebo pour mettre en évidence les problèmes de compliance l’étude commence bien à J1 Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: discussion Utilisation des tests statistiques 1-tailed / 2-tailed 1 tailed (étude unilatérale): pré requis = absence d’effet négatif du traitement 2-tailed (étude bilatérale) préférable ici Différence significative entre le nombre de chiens sans ICC à la fin de l’étude uniquement en 1-tailed Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: discussion Utilisation des tests statistiques Valeur de P P < 0,05 P 0,05 significatif Survie significativement plus longue dans le groupe enalapril, toute cause de mort confondue P=0,05 Utilisation des tendances Lorsqu’il n’y a pas de différence significative Soit absence réelle Soit taille échantillon insuffisante Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: discussion Comparaison à J500 et J1500 Zone où les deux courbes s’éloignent le plus Mais globalement absence de différence Analyse des points précis ne doit pas être réalisée Endocardiose en phase pré-clinique VETPROOF: conclusion Pas de mis en évidence d’un effet significatif de l’enalapril sur la durée d’évolution avant développement d’une ICC en phase compensée d’endocardiose mitrale en présence de remaniement cardiaque Tendance à une durée plus longue, gain de 4 mois sur traitement au long court Endocardiose en phase pré-clinique SVEP / VETPROOF Population SVEP VETPROOF Chiens 229, 1 race 139, tout venant Echantillon représentatif pour la VETPROOF Cardiomégalie/ 47% soit 107 CN 100% soit 139 CN dilatation atriale Intensité souffle Grade I-II 41% Grade III-VI 53% Grade V-VI 6% Grade I-II 0% Moyenne grade 3,9 Population avec une atteinte plus sévère dans la VETPROOF Mais résultats identiques dans le sous-groupe cardiomégalie pour la SVEP Endocardiose en phase pré-clinique SVEP/ VETPROOF Traitement SVEP Enalapril 0,25-0,5 mg/kg SID moy: 0,37 ± 0,08 VETPROOF ≃ 0,5 mg/kg Moy: 0,46 ± 0,1 Dose plus élevée dans la VETPROOF Résultats SVEP VETPROOF Différence significative Non Non Tendance + 2,5 mois pour le groupe placebo + 4 mois pour le groupe enalapril Résultats comparables, utilisation différente Endocardiose en phase pré-clinique Effect of benazepril on survival and cardiac events in dogs with asymptomatic mitral valve disease Etude française JVIM 2008 Rétrospective (1995-2006) 141 chiens 2 groupes (Cavalier) King Charles Autres races (93) ISACHC Ia Endocardiose en phase pré-clinique Effect of benazepril on survival and cardiac events in dogs with asymptomatic mitral valve disease Taux de survie plus élevé , avec le benazepril pour le sous-groupe « autres races » (P=0,041) Pas d’effet significatif chez les King Charles Mais seulement 11% de la population a développé une ICC ou est décédée de sa cardiopathie (dont 33% de morts subites sans autopsie) Endocardiose en phase pré-clinique Conclusion Absence de données statistiques prouvant l’intérêt des IECA en phase préclinique Mais existence d’arguments physiopathologiques notamment lors de remaniement des cavités cardiaques Consentement éclairé du propriétaire, avis personnel Endocardiose en phase pré-clinique Conduite à tenir lors d’endocardiose mitrale compensée Sans remaniement des cavités cardiaques ou lors de dilatation atriale modérée Surveillance clinique seule Lors de dilatation atriale importante Surveillance clinique seule Ou Surveillance clinique + IECA Endocardiose en phase clinique NYHA stade 2-3 et 4 NYHA modifiée stade 3 et 4 ISACHC stade 2 et 3 Endocardiose en phase clinique IECA versus Pimobendane Efficacité démontrée des IECA The IMPROVE study group. JVIM, 1995, 9:234-242 The COVE study group. JVIM, 1995, 9:242-252 The LIVE study group. JAVMA, 1998, 213:1573-1577 The BENCH study group. J Vet Cardiol, 1999, 1:7-18 Endocardiose en phase clinique IECA versus Pimobendane Pimobendane « ionodilatateur » Endocardiose en phase clinique VETSCOPE Clinical efficacy of pimobendane versus benazepril for the treatment of acquired atrioventricular disease in dogs JAAHA 2006 Comparer l’efficacité du pimobendane et du benazepril dans le traitement de l’insuffisance cardiaque secondaire à une endocardiose mitrale, en terme de survie et de qualité de vie Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: matériel et méthode Etude prospective, partiellement en double aveugle, avec randomisation (2001-2003) Europe, 11 centres 76 chiens Endocardiose mitrale décompensée 5-15kg ISACHC stade II et III 2 groupes: Pimobendane entre 0.2 et 0.3mg/kg PO BID (41 chiens) Benazepril entre 0,25 et 0,5mg/kg PO SID (35 chiens) Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: matériel et méthode Traitement concomitant Furosémide 31 du groupe pimobendane 25 du groupe benazepril Anti-arythmiques Interdits: autre IECA, digoxine, autre ionotrope + 2 phases: Evaluation initiale « 56 jours » Sous groupes furosémide En double aveugle Etude au long court Perte du double aveugle Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: matériel et méthode End-point Echec thérapeutique ou décès secondaire à la cardiopathie Variable étudiée Primaire: stade ISACHC Secondaires: signes cliniques Efficacité globale Survie Evaluation dans sous-groupe furosémide Evaluation subjective par grille numérique Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: résultats Evaluation initiale « 56 jours » Score ISACHC Amélioration du score ISACHC Pimobendane Benazepril 31/37 84% 15/27 56% Différence significative pour l’amélioration du score ISACHC, en faveur du pimobendane (P=0,023) Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: résultats Evaluation initiale « 56 jours » Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: résultats Evaluation initiale « 56 jours » Efficacité globale Bonne ou très bonne Pimobendane Benazepril 85% 41% P < 0,0001 Différence significative pour l’efficacité globale, en faveur du pimobendane Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: résultats Evaluation initiale Différence significative de survie, en faveur du pimobendane Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: résultats Evaluation initiale Score (moyenne) Pimobendane Benazepril Etat général 1,61 2,64 P= 0,0071 Tolérance à l’exercice 1,87 2,60 P= 0,0115 Efforts respiratoires 1,65 2,36 P= 0,0168 Différence significative pour les variables secondaires à J56, en faveur du pimobendane Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: résultats Evaluation au long court P= 0,002 Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: résultats Evaluation au long court Pimobendane Benazepril Médiane de survie 430j Survie significativement plus longue pour le groupe pimobendane 228j Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: discussion Double aveugle uniquement 56J Inclusion des animaux Biais possible Insuffisant cardiaque mais sous groupe sans furosémide Nombreux paramètres étudiés Lecture des résultats difficile Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: discussion Variables cliniques Subjectives Mais marqueurs de la qualité de vie Manque de suivi à long terme Endocardiose en phase clinique VETSCOPE: conclusion Efficacité plus grande du pimobendane par rapport au benazepril en terme de survie à court et long terme en terme de la qualité de vie à court terme en phase clinique d’endocardiose mitrale en association avec un traitement classique de l’insuffisance cardiaque Endocardiose en phase clinique QUEST Effect of pimobendane or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occurring myxomatous mitral valve disease JVIM 2008 Comparer l’efficacité du pimobendane et du benazepril sur la durée de survie lors d’insuffisance cardiaque secondaire à une endocardiose mitrale Endocardiose en phase clinique QUEST: matériel et méthode Etude prospective en simple-aveugle avec randomisation (1995-1997) Europe, Canada, Australie, 28 centres 252 chiens Endocardiose mitrale décompensée 5-20kg NYHA modifiée Stades III et IV 2 groupes: Pimobendane entre 0.2 et 0,3mg/kg PO BID (124 chiens) Benazepril entre 0,25 et 0,5mg/kg PO SID (128 chiens) Endocardiose en phase clinique QUEST: matériel et méthode Traitement concomitant Furosémide Digoxine Endocardiose en phase clinique QUEST: matériel et méthode End-point Echec thérapeutique (furosémide 12mg/kg/j, spirolonolactone 6mg/kg/j) Décès secondaire à la cardiopathie Euthanasie secondaire à la cardiopathie Variable étudiée Primaire: durée d’évolution Secondaires: signes cliniques, paramètres échographiques et RX, stade NYHA Endocardiose en phase clinique QUEST: résultats 75% des chiens ont atteint le « end-point » 19% échec thérapeutique 27% décès 30% euthanasie End-point Pimobendane Benazepril 88/124 71% 102/128 80% Pas de différence significative entre les deux groupes pour le nombre de chiens ayant complété l’étude Endocardiose en phase clinique QUEST: résultats Population totale Durée médiane d’évolution Pimobendane Benazepril 267j (122-523) 140j (67-311) Durée médiane d’évolution plus longue pour le groupe pimobendane Endocardiose en phase clinique QUEST: résultats Pour les 190 chiens ayant complété l’étude Durée médiane d’évolution Critère d’évaluation Pimobendane Benazepril Tous confondus 189 111 0,0251 Echec thérapeutique 268 118 0,086 Décès 122 87 0,41 Euthanasie 190 126 0,128 P Pas de différence significative pour chaque critère Différence significative en faveur du pimobendane, tous critères confondus Univariate analysis Multivariate analysis Endocardiose en phase clinique QUEST: résultats Réduction significative du risque d’atteindre les critères d’exclusion pour le groupe pimobendane Même après contrôle des effets des autres variables Endocardiose en phase clinique QUEST: résultats Variables « positives »: cavalier King Charles, faible FC, concentration élevée en créatinine Variables « négatives »: indices de cardiomégalie, intolérance à l’exercice Endocardiose en phase clinique QUEST: discussion Etude à très grande échelle Avec % élevé de chiens ayant complété l’étude Population représentative? Etude de l’effet concomitant des autres variables Lecture difficile Simple aveugle Mais praticien aveugle Endocardiose en phase clinique QUEST: discussion Pas de différence significative pour chaque critère pris séparément Échantillon insuffisant? Traitement concomitant digoxine: ionotrope positif Endocardiose en phase clinique QUEST: conclusion Durée d’évolution plus longue sous pimobendane par rapport au benazepril lors d’endocardiose décompensée en association avec un traitement classique de l’insuffisance cardiaque congestive Endocardiose en phase clinique Conclusion Mise en évidence d’une efficacité supérieure du pimobendane par rapport au benazepril Sur la survie Probablement sur la qualité de vie Intérêt de l’association non étudiée à ce jour Endocardiose en phase clinique Conduite à tenir lors d’endocardiose mitrale décompensée En association avec un traitement « classique » de l’insuffisance cardiaque Furosémide Anti-arythmiques Pimobendane ou Pimobendane + IECA Merci de votre attention
