calculs

Dynamique moléculaire
( Molecular dynamics MD )
1
Plan: Dynamique Moléculaire
 Introduction
 Méthodes de Chimie Quantique
– Un peu de théorie
– Logiciels Ab initio
 Modélisation Mécanique
– Principes de calcul
– Logiciels
 Moyens de calculs
 Conclusions
2
 I - Introduction
Techniques expérimentales:
- Diffractions, RMN,
- UV, IR, Raman,
- Thermodynamique
Structure des molécules
3
Myoglobine
4
Structures déterminées in vitro
Quelle influence :
- du solvant (l’eau le plus souvent)
- de la température
Y a t-il interaction entre fonctions?
Mécanisme de repliement des protéines?
5
Modèles théoriques
- Mécanique moléculaire
- Chimie Quantique
Dynamique - Fonctionnalités
6
Intérêts:
– Visualiser les « vraies » structures
– Prévoir par le calcul quelles fonctions/molécules vont agir
sur quels sites
– Tester des hypothèses de mécanismes d’interaction
7
Lien entre structures et propriétés
Pas le même niveau d’information que lors des expériences
8
Pour les petites molécules, les groupements fonctionnels …
Chimie Quantique (calculs Ab initio)
Densité électronique, charges ponctuelles, déplacement chimique RMN
Pour les macromolécules, protéines, acides aminés …
Mécanique moléculaire
Visualisation 3D, interactions avec les solvants, mécanismes de
repliement, dynamique
9
 II - La Chimie Quantique
A – Un peu de théorie
– En principe :
résolution de l’équation de Schrödinger
HY = EY
– Problème :
impossible à résoudre pour les atomes ou molécules
ayant trop d’électrons
10
Méthode ab initio
Pas de paramètres
expérimentaux
Résolution basée sur les lois de la
mécanique quantique
Utilisation des constantes physiques comme la vitesse de la lumière,
la masse et la charge des électrons, la constante de Planck, ..
Limites de la méthode: les temps et moyens de calcul
11
Principes de la méthode Ab initio
1- Approximation de Born-Oppenheimer
2- Deuxième approximation : approximation des orbitales
3- Utilisation de fonctions d’ondes orbitales (OA)
4- Méthode Hartree-Fock (calculs)
5- Théorie de la Fonctionnelle de la densité (calculs)
6- Description des orbitales atomiques
12
1- Approximation de Born-Oppenheimer
H Exact  Hel  Vel-el  H nuc  Vnuc-nuc  Vel-nuc
Hypothèse: noyaux immobiles par rapport aux électrons.
Les termes Hnuc et Vnuc-nuc deviennent nuls.
L’Hamiltonien devient :
H Approx  H el  Vel-el  Vel-nuc
13
Limites de cette Approximation:
- suppose que l’on peut étudier les électrons dans un environnent de noyaux
« gelés »
- valable pour les états standards:
suppose que les mouvements des électrons et des noyaux sont indépendants
- Pb pour les états excités:
interactions entre noyaux et électrons non prises en compte
14
a- Cas d’une molécule diatomique :
- Conduit à la courbe d’énergie potentielle en fonction de R
(distance entre deux atomes)
- Un minimum pour R donné correspond à une liaison
15
b- Cas de molécules avec plusieurs atomes
- Pb plus complexe: plus de coordonnées (3N-6)
- Surfaces d’énergies potentielles (PES) au lieu de courbes
- Augmentation du nombre de points à calculer de façon exponentielle
avec le nombre d’atomes
16
2- Deuxième approximation : approximation des orbitales
H Approx  H el  Vel-el  Vel-nuc
Vel-el impossible à déterminer
Approximation sur les orbitales électroniques:
Particules indépendantes - pas de corrélation du mouvement
d’un électron par rapport aux autres
Pb: pas de répulsion entre les électrons
17
3- Utilisation de fonctions d’ondes orbitales (OA)
-
Ces fonctions d’ondes doivent être antisymétriques pour permettre l’échange
de deux électrons: Principe de Pauli
-
Pour les couches d’électrons de cœur (tous les électrons sont appariés), les
fonctions d’onde peuvent être représentées par des déterminants de Slater
-
Pour les atomes complexes, des combinaisons linéaires de déterminants de
Slater peuvent être utilisées
Optimisation des Orbitales : minimisation de l’énergie
18
4- Méthode Hartree-Fock (calculs)
- Inclut les termes d'échange électronique
- Optimisation des orbitales
- Détermination des Énergies des orbitales
- Suppose que la molécule peut être décrite par une simple structure de Levis
Pour les couches électroniques complètes: Hartree-Fock Restreint (RHF)
Pour les couches électroniques incomplètes: 2 méthodes
a- Restricted Open-Shell HF (ROHF): mêmes OA pour différents spins
b- Unrestricted HF (UHR): calculs séparés des orbitales a et b
19
5- Méthode Density Functional Theory (DFT)
- Inclut les termes de corrélation électronique en plus des termes d’échange
- Optimisation des orbitales
- Détermination des Énergies des orbitales
Résolution par itérations
- Calculs des SCF « Self Consistent Fields »
minimisation des énergies
- Calcul de l’OM
détermination des paramètres « flottants » des OA
20
6- Description des orbitales atomiques
- Par des fonctions de « base » (basis functions)
a- de type Slater e-zr 2
-ar
b- de type Gaussien e
- Construction de « jeux de bases » (basis sets)
minimum: 1 OA pour chaque orbitale occupée
Combinaisons linéaires de fonctions pour chaque OA (LCAO)
- Électrons de cœur
possibilité de potentiels pour les représenter (Effective Core Potentiel)
Permet de réduire le temps de calculs pour les gros atomes
21
B - Exemples de Logiciels de Chimie Quantique
Wien2k
GAMESS
GAUSSIAN
22
• 1 - WIEN2k
(Ab initio)
P. Blaha, K. Schwarz, G. Madsen, D. Kvasnicka et J. Luitz
Inst. f. Materials Chemistry, TU Vienna
- Théorie de la fonctionnelle densité (DFT)
- Méthode LAPW (linearized Augmented Plane Wave)
Approximation de la densité locale de spins (LSDA)
ou Approximation des gradients de champs (GGA)
Appliqué principalement aux cristaux
23
• Découpe le cristal en deux zones:
Zone I: sphères atomiques
Zone II: régions interstitielles
- jeux de bases pour décrire la Zone I
(combinaisons linéaires de fonctions d’ondes)
- ondes planes pour décrire des régions interstitielles
24
• Propriétés calculées:
- Densité électronique, facteurs de structure RX
- Énergie totale – Optimisation des structures - équilibres géométriques
dynamiques moléculaire
- Gradients de champ électrique, champs hyper-fins,
- Polarisation des spins, propriétés magnétiques et électroniques
- Spectres RX absorption et émission,
- Propriétés optiques
25
Structure magnétique
de la Fayalite Fe2SiO4
dans Fe
Densité des spins
magnétiques
26
-
Méthode PAW (Projected Augmented Wave)
Basée sur la fonctionnelle de densité locale (LDFT) incluant des corrections
de gradients. Les électrons de cœurs sont considérés comme « gelés ».
Très satisfaisantes pour les calculs de densités électroniques et de fonctions
d’onde.
Interface d’un dépôt de Sr sur
Si (001)
27
Comprendre les
mécanismes de catalyse
Méthanol en interaction avec un site acide (AlOH) dans la cage d’une sodalite
riche en Si (AlO2H)(SiO2)11 (Si = bleu, O = rouge, Al = jaune, C = vert, H = blanc). Les
sphères représentant l’alcool et le site acide de la zéolite sont grossies 2 fois. La molécule
de méthanol est entourée par une surface d’isodensité d’électrons.
28
• 2 - GAMESS
(Ab initio)
General Atomic and Molecular Electronic Structure System
Mark Gordon's Quantum Theory Group
Ames Laboratory/Iowa State University
- Théorie de la fonctionnelle densité (DFT)
- Méthode des perturbations au second ordre (amélioration de HF)
Appliqué aux cristaux et molécules
29
• Propriétés calculées:
- Surfaces d’énergies potentielles, polarisabilité, potentiel électrostatique,
moment dipolaire, densité électronique, facteurs de structure RX
- Énergie totale – Optimisation des structures - équilibres géométriques effets des solvants
- Gradients de champ électrique, champs hyper-fins,
- Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman, UV
- Minimum d’énergie correspondant à des états de transition
30
• Limites :
- maximum 500 atomes
- nb de couches électroniques < 1000
- maximum 5000 primitives gaussiennes
- nb de bases < 2048
31
TiCl4 sur une surface MgCl2 surface.
Les calculs ont montré la sélectivité
de la catalyse pour la production de
polypropylène.
Configurations possibles du site
actif de l’endothiapepsine
naturelle
32
Nitroarènes (anticancéreux potentiel) :
étude du comportement redox - Lien entre
cytotoxicité et potentiel de réduction.
Structure d’un intermédiaire
manganèse-oxo-chloro-porphyrine
(étude de catalyse pour
l’époxydation de
l’éthylène)
33
• 3 – GAUSSIAN
- Utilisation de fonctions gaussiennes pour représenter les OA
- Théorie de la fonctionnelle densité (DFT), HF, … pour calculer les OM à
partir des OA
- inclut des calculs de mécanique moléculaire type AMBER
- inclut la méthode ONIOM
Appliqué principalement aux molécules
34
• Propriétés calculées:
- Énergie et structures des molécules, énergie et structures des états de
transition, énergies de liaisons ou de réactions, chemins de réaction,
- Orbitales moléculaires, charges atomiques, moments dipolaires, affinités
électroniques, potentiels d’ionisation, polarisabilité, Potentiels
électrostatiques, densité électronique
- Gradients de champ électrique, paramètres RMN, susceptibilité
magnétique,
- Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman, UV
- Propriétés thermochimiques, solvatation
35
Méthode ONIOM
pour les grosses molécules type protéines
2 à 3 niveaux différents dans la molécule
différents types de calculs, plus ou moins poussés, suivant les niveaux
Gain de temps & résultats quasi-identiques
36
États excités de la bactériorhodopsine utilisant un modèle ONIOM (2 niveaux)
Site actif: chimie quantique et Autres: mécanique moléculaire.
37
Systèmes périodiques
Polymères, cristaux
Définition de conditions périodiques aux limites
(Periodic Boundary Limits)
Périodic boundary method
Répète la maille initiale pour déterminer la structure
et les propriétés du matériau
Permet de calculer les géométries d’équilibre, les structures de transition des
polymères, la réactivité
38
Acroléine: orbitales p
Complexe au Cobalt III
Variation des densités électroniques
Bleu: origine des eViolet: arrivée des e-
39
Naphtalène: Potentiel électrostatique représenté par des surfaces
d’isodensité
40
 III - La Mécanique moléculaire
A – Principes de calculs
résolution des équations de Physique Classique
pour prédire la structure et les propriétés des
molécules
Beaucoup de méthodes différentes :
Chacune caractérisée par un champ de force
41
Un champ de force :
- pour paramétrer le comportement des atomes
- décrit par trois éléments
1- un jeu d’équations
2- une série de types atomiques
3- un ou plusieurs jeux de paramètres
42
1- un jeu d’équations
définit la variation de l’énergie potentielle de la molécule en fonction de la
position de ses atomes.
2- une série de types atomiques
définit les caractéristiques d’un élément dans un contexte chimique
spécifique: comportement variable suivant l’environnement.
3- un ou plusieurs jeux de paramètres qui corrèlent les équations et types
atomiques aux résultats expérimentaux
définit des constantes de forces qui seront ensuite utilisées dans les
équations pour les simulations
43
Avantages:
- peu coûteux en temps et en moyen de calculs,
- accessible aux grosses molécules
Limites principales:
- les champs de forces sont optimisés pour une famille de molécules: pas de
champ de force généralisable à toutes les molécules
- néglige les électrons: non adapté aux problèmes chimiques dans lesquels
les effets électroniques sont prédominants
44
1- Énergie totale (énergie interne)
E (t) = K(t) + V (t) avec E = Cte : conservation de l’énergie
- Énergie potentielle
V( t ) 
  ( ri (t)  rj (t) )
i
j i
- Énergie cinétique
1
K(t) 
m i v i ( t ) 2
2 i

- K(t) et V(t) varient, mais E(t) reste constante
(point à vérifier quand on fait des calculs de MM)
45
2- Équations du mouvement
Basée sur la seconde équation de Newton (équation du mouvement):
F = m.a
Donc, pour une particule i:
Fi = mi.ai
On a également:
Fi    i V
On obtient :
d 2 ri
dV

 mi
dri
d t2
Lien entre la dérivée de l’énergie potentielle et les mouvements des atomes
en fonction du temps
46
Hypothèse a = Cte
On peut en déduire vi (t) et xi (t) pour chaque particule:
vi(t) = ai.t + vi0 et xi (t) = vi.t + xi0
Donc, il faut connaître les valeurs initiales pour xi0 et vi0 :
- xi0 est donné par la position initiale des atomes,
- vi0 est choisi arbitrairement suivant une distribution de MaxwellBoltzmann ou Gaussienne, en respectant la température du système.
ai est relié au gradient de l’énergie potentielle par:

1 dV
 ai
m i dri
47
Calcul de l’énergie potentielle V(t)
V(t) est fonction des positions de tous les atomes (3N données)
Résolution numérique pour ce calcul en utilisant des algorithmes
Par exemple :
algorithme de Verlet
algorithme Leap-Frog
algorithme de vitesse Verlet
algorithme de Beeman
48
Recours aux algorithmes : suppose que les positions, vitesses et accélérations
peuvent être approximées par un développement limité de type Taylor
Algorithme de Verlet:
- utilise les valeurs de x(t) et a(t) et x(t - dt) pour calculer x(t + dt): pas de
calcul de v(t)
- avantages: calcul direct, peu de volume de stockage des données
- inconvénient: précision moyenne
49
algorithme Leap-Frog
- Calcule v(t + ½ dt)et en déduit x(t + dt),
- La vitesse est calculée explicitement
- Les vitesses ne sont pas calculées aux mêmes moments que les positions
algorithme de vitesse Verlet
- Calcule x(t), v(t) et a(t)
- pas de compromis sur la précision
50
algorithme Beeman
- algorithme voisin de celui de Verlet, mais plus complexe
- Meilleure précision sur les calculs de v(t) et la conservation de l’énergie
- Calculs plus longs
51
3- Les Champs de Force
Pour approcher les fonctions d’énergie potentielle
Compromis entre précision et temps de calculs
Les plus courants: CHARMM, AMBER,
52
L’Énergie potentielle dans CHARMM
- l’Énergie potentielle est fonction des positions r des atomes avec
V(r) = Eliés + Enon-liés
où Eliés regroupe les termes décrivant les liaisons, angles et rotations:
Eliés = Eétirement + Erotation + Etorsion
et Enon-liés les autres termes :
Enon-liés = Evan der Waals + Eélectrostatique
53
4- Cas des molécules dans des Solvants
Influe sur la:
Structure
Dynamique
Thermodynamique
des molécules biologiques
54
Effet des Solvants:
Ecrantage des interactions électrostatiques
En tenir compte dans les simulations de DM
Ajout d’une Constante d’écrantage
au terme Eelectrostatique
En général: eeff = rij.e
avec e compris entre 4 et 20
Ajout de molécules d’eau
Besoin de conditions aux
limites
55
Ajout de molécules d’eau: conditions aux limites
- pour éviter une diffusion des molécules d’eau loin de la molécule étudiée
- pour permettre des simulations et calculs des propriétés macroscopiques en
utilisant un nombre limité de molécules d’eau
- trois méthodes possibles:
a- conditions périodiques aux limites
b- enveloppe de solvant
c- solvatation du site actif
56
a- conditions périodiques aux limites (PBC)
- reproduction par simple translation d’une boite (un cube le plus souvent)
- petit nombre de particules
- une particule ne voit pas ses images
- calculs effectués pour les particule de
la boite centrale, en tenant compte des
particules des autres boites
57
b- enveloppe de solvant
- Entoure la molécule étudiée (ou une partie) par une sphère d’eau
- moins de molécules d’eau que dans
PBC, et souvent suffisant
- les propriétés structurales et
thermodynamiques sont conservées
58
c- solvatation du site actif
- Souvent utilisé dans le cas des enzymes: beaucoup d’atomes, mais un seul
site actif
- définition de deux zones:
zone active (atomes mobiles)
zone réservoir (atomes figés ou
quasi figés)
- gain de temps
59
5- Simulation de Dynamique Moléculaire
60
1- Choix d’une configuration initiale du système
- Faire une minimisation de l’énergie interne
2- Ajout du solvant
- refaire une minimisation de l’énergie interne
3- Chauffage du système
- assignation des vitesses initiales à basse T
- augmentation par étapes de la température jusqu’à la température désirée:
la vitesse est recalculée à chaque pas du calcul
61
4- Equilibre
- simulation du système molécule-solvant
- la simulation s’arrête quand les paramètres: Structure, Température,
Energie interne, Pression, sont stables dans le temps.
5- Résultats
- prépare la simulation (à l’écran) suivant les caractéristiques demandées
- possibilité de calculer les paramètres thermodynamiques pendant cette
étape
62
B - Exemples de Logiciels de Mécanique Moléculaire
1- CHARMM
2- AMBER
3- NAMD
4- GROMACS
63
1- CHARMM
(Chemistry at HARvard Molecular Mechanics )
NIH/NHLBI/LBC
Computational Biophysics Section
Bernard R. Brooks, Ph.D., Chief
64
-Inclut des codes de calculs de GAMESS
- minimisation de l’énergie, optimisation des structures ou cristaux
- paramétré (champs de force) pour la simulation des protéines, acides
nucléiques et lipides
- ajouts de contraintes et restrictions (atomes fixés, coordonnées internes,
mouvements restreints de liaison … )
- chemin d’énergie minimal pour les changement d’états – optimisation des
transitions, calculs des énergies libres pour les conformations des molécules
65
Simulations de bicouches de lipides
66
Solvatation de molécule dans l’eau (PBC)
Cube
polyèdre
67
Calcul du pKa de la protéine
68
Free energy perturbation methods – mutation du résidu (Y33F)
69
2- AMBER
(Assisted Model Building with Energy Refinement)
- Un jeu de champs de force (utilisés également dans CHARMM et NAMD)
spécifique aux bio-molécules
- Un ensemble de programmes de simulation moléculaire
(environ 60 programmes)
70
AMBER:
- Structures avec contraintes RX, RMN,
- Dynamique moléculaire, solvatation, perturbations
- Minimisation de l’énergie
- Simulations dans le vide ou dans différents solvants
71
Loop Dynamics of the HIV-1 Integrase Core Domain
72
Détermination de l’énergie libre pour passer de la Valine à l’Alanine
73
3 - NAMD
Theoretical and Computational
Biophysics Group
NIH Resource for Macromolecular
Modeling and Bioinformatics
Un programme de DM
prévu pour les simulations
de gros systèmes
bio-moléculaires
(300.000 atomes sur 1000
processeurs)
74
- Construction des molécules à partir des fichiers X-PLOR, CHARMM,
AMBER, et GROMACS
- Equilibres thermiques, équilibres de pression
- calculs d’énergie libre
- Interface visuelle avec VMD
- Interactive Molecular Dynamics Simulation
- Steered Molecular Dynamics Simulation
75
Passage d’une molécule de ribitol dans le canal
d’une aquaporine (E coli Glycerol Facilitateur)
Ribitol
GlpF
76
Passage d’un ion Na+ dans le canal de la gramacidine
77
Simulations MD de la liaison protéine-ligand pour le complexe avidine-biotine
78
Condition d’extraction de rétinal (en violet) via les hélices E et F de la
bactériorhodopsine (bR).
groupement Lys216 (en bleu)
79
4 - GROMACS
(GROningen MAchine for Chemical Simulations)
105 à 107 atomes
Résolution des équations de Newton
Molécules biochimiques, mais
également polymères
Prise en compte des interactions
entre groupements fonctionnels
80
Principaux calculs:
- Minimisation de l’Énergie
- Affinement des paramètres RMN
- Dynamique moléculaire
- Dynamique moléculaire des états hors équilibre
- Visualisation des trajectoires
81
- Fs peptide : hélice type poly-alanine
avec trois structures argénine insérées
82
La leucine est composée de 2
hélices parallèles partageant des
régions d’interactions.
Elucider le mécanisme de
fermeture et déterminer les
forces prédominantes dans les
associations et la formation des
hélices.
83
 IV - Moyens de calculs
HP 735 Cluster
12 processeurs (1993)
SGI Origin 2000
128 processeurs (1997)
84
Utilisé pour les simulations avec NAMD
PSC LeMieux Alpha server SC
3000 processeurs (2002)
85
Projet « Blue Gene » :
1 million de processeurs (IBM)
86
Au LPEC: 80 processeurs en parallèle
87
 V - Conclusions
- Visualisation de la dynamique
- Compréhension de l’effet de la température
- Effet de l’eau
- Mécanismes clef-serrure
88