LLC B : 95

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
Dr N. FILALI-ANSARY
Fès, 2005-2006
PLAN
I.
Introduction et définition
II. Diagnostic positif
III. Complications
IV. Evolution - Pronostic
V. Diagnostic différentiel
VI. Traitement
I. Introduction et définition
Définition :
Accumulation dans les tissus lymphoïdes de petits lymphocytes
mâtures de phénotype caractéristique.
Origine : un clône médullaire.
Sd tumoral : poly ADP, SMG
La mœlle est constamment envahie : > 30%
LLC B : 95%
LLC T : 5%
Mécanisme principal : inhibition de l’apoptose.
accumulation > prolifération
Hémopathie maligne de l’adulte la plus fréquente en Occident.
Age de survenue : > 50 ans
Sex-ratio homme/femme = 1,5
II. Diagnostic positif
Type de description : LLC non compliquée de l’adulte de 60 ans
A - Circonstances de découverte
Début insidieux
NFS systématique = lymphocytose
Polyadénopathies + splénomégalie
Altération modérée EG
Complications :
infectieuses (zona)
immunologiques
Thrombopénie auto-immune (PTI)
Anémie hémolytique auto-immune (AHAI)
B - SIGNES CLINIQUES
1 - Polyadénopathies
• Ganglions hypertrophiés, indolores, taille variable,
non compressifs, fermes, mobiles
• Bilatéraux et symétriques +++
• Atteinte diffuse : en "chapelet"
• Localisation :
Superficielle cervicale, axillaire, inguinale
Profonde médiastinale, abdominale
2 - Splénomégalie
Modérée, homogène
3 - Hypertrophie amygdalienne
C - SIGNES BIOLOGIQUES
1 - NFS
Hyperleucocytose constante, d'importance variable, retrouvée sur au moins
2 NFS à quelques semaines d’intervalle
Hyperlymphocytose > 4000 /mm3
Petits lymphocytes matures proches des lymphocytes normaux :
cellules de petite taille, à cytoplasme peu abondant et noyau régulier
Ombres de Gumprecht
Reliquats nucléaires de lymphocytes fragiles
Les 3 autres lignées sanguines sont normales au début.
2 - Phénotypage des lymphocytes périphériques
Phénotype B : CD19+, CD20+
CD5+
CD23+
Monotypie des Ig de surface :
chaînes légère et lourde identiques
et faiblement exprimées
Score de Matutes : 4 ou 5/5
3 - Moelle
Moelle riche ++
Infiltration médullaire > 30 à 80 %
Intérêt : étude cytogénétique (pronostic)
4 - BOM :
Envahissement médullaire nodulaire ou diffus
Réseau de réticuline normal
Valeur pronostique mais non systématique
5 - Autres examens
Etude des protides sériques
Hypogammaglobulinémie (30 à 70%)
Pic monoclonal de type IgM (10%)
Recherche d’une hémolyse
Test de Coombs systématique : AHAI (15%)
LDH, haptoglobine et réticulocytose
Ponction ou biopsie ganglionnaire
Nappe dense de lymphocytes mûrs effaçant l'architecture
normale du ganglion.
Indiquée si doute sur une transformation en LNH.
VS normale en absence de complications
Hyperuricémie
Formes cliniques
A - Formes immunologiques
1 - LLC B : 95 %
Expression d’immunoglobulines de surface sur les lymphocytes
Forme classique
2 - LLC T : < 5 %
Prépondérance masculine
Clinique : SMG isolée, érythrodermie fréquente
Leucémie à "grands lymphocytes à grains"
Lymphocytes T suppresseurs CD8 + CD56+
Manifestations rhumatologiques et Neutropénie profonde
« Sd de Felty »
3 - LLC nulle très rare
B - Forme myélosanguine
Hyperlymphocytose et atteinte MO sans accumulation
dans les organes lymphoïdes
C - Forme splénique pure
D - Leucémie à prolymphocytes
Forme très agressive
Splénomégalie +++, +/- hématodermie + AEG
Forte hyperlymphocytose faite de prolymphocytes B > 10%,
plus immatures, CD5-
III. Complications
A - Complications hématologiques
1 - Anémie
a - AHAI
Auto AC chauds Ig + Complément de spécificité anti-Rh.
Agglutinine froide IgM + Complément de spécificité anti-I
b - anémie inflammatoire
Complication infectieuse
c - anémie centrale
Réticulocytes bas
Deux mécanismes possibles :
Envahissement
AC antiérythroblastes : erythroblastopénie
d - anémie par dilution
gammapathie monoclonale
SMG
2 - Thrombopénie
Thrombopénie périphérique : PTI
Moelle riche en mégacaryocytes
Thrombopénie centrale par envahissement
3 - Neutropénie
Envahissement central
B - Complications infectieuses
Cause habituelle de décès
Rôle de l’hypogammaglobulinémie
Bactériennes, mycotiques, virales (HSV)
C - Syndrome de Richter
Transformation de la LLC (10 % des cas) en LNH de haut grade
Annoncée par AEG, aspect asymétrique du syndrome tumoral
Diagnostic : histologie
Très mauvais pronostic : résistance au traitement
D - Association fréquente à des cancers
Sujets âgés
Déficit immunitaire
IV. Evolution - Pronostic
Dans 80% des cas, l’évolution est indolente et l’espérance de vie
avoisine celle des sujets de même âge non atteints de LLC
A - Classifications pronostiques
A-1 Classification de BINET
Pronostic
Stade
Bon
A
Intermédiaire
Mauvais
Définition
Survie médiane
% LLC
Lymphocytose et < 3 aires gg
> 10 ans
63 %
B
Lymphocytose et > 3 aires gg
5 à 7 ans
30 %
C
Lymphocytose et Hb <10 g/dl
ou Pq < 100 000 par mm3
2 ans
7%
A-2 Classification de RAI
Stade
Définition
Survie Médiane
% LLC
0
Lymphocytose > 5000
> 10 ans
31 %
I
Lymphocytose > 5000 + ADP
9
35 %
II
Lymphocytose > 5000 + SMG et/ou HMG
5
26 %
III
Lymphocytose > 5000 + Hb < 11 g/dl
2
6%
IV
Lymphocytose > 5000 + Pq < 100 000/ml
2
2%
B - Nouveaux critères biologiques de pronostic
LDH
b2 microglobuline,
CD23s, CD38
Infiltration médullaire nodulaire ou diffuse
Temps de doublement lymphocytaire < 12 mois
Cytogénétique :
Trisomie 12 : neutre
Délétion q 13 : bon pronostic
Délétion 11q et délétion 17p (P53) : mauvais pronostic et résistance aux ttt
Biologie moléculaire :
Profil mutationel des gènes VH
LLC B « naive » et LLC B « mutée »
Selon le statut du gène VH
V. Diagnostic différentiel
A - Hyperlymphocytose transitoire : réactionnelle
Enfant +++
NB : Pas de LLC chez l’enfant
A.1 Lymphocytes de morphologie normale
Coqueluche +++, syphilis, rickettsioses, tuberculose.
Thyrotoxicose
Maladie sérique
A.2 Syndrome mononucléosique : lymphocytes polymorphes
MNI, CMV, rubéole, toxoplasmose, HVB, HVC, VIH, herpès, zona
Typhoïde, brucellose, tuberculose, listériose, mycoplasme, rickettsiose
Maladies auto-immunes (lupus, polyarthrite rhumatoïde…)
Médicaments
B - Hyperlymphocytose permanente : Syndrome lymphoprolifératif
Lymphome lymphocytique
Forme très proche
Point de départ ganglionnaire
Autres lymphomes leucémisés
Lymphomes folliculaires centrocytiques bcl2+
Lymphomes du manteau bcl1+ à noyau encoché CD23Lymphome splénique villeux
femme 70 ans, SMG,
lymphocytose B CD5- avec villosités de surface
Maladie de Waldenström
LLC avec IgM
Infiltration lymphoplasmocytaire
Leucémie à tricholeucocytes
LLC avec SMG isolée
pancytopénie + lymphocytes chevelus avec mœlle désertique
et myélofibrose lymphoïde
VI. Traitement
A - But :
LLC = maladie incurable mais évolution lente dans 80% des cas.
Contrôle de la prolifération tumorale afin de limiter les symptômes
« Palliatif »
Traitement des complications hématologiques, infectieuses …
B - Moyens
B.1 Alkylants
Chlorambucil : Chloraminophène*
En continu : 0,1 mg/kg/j
En cures discontinues : 0,3 à 0,4 mg/kg/j et 5 j/mois
Durée maximale du ttt : 2 ans
Risque de LA secondaire !
Cyclophosphamide : Endoxan*
Dans le cadre d’une polychimiothérapie
COP ou CVP (Cyclophosphamide, oncovin, prednisone)
miniCHOP (COP + Anthracycline : doxorubicine 25 mg/m²)
B.2 Corticothérapie
Prédnisone ou Prédnisolone
En association à la chimiothérapie
Complications immunologiques
B.3 Splénectomie
B.4 Analogues des purines
Fludarabine +++ 25 mg/m² x 5 J /mois x 4 à 6 cures
Cladribine (2CdA)
Hémolyse iatrogène !
Effet lymphopéniant prolongé +++
B.5 Anticorps monoclonaux
Anti CD20 : Rituximab ou Mabthera*
Anti CD52 : Alemtuzumab ou Campath* (lymphopénie +++)
Association à la chimiothérapie : protocole RFC
Excellents résultats
B.6 Auto et allo-greffe de CSP
Parfois guérison !
mais mortalité de 40% (allo)
Conditionnement atténué ++ : réduit la mortalité
B.7 Transfusions, FDC hématopoïétiques, ATB, antiviraux, antifongiques
C - Indications
Stade A :
Abstention +++
Remise en cause si facteurs biologiques de mauvais pronostic
Chloraminophène si temps de doublement rapide, L > 50000/mm3
ou syndrome tumoral important
Intensifications chez sujets jeunes avec espérance de vie < 3 ans
Stade B et C :
Pas de consensus
Chloraminophène
miniCHOP
Fludarabine (surveillance étroite si Coombs +)
RFC +++
Campath en 2ème ligne si échec
Intensification puis auto/allogreffe de SCP
Indications particulières :
Corticothérapie si AHAI ou PTI
Splénectomie si splénique pure ou complications immunologiques
Ig IV si complications infectieuses et hypogammaglobulinémie
Vaccinations par virus vivants atténués contre-indiquées