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Toxicologie et cancer
Académie lorraine des sciences
13 mai 2007
Docteur Elisabeth Luporsi
Centre Alexis Vautrin
Quelques données générales
Estimation des cas de cancer
aux Etats-Unis en 2006
homme
720 280
femme
679 510
Prostate
33%
31%
poumons bronches
13%

Côlon & rectum
10%

Vessie syst. urinaire
6%

Mélanomes
5%

lymphome non hodgkinien
4%

rein
3%

Orl
3%

Leucémie
3%
Pancréas
autres
sein
12% poumons bronches
11% Côlon & rectum
6%
corps uterus
4%
lymphome non hodgkinien
4%
Mélanomes
3%
Thyroide
3%
Ovaire

2%
vessie et syst. urinaire
2%

2%
Pancréas
18%

22% autres
p3
Décès par cancer aux Etats Unis en 2006
Homme
291 270
Femme
273 560

poumons
31%
26%

Côlon & rectum
10%


Prostate
9%


Pancréas
6%

6% Pancréas

Leucémie
4%

6% Ovaire

Foie
4%

4% Leucémie

oesophage
4%

3%

Lymphomes
3%

3% corps de l’utérus

Vessie, syst.urinaire3%

2%

Rein
3%

2% cérébral

Autres
23%

non-Hodgkin
ONS=Other nervous system.
Source: American Cancer Society, 2006.
poumons
15% sein
10% Côlon & rectum
23%
lymphome non-Hodgkin
myélome
autres
p4
Evolution de l’incidence des cancers
invasifs du sein en fonction de l’âge
American Cancer Society, Surveillance Research, 2003
p5
Stades au diagnostic en fonction des pays en
Europe (Eurocare2)
50
45
40
35
30
T1N0M0
T2-3 N0M0
T1-3N1M0
T4
M1
25
20
15
10
5
0
ce
n
a
Fr
lie
a
It
ys
a
P
Ba
s
p
Es
ne
g
a
t
Es
ie
n
o
g
An
e
rr
e
t
le
p6
Les facteurs de risque de cancer

Génétiques


Personnels :




hormonaux, nombre d’enfants…
Modes de vie :


10 à 15 % des cancers ont une prédisposition génétique
alcool et tabac (important et bien mesuré), alimentation
(important mais mal mesuré)…
Environnementaux
Certains facteurs de risque sont modifiables
Les risques se multiplient :

par exemple tabac x4, alcool x4
la combinaison des 2 donne x16 !
p7
Cancérogenèse = processus
multi-étapes
Polypose Adénomateuse Familiale
p8
MODELE DE KNUDSON

prédisposition génétique :
mutation constitutionnelle + mutations environnementales
-
âge plus précoce < 40 ans
bilatéral
multifocal
cancers multiples
On n’hérite pas d’un cancer mais d’une prédisposition à développer un
cancer
p9
MODELE DE KNUDSON
 sporadique : mutations environnementales
- âge moins précoce
- unilatéral
- unifocal
p10
Hommes: morbidité et mortalité
par cancer en 2000
(taux pour 100 000 à âge égal) et facteur multiplicatif X entre 1980 et 2000
Morbidité
Mortalité
X
Localisation de cancer
X
Commentaire
Prostate
118,1
2,9
26,3
0,9
Plus de diagnostics
Poumon
74,7
1,1
66,5
1,0
Stable, tabac
Bouche, pharynx, larynx, œsophage
70,0
0,7
31,3
0,5
Vraie baisse, alcool
Côlon & rectum
59,2
1,2
25,8
0,8
Stable
Vessie
27,6
1,2
9,8
0,9
Stable
Lymphome non Hodgkinien
17,8
2,1
7,1
1,8
Vraie hausse, cause ?
Foie
15,9
2,5
15,7
1,4
Plus de diagnostics?
Estomac
13,7
0,7
9,7
0,5
Vraie baisse
Mélanome
10,0
3,1
2,3
1,6
Mortalité peau stable
Tumeurs cérébrales
9,1
1,6
5,4
1,4
Meilleur diagnostic ?
Thyroïde
2,7
1,8
0,4
0,7
Plus de diagnostics
504,0
1,3
272,3
0,9
Tous cancers
p11
Femmes: morbidité et mortalité
par cancer en 2000
taux pour 100 000 à âge égal) et facteur multiplicatif X entre 1980 et 2000
Morbidité
Mortalité
X
X
Commentaire
Localisation de cancer
120,4
1,6
27,4
1,0
Plus de diagnostics
Côlon & rectum
37,0
1,1
15,2
0,7
Stable
Utérus
23,3
0,7
6,6
0,6
Vraie baisse
Ovaire
12,3
1,1
7,7
1,0
Stable
Poumon
12,1
2,3
10,7
1,8
Vraie hausse, tabac
Mélanome
12,1
2,4
1,6
1,5
Mortalité peau stable
Lymphome non hodgkinien
10,8
1,9
4,6
1,8
Vraie hausse, cause ?
Bouche, pharynx, larynx, oesophage
9,8
1,4
3,8
0,9
Vraie hausse ? alcool ?
Thyroïde
9,1
2,7
0,5
0,6
Plus de diagnostics
Tumeurs cérébrales
7,7
1,7
3,6
1,6
Meilleur diagnostic ?
Estomac
5,2
0,6
3,9
0,4
Vraie baisse
309,4
1,3
126,2
0,9
Sein
Tous cancers
p12
Décalage
•
•
Les effets observés sur la santé en 2006
sont la conséquence des comportements
du passé
Ainsi, la mortalité due au tabac à 70 ans
dépend d'habitudes prises à 20 ans c'est
à dire vers 1950
p13
Les données qui impliquent les
toxiques
Des constats anciens
1775 
cancer de la peau du testicule des
ramoneurs
1900  cancer du poumon des mineurs
(exposition au radon)
 cancer de la peau des radiologistes,
 des agriculteurs
 facteurs de risque
p15
Des phénomènes à forte latence
- Le délai entre exposition et cancer peut être long.
- La durée de cette période de latence dépend :
de l'individu
•
de l'intensité et de la durée de l'exposition
•
du type de cancérigène
•
de l'association à d'autres facteurs
- Latence après Hiroshima et Nagasaki :
- Leucémies, pic d'incidence 5 ans après l'exposition
- Tumeurs solides, excès d'incidence continuant à
augmenter pendant 15 à 20 ans.
•
p16
Les causes connues de cancers
en toxicologie
Le Centre International de Recherche sur le Cancer (IARC),
qui dépend de l'OMS, classe les substances ou expositions
en :
- certainement cancérogènes pour l'homme
- probablement cancérogènes pour l'homme
- possiblement cancérogènes pour l'homme
- inclassable
- probablement non cancérogène pour l'homme
Liste à jour sur www.iarc.fr
p17
Mortalité par cancer :
part attribuable
Tabac
Alcool
Alimentation
Infections
Hormones de la reproduction
Radiations (UV, radon, …)
Expositions professionnelles
Pollution
Inactivité physique
Pratiques médicales
24%
11%
35%
15%
12%
5%
2%
2%
1%
<1%
Adapté à la France à partir de Doll R. The causes of cancer. RESP 2001
p18
Focus sur le tabac :
Fumer augmente très nettement le risque de cancer
-
du poumon
du larynx
de la bouche et du pharynx
de l'œsophage
des voies urinaires
du pancréas
(x
(x
(x
(x
(x
(x
15 à 30)
10)
4 à 5)
2 à 5)
3)
2 à 4)
-mutiplication des risques amiante et tabac
Source: Vineis et al.
JNCI 2004
p19
Focus sur l’alcool
Consommer de l’alcool augmente très nettement
le risque de cancer
- de l'œsophage
- de la bouche, du pharynx et du larynx
- du foie
- du sein
Source: Doll RESP
(x3)
(x2)
(x1,5)
(x1,2)
2001
p20
Risque relatif de cancer de l'oesophage
44
20
18
12
5
8
7
3
20+
1
+ de 8
10-
Tabac (g/j)
D'après Tuyns, Bull Cancer 1977
4,1 à 8
0-9
4 au
plus
Verres
d'alcool
p21
Difficultés d’interprétation



Certains produits chimiques non nocifs peuvent le devenir si combinés
à d’autres produits interactions
Chaque nouveau produit mis sur le marché augmente le nombre de
combinaisons chimiques dans notre environnement. Ainsi les risques
d’interaction à effet nocif augmentent
Le standard de certitude de causalité doit atteindre 95% (standard en
recherche scientifique). Il est inconcevable d’attendre la certitude de
causalité :
Principe de précaution : on peut agir dès que l’on dispose
d’indices des effets nocifs protection : les manufacturiers doivent
prouver que leurs produits sont sécuritaires avant leur mise sur le
marché
Bonne pratique de santé publique mais nombreuses embûches :
la mobilisation de la population est utile
p22
théorie



Prédisposition génétique et pas de
toxiques -pas de cancer
Pas de prédisposition génétique et
toxiques  pas de cancer
Moment de l’interaction : pendant la
puberté par exemple pour le cancer du
sein
p23
Les xéno-oestrogènes





Imite l’action de l’œstrogène
Sont dans les pesticides, insecticides, détergents, solvants à
peinture, plastiques
Dans l’air lors de la fabrication de ces produits
Ces substances font croître les cellules du sein in vitro
Lien probable mais pas certain, difficultés d’extrapoler à
l’homme
p24
Mécanismes de défense : détoxication des
cancérogènes

-
-
-
-
Au sein de la cellule:
« Outils » de transformation chimique : enzymes dont certaines vont
« activer » le toxique
D’autres participent à l’élimination et à la neutralisation du produit
Ainsi lorsqu’une cellule est attaquée par un produit, elle peut se
défendre de 2 manières : soit en diminuant l’activité des enzymes
responsables de l’activité du toxique, soit en augmentant l’activité des
enzymes participant à son élimination.
La cellule peut recevoir des « aides extérieures » : certaines molécules
présentes dans les végétaux et certains médicaments qui augmentent
les capacités de défense des cellules , ce sont des chimioprotecteurs
p25
Dioxine et cancer







Molécule classée substance cancérigène par l’OMS, surveillance
par le ministère de l’agriculture et de la pêche
419 types de composés apparentés à la dioxine, dont 30
considérés avec une toxicité importante, TCDD
(tétrachlorodibenzodioxine) est le plus nocif
Résidus combustion industrielles ou naturelles
environnement chaine alimentaire
Incinérateurs de déchets (combustion incomplète)
Plus on se trouve en bout de chaîne alimentaire, plus la
concentration est élevée
Tests de toxicité : substance très toxique à de très faibles
concentrations mais flou sur les éventuelles corrélations
DJT : dose journalière tolérable
p26
Dioxine (suite)








EPA (agence de protection de l’environnement) américaine en mai 2000, le
risque de cancer est 10 fois plus élevé : responsable de 100 des 1400 décès par
cancers observés chaque jour aux US nouvelle réglementation en cours. Forte
critique sur l’action de l »EPA
Réglementation meures prises en 1970
Mais voie alimentaire expose au risque de cancer
Bibliographie contradictoire : car les cobayes et animaux sont très sensibles à la
dioxine mais pas l’homme
Seveso : aucun décès humain/ 10 après moins de cas de cancers comparaison
par rapport à une zone de référence non touchée
Problème de dose :
- si doses massives : cancer,
- si doses faibles et exposition aux aflatoxines par exemple  cancer
Exemples : lait maternel pays bas, incinérateur de Gilly sur Isère
INVS du 30 novembre 2006 : demande d’un moratoire sur la construction de
nouveaux incinérateurs
p27
Les déodorants et les anti-transpirants

Utilisation fréquente de déodorants et antitranspirants

Rôle possible du Parabens (ester de p-hydroxybenzoic acid) et des sels
d’aluminium car absorption par la peau mais lente ;

Lien entre rasage (électrique ou non) et pénétration cutanée

Rôle possible Parabens et estrogènes in vitro pour la croissance des cellules
( lignées MCF7 et ZR-75-1) et in vivo favorise la croissance des cellules
utérines chez la rate

Relation cancer du sein et estrogènes

Information Internet

Les risques se multiplient…
p28
Antitranspirants et déodorants:
définition


Antitranspirant à base de sels d’aluminium : lutte
contre le flux de transpiration et la dégradation de la
sueur (bactéries)
Déodorant à base de bactéricides (éthanol, triclosan…) :
lutte contre les mauvaises odeurs
Le parabens était un conservateur de certaines
matières premières qui composaient la formule
N’est plus utilisé comme actif de déodorants
p29
Bibliographie



Articles en faveur du risque

An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of
antiperspirants/deodorants and underarm shaving. McGrath KG Eur J Cancer
Prev. 2003 Dec; 12(6):479-85.

Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in
human breast tumours. Harvey PW, Everett DJ J Appl Toxicol. 2004 Jan-Feb;
24(1):1-4.

Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer. Darbre PD Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar; 20(1):121-43.
Articles en défaveur

Antiperspirant Use and the Risk of Breast Cancer. Mirick DK, Davis S, Thomas
DB. J Natl Cancer Inst. 2002 Oct 16; 94(20):1578-80.

Parabens in cosmetics: something to worry about? Lorette G. Presse Med. 2006
Feb; 35(2 Pt 1):187-8.
Articles ni pour, ni contre et suggérant des études complémentaires

Do underarm cosmetics cause breast cancer? Gikas PD, Mansfield L, Mokbel K
Int J Fertil Womens Med. 2004 Sep-Oct; 49(5):212-4.
p30
Articles en faveur du risque
McGrath 2003 : Chicago





437 cancers du sein : 4 groupes selon utilisation et rasage, pas de bras contrôle
(plus jeunes utilisatrices / plus âgées non utilisatrices)
Etude rétrospective
Âge du diagnostic du cancer plus jeune de 22 ans chez les utilisatrices de
déodorants (au moins 2 fois par semaine) et celles qui se rasent (au moins 3 fois
par semaine)
Âge de moins de 16 ans pour ces 2 habitudes d’hygiène : facteur de risque
Relation mais pas causalité  études complémentaires et autres facteurs de risque
Critiquable car :
- Absence de témoins
- Seul constat, les femmes plus jeunes utilisent des déodorants
p31
Articles en faveur du risque :
Harvey 2004 : North Yorkshire, UK
“Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid
(parabens) in human breast tumours”



Étude complémentaire à celle de Darbre et al. (2004) relatée dans
“Concentrations of Parabens in Human Breast Tumours » qui rapportait que les
esters de p-hydroxybenzoic acid (parabens) pouvaient être détectés dans des
échantillons de tissus issus de tumeurs de cancer du sein.
Le lien avec le fait de trouver des parabens dans des échantillons de tumeur est
discuté dans cet article : (1) design de l’étude de l’équipe de Darbre ; (2) qu’estce qui peut être conclu ou non de ce type d’étude ? (3) la toxicologie de ces
produits ; (4) les limites de la base de données existante et le besoin de
considérer des données appropriées aux expositions humaines.
Il est conclu au terme de cet article que des études plus approfondies sont
nécessaires pour démontrer les hypothèses logiques de Darbre et al. car rien ne
démontre que l’accumulation de parabens soit liée à l’utilisation de déodorant.
p32
Articles en faveur du risque :
Harvey 2004

Parabens mime l’activité hormonale des estrogènes, qui sont
promoteurs du cancer du sein et font croître les cellules in vitro
et in vivo accumulation de parabens dans les cellules
Critiquable car :
- Etude biologique constituée d’hypothèses et non
argumentée sur un facteur de risque
p33
Articles en faveur du risque :
Darbre 2004






Petite étude (par chromatographie et spectrométrie) sur 20
échantillons de cellules de sein : montre que l’accumulation de
parabens est liée aux déodorants
Ne prouve pas la causalité,
Pas d’études sur d’autres tissus que le sein
Pas de notion de récepteurs hormonaux au niveau des tumeurs
Pas de connaissance des autres facteurs de risque
Pas notion d’utilisation de déodorants
Critiquable car :
- Echantillon faible
- Pas de notion de facteurs de risque et d’utilisation des déodorants
p34
Articles en faveur du risque :
Darbre 2006 : school of Biological Sciences,
Reading, UK
“Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer”

Hypothèse : stockage de nombreux produits chimiques (pesticides, produits de
beauté…) pouvant se retrouver dans le sein et ayant une activité estrogénique

Étude effectuée : mesure de la présence de ces produits chimiques (parabens, sels
d’aluminium, cyclosiloxane, triclosan…) dans différentes parties du corps humain

Résultats : mise en évidence d’un rôle fonctionnel des interactions combinées des
produits chimiques cosmétiques avec les estrogènes environnementaux, les
estrogènes pharmacologiques, les phyto-estrogènes et les estrogènes physiologiques
dans l’incidence naissante du cancer de sein
Critiquable car :
- Etude regroupant des données réalisées hors d’un cadre
méthodologique statistique
- Pas de lien
p35
Articles en défaveur
Mirick 2002 : Fred Hutchinson Cancer
Research Center, Seattle (1600 femmes)









Pas d’augmentation du risque
813 cas de cancers du sein, 793 témoins sans cancers du sein
90% d’utilisation de déodorants
Pas d’augmentation du risque avec une utilisation régulière quelque
soit le type de rasage et le délai de moins d’une heure/ au rasage
OR : 0.9, p=0.23 antitranspirant
OR : 1.2, p=0.19 déodorant
OR : 0.9, p=0.40 antitranspirant et moins d’une heure après rasage
OR : 1.2, p=0.16 déodorant et moins d’une heure après rasage
Etude fiable et de bonne qualité
Etude intéressante car :
- Groupe témoin
- Population importante
- Bonne qualité méthodologique
p36
Articles en défaveur et suggérant des études
complémentaires :
Lorette 2006, Université François-Rabelais, Tours
“Parabens in cosmetics: something to worry about?”


Constats :

Plus grande fréquence de cancer du sein dans le quadrant supéro-externe des seins, zone proche de la zone
d’application des déodorants et/ou anti-transpirants

Présence de parabens et autres produits chimiques potentiellement dangereux dans les déodorants et antitranspirants

Relation cancer du sein et estrogène établie

Effet estrogénique faible du paraben

Présence de parabens dans des tumeurs de cancer du sein
Contre-arguments :

Est-ce que la plus grande fréquence de cancer du sein dans le quadrant supéro-externe des seins ne serait
pas liée à la plus grande quantité de tissu mammaire dans ce quadrant ?

Il n’y a pas plus de cancer du sein chez la femme qui utilise des anti-transpirants que chez celle qui n’en
utilise pas

Les parabens trouvés dans les échantillons tissulaires peuvent avoir une autre origine, notamment alimentaire

Un faible effet estrogénique observé dans des conditions expérimentales ne veut pas dire que des effets
estrogénique cliniques existent dans l’espèce humaine
Editorial qui insiste sur le rôle des médecins qui doivent s’appuyer sur des
données scientifiques et non pas céder à la pression médiatique, de façon à
répondre au mieux aux patients
p37
Au final sur l’hypothèse du rôle cancérigène des
déodorants et antitranspirants:

Pas de preuve de l’effet

Effet estrogènique faible pour les parabens et nul pour les sels
d’aluminium

Sources multiples de composés chimiques (alimentation…)

Effet < 1.20 (alcool : 3,4 à 6,7)
p38
En résumé sur le sujet des
déodorants et antitranspirants





Risque faible
Autres facteurs

Estrogènes circulants sont 500 à 10 000 fois plus puissants que le
parabens
Le parabens est utilisé également ailleurs que dans les déodorants
(alimentation, médicaments, cosmétologie et hygiène de façon générale)
Avis de la communication oncologique
internationale (NCI) : pas d’augmentation du risque
Avis des autorités : SCCP (Europe), AFSSAPS (France) :
pas de preuve scientifique, études complémentaires demandées
sur la pénétration in vitro
p39
Cancer et coloration des cheveux plusieurs
études, pas d’augmentation du risque
-Etude de cohorte (Thun) : 574000 femmes
risque est de 0.95 (0.98-1.08)
-Etude cas-témoin :
Cook 844 cas et 960 témoins : risque de
1,3 (1,0 - 1,6)
p40
conclusion






Des risques majeurs :
tabac, alcool, alimentation (riches en graisse, pauvres en
légumes, ..)
D’autres risques connus et moins connus
Une pression médiatique brouillant les cartes amplifiée par
internet (cf les hoax, responsabilité juridique de celui qui relaie)
Des études publiées pas toujours réalisées suivant une
méthodologie rigoureuse, une critique contradictoire qui reste à
organiser
Des études à poursuivre malgré les durées longues inhérentes
aux phénomènes en jeu
Quelle application du principe de précaution?
p41
C’est fini !
Merci de votre attention
p42