PPT - Enseignement

Les Médicaments antipaludiques
Pr Innocent Pierre GUISSOU
Dr Adama GANSANE
DIU GAPh – UFR/SDS Ouagadougou
Objectifs
Etre capable de :
• Classer les médicaments antipaludiques,
• Décrire
les
propriétés
pharmacologiques
des
médicaments
antipaludiques,
• Pratiquer la pharmacothérapeutique à partir des propriétés
pharmacologiques des médicaments antipaludiques,
• Utiliser les protocoles thérapeutiques pour la sélection et
l’approvisionnement des médicaments.
Contenu
Introduction
I. Classification des antipaludiques
II. Principaux médicaments antipaludiques
II.1 Artémisinine et dérivés
II.2 Association à base d’artémisinine
II.3 Sulfadoxine-Pyriméthamine
II.4 Quinine
III. Les protocoles thérapeutiques
III.1 Traitement du paludisme simple
III.2 Traitement du paludisme grave
III.3 Chimioprophylaxie antipaludique chez la femme enceinte
Conclusion
Introduction
PALUDISME
 4 Espèces de Plasmodium: P. Falciparum, P. malariae, P.
vivax P. ovale
 Agent vecteur =>Anophèle femelle
 Problème de santé publique:
- 176 millions de cas cliniques (75% en Afrique SS) en 2009
- 781 000 décès (91% en Afrique sub- Saharienne)
- 85% enfants < 5ans en Afrique subsaharienne
 Pharmacorésistance du P. falciparum
Objectifs du traitement du paludisme
Paludisme simple,
 Eliminer le plasmodium de l’organisme,
Eviter la progression vers une forme grave,
Prévenir l’apparition et la propagation de résistance,
Paludisme grave,
Prévenir les complications et mort,
Chez la femme enceinte:
 Prévenir l’infection et la maladie
Sauver la vie de la mère et le fœtus,
Rappel: Cycle du Plasmodium
I. Classification des
antipaludiques
Classification des antipaludiques
1.Antipaludiques Schizonticides:
Actives sur les formes endoérythrocytaires asexeuées
2.Antipaludiques Gamétocytocides:
Formes sexuées et hépatocytaires
SCHIZONTICIDES
1. Les schizonticides naturels
Alcaloïdes du quinquina
Quinine
 Sesquiterpènes lactoniques de Artemisia annua
Artémésinine
2. Les schizonticides hémisynthétiques
Artémether
Artésunate
Artéether (Artemotil)
3. Les schizonticides de synthèse
 Amino-4-quinoléines
Chloroquine
Amodiaquine
 Aryl amino alcools
Halofantrine
Luméfantrine
Méfloquine
 Diaminopyrmidines
Pyriméthamine
 Sulfonamides:
Sulfadoxine
4. Les schizonticides antibiotiques
 Macrolides
Erythromycine
Spiramycine
Clindamycine
 Cyclines
Doxicycline
Tétracyclines
GAMETOCYTOCIDES
 Dérivés de l’Artémisinine:DHA, Artésunate,
Artémether, Artéether
 Amino-8-quinoléines: Primaquine, Tafénoquine
(en cours de développement)
Action des antipaludiques
Proguanil,
Atovaquone+proguanil
Cyclines , azithromycine , Proguanil,
Mefloquine, Atovaquone+proguanil
Amino 4quinoleine
Quinine
Artemisinine
ACT
Hypnozoïtes
Stade érythrocytaire
Artemisinine
ACT
Amino 8 quinoleines +++:.
Primaquine,
II. Principaux antipaludiques
II.1 Artémisinine et ses dérivés (1)
II.1.1 Introduction
•
Artemisia annua = Armoise = Plante médicinale chinoise
•
Traitement fièvre au XVI siècle.
•
1980
Confirmation
de
l’artémisinine
•
Dérivés hémi-synthétiques
l’efficacité
clinique
de
II.1 Artémisinine et ses dérivés (2)
II.1.2 Structures chimiques
Artémisinine
m=282.3
R=CH3Artéméther
m=298.4
R=C2H5Artéether
m=312.4
Dihydro
Artémisinine
m=284.4
Artésunate
de Na
m=384.4
Artémisinine = sesquiterpène lactonique, peu soluble dans l'eau.
Dérivés semi-synthétiques:
 Hydrosolubles : Dihydroartémisinine , Artésunate.
 Liposolubles : Artémether, Artéether.
II.1 Artémisinine et ses dérivés (3)
II.1.3 Propriétés pharmacologiques
Forte et rapide réduction de la parasitémie,
Actif contre tous les stades des plasmodies: activités
schizonticide et gamétocytocide  réduction transmission du
parasite
Absence de résistance in vitro à nos jours mais attention
baisse de la sensibilité des ACT en Asie du Sud Est
II.1 Artémisinine et ses dérivés (3)
II.1.3 Propriétés pharmacologiques
Mesure du rapport de réduction parasitaire in vivo ;
parasitémie initiale/parasitémie après 48h
Antipaludique
Artémisinines, artésunate, artémether
P. Initiale /P. après
48h
103-105
Aryl amino-alcools, Luméfantrine
102-104
Quinine, Méfloquine, SP
10-103
Antibiotiques antipaludiques
5-10
II.1 Artémisinine et ses dérivés (3)
II.1.3 Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d’action
Radical libre
Groupement endoperoxide = pharmacophore
 Formation de radicaux libres. Alkylation des protéines
fonctionnelles et transporteurs du parasite.
II.1 Artémisinine et ses dérivés (4)
II.1.4 Propriétés Pharmacocinétiques
-Eters (artémether, arthéether) et ester (artésunate), rapidement
transformés en dihydroartémisinine (DHA), puis en dérivés
hydoxylés et glucuronidés,
- Liaison aux protéines plasmatiques = 75%
-DHA passe les barrières hémato-encéphalique et foetoplacentaire.
II.1 Artémisinine et ses dérivés (5)
II.1.4 Propriétés Pharmacocinétiques
Délai d’action court
Temps de demi-vie court
Durée d’action relativement longue
Métabolite actif : dihydroartémisinine
Voies d’administration
Demi vie
Artémisinine
Orale, rectale
2–3 heures
Artesunate
Orale, rectale, IV, IM,
2–5 min
Artemether
Orale, IM
3–7 heures
Dihydroartemisinine
Orale, rectale
40–60 min
II.1 Artémisinine et ses dérivés (6)
II.1.5 Effets indésirables
-Neurotoxicité,
cardiotoxicité
et
hématotoxicité
chez
l’animal,
-Chez
l'homme:
modérées
et
nausées,
transitoires
vomissements,
(bradycardie
anomalies
sinusale,
auriculaire, extrasystoles auriculaires).
- Utilisation sous surveillance au cours de la grossesse.
bloc
II.2 Associations à base d’artémisinine (1)
II.2.1. Objectifs
Association de deux ou plusieurs molécules à mode
d’action différent,
Rapidement efficace sur P. falciparum,
Demi-vies d’élimination complémentaires
Bonne tolérance,
Administrable en cure brève (1 à 3 jours)
Coût modéré.
II.2 Associations à base d’artémisinine (2)
II.2.2. Principe
Utilisation simultanée de deux ou plusieurs schizontocides
sanguins ayant des modes d’action indépendants et donc des
cibles biochimiques différentes.
Permet d’améliorer l’efficacité thérapeutique et de
retarder l’apparition d’une résistance contre chacun des
médicaments de l’association.
II.2 Associations à base d’artémisinine (3)
II.2.3. Facteurs favorisants la survenue de résistance
• Mauvaise observance du traitement aux antipaludiques,
• Prescription irrationnelle,
• Utilisation de monothérapie,
II.2 Associations à base d’artémisinine (4)
II.2.4. CTA pour prévenir l’apparition de résistance
• Fréquence de mutants résistants à 1 médicament A dans la
population de parasites circulants = 5%
• Fréquence de mutants résistants à 1 médicament B dans la
population de parasites circulants = 1%
• Risque de sélectionner un mutant bi-résistant en associant A
et B = 5/10000.
II.2 Associations à base d’artémisinine (5)
II.2.5. CTA recommandées par l’OMS
 Artémether + Luméfantrine, +++
Artésunate + Amodiaquine, +++
Artésunate + Sulfadoxine-Pyriméthamine
Artesunate + Méfloquine, (Asie et Amérique latine)
Dihydroartémisinine+Pipéraquine,
A. Artémether + Luméfantrine (1)
1. Structure chimique de la Luméfantrine
Luméfantrine
 Dérivé du phenanthrène méthanol;
Halofantrine
m=528.9
 Luméfantrine: pas disponible en monothérapie et n’a jamais été
utilisée seule pour le traitement du paludisme.
A. Artémether + Luméfantrine (2)
2. Mécanismes d’action
Artémether: Productions de radicaux libres, alkylation des
protéines fonctionnelles et des transporteurs du parasite.
Luméfantrine: Inhibition de la détoxification de l’hème,
Artémether+luméfantrine : synergique d’action contre
P. falciparum.
A. Artémether + Luméfantrine (3)
3. Cinétiques différentes :
Artémether et DHA: Cmax en environ 2h
avec une demi-vie
d’élimination de 3-7 h ;
Luméfantrine: absorption et élimination plus lentes, Cmax=10h avec
une demi-vie d’élimination de 4-5 jrs.
Cinétiques complémentaires
Artémether induit une rapide et forte réduction de la parasitémie alors
que la luméfantrine qui persistera plus longtemps permettra
l’élimination des parasitémies résiduelles.
A. Artémether + Luméfantrine (4)
Très bonne tolérance,
Profil d’innocuité chez le jeune enfant de moins de 10 kg comparable
à celui de l’enfant plus âgé,
Artémether-Luméfantrine recommandé chez les nourrissons d’au
moins 5 kg.
A. Artémether + Luméfantrine (5)
4. Interactions médicamenteuses
- jus de pamplemousse ;
-antiarythmiques (amiodarone, le disopyramide, le procainamide et la
quinidine) ;
-antibactériens (les macrolides et les quinolones) ;
-tous les antidépresseurs
-antifongiques (imidazoles et triazoles );
-autres antipaludiques
-tous les antipsychotiques ;
-les bétabloquants (metoprolol et sotalol).
A. Artémether + Luméfantrine (6)
5. Présentations Pharmaceutiques
DCI
Dosage (mg)
20 + 120
Artémether +
Luméfantrine
20 + 120
40 + 240
80 + 480
Forme
Comprimé
Comprimé dispersible
Comprimé
Comprimé
B. Artésunate + Amodiaquine (1)
1. Structure chimique de l’Amodiaquine
Chloroquine
m=436
Amodiaquine
m=355.9
 Amino-4
chloroquine
quinoléine,
analogue
structurale
de
la
B. Artésunate + Amodiaquine (2)
2. Propriétés Pharmacologiques
Efficace sur P. falciparum chloroquino-résistant,
Schizonticides endo-érythrocytaires,
Gamétocytocides,
Inhibition de l’hème polymérase.
B. Artésunate + Amodiaquine (3)
2. Propriétés Pharmacocinétiques
Amodiaquine T1/2= 8-14h,
Rapidement métabolisé en deséthyl-amodiaquine
Deséthyl-amodiaquine, élimination lente: T1/2 = 9-18jrs.
Artésunate
+
Amodiaquine=
cinétiques complémentaires.
Action
synergique,
B. Artésunate + Amodiaquine (4)
3. Effets indésirables
Effets indésirables imputables à l’Amodiaquine;
Hépatotoxicité, parfois mortelle
Hématotoxicité: agranulocytose, leucopénie,
Troubles occulaires, généralement transitoires,
B. Artésunate + Amodiaquine (5)
4. Présentations Pharmaceutiques
DCI
Artésunate +
Amodiaquine
Dosage (mg)
Forme
25 + 67,5
Comprimé
50 +135
Comprimé
100 + 270
Comprimé
50 + 150 (base)
Comprimé (co-blister)
50 + 153
Comprimé
50 + 153 (base)
Comprimé (co-blister)
C. Artésunate + Méfloquine (1)
1. Structure chimique de la Méfloquine
Méfloquine
Dérivé de la 4-quinoléine méthanol
C. Artésunate + Méfloquine (2)
2. Propriétés pharmacologiques
Efficace sur P. falciparum,
Schizonticides endo-érythrocytaires,
Dégranulation de l’hémozoïne,
Inhibition de la polymérisation de l’hème.
C. Artésunate + Méfloquine (3)
3. Propriétés pharmacocinétiques
Forte affinité pour les lipoprotéines des membranes
érythrocytaires,
Passage de la barrière hémato-encéphalique,
Elimination très lente, T1/2= 28-42 jrs
Artésunate
+
Méfloquine=
cinétiques complémentaires.
Action
synergique,
C. Artésunate + Méfloquine (4)
4. Effets indésirables
Effets indésirables imputables à la Méfloquine;
Troubles
neuropsychiatriques:
Anxiété,
psychoses,
hallucinations,
Neurotoxicité,
Cardiotoxicité,
Artésunate + Méfloquine
Attention!!!
C. Artésunate + Méfloquine (5)
5. Interactions médicamenteuses avec la méfloquine
- Risque accru d’arythmies avec les betabloquants, les
inhibiteurs calciques, l’amiodarone, la digoxine ou les
antidépresseurs ;
- Majoration du risque de convulsions avec la chloroquine et
la quinine.
- Augmentation des concentrations plasmatiques avec
l’ampicilline, la tétracycline et le Métoclopramide.
C. Artésunate + Méfloquine (6)
6. Présentations pharmaceutiques
DCI
Dosage (mg)
Forme
Artésunate +
Méfloquine
50 + 250
Comprimé (co-blister)
D. Artésunate + Sulfadoxine Pyriméthamine (1)
1. Caractéristiques Pharmacologiques
Association synergique
Cinétiques complémentaires
D. Artésunate + Sulfadoxine Pyriméthamine (2)
2. Présentations pharmaceutiques
DCI
Dosage (mg)
Artésunate + Sulfadoxine- 50 + 500/25
Pyriméthamine
Forme
Comprimé (co-blister)
E. Critères de sélection des ACT
1. Niveau de résistance de la molécule associé aux
dérivé de l’artémisinine
2. Association fixe Vs Association séparée
 Meilleure observance avec association fixe
 Association fixe permet d’éviter la monothérapie
 Association fixe contribue à retarder la résistance
3. La sécurité d’emploi/les effets indésirables
 Cas de l’association avec la méfloquine en Afrique
II.3 La Sulfadoxine-Pyriméthamine (1)
1 Structures chimiques
Pyriméthamine
Sulfadoxine
Sulfadoxine = dérivé sulfonamidé,
Pyriméthamine = dérivé diaminopyrimidinique
Sulfadoxine-Pyrimethamine=
artemisinine
Combinaison
thérapeutique
sans
II.3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (2)
2. Propriétés pharmacologiques de la Sulfadoxine
 Inhibition de la synthèse de l’acide folique,
Schizonticides endo-érythrocytaires.
3. Propriétés pharmacocinétiques de la Sulfadoxine
Absorption digestive rapide,
Largement distribué dans les tissus et liquides organiques,
Passage dans la circulation fœtale,
Elimination très lente, T1/2= 4 - 9 jrs
II.3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (3)
4. Propriétés pharmacologiques de la Pyriméthamine
 Inhibition de la synthèse des acides nucléiques du plasmodium,
Schizonticides endo-érythrocytaires d’action lente,
Schizonticides pré-érythrocytaires.
5. Propriétés pharmacocinétiques de la Pyriméthamine
Absorption digestive rapide,
Largement distribué dans les tissus et liquides organiques,
Passage dans la circulation fœtale,
Elimination très lente, T1/2= 4 jrs
Sulfadoxine + Pyriméthamine = association synergique
II.3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (4)
6. Interactions médicamenteuses
Avec la Pyriméthamine
-Risque de dépression médullaire osseuse avec d’autres antagonistes de
l’acide folique (cotrimoxazole, le triméthoprime,…)
- Risque d’hépatotoxicité avec les benzodiazépines,
II.3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (5)
7. Présentations Pharmaceutiques
DCI
SulfadoxinePyriméthamine
Dosage (mg)
500 + 25
Forme
Comprimé
II.4 Quinine (1)
1. Structure chimique
Quinine
Dérivé de la 4- Quinoléine méthanol
II.4 Quinine (2)
2. Propriétés pharmacologiques
 Inhibition de la détoxification de l’hème,
Actif sur les trophozoïtes.
3. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption digestive complète et rapide,
Bonne absorption après IM,
Largement distribué dans les tissus et liquides organiques,
Passage dans la circulation fœtale,
 T1/2= 18h en cas de paludisme grave,
II.4 Quinine (3)
4. Interactions médicamenteuses
-Eviter les anti-arythmiques (Amiodarone, …),
-Risque accru d’arythmies ventriculaires avec les antihistaminiques
comme la terfenadine,
-La quinine augmente la concentration plasmatique de la digoxine,
-La cimétidine inhibe le métabolisme de la quinine provoquant une
augmentation des concentrations de quinine,
-La rifampicine augmente son élimination métabolique et entraîne une
baisse des concentrations plasmatiques avec des risques échecs
thérapeutiques,
II.4 Quinine (3)
5. Présentations pharmaceutiques
DCI
Quinine
Dosage (mg)
Forme
125, 250, 300, 500
Comprimé
125, 250, 300, 500
Solution injectable
III. Les Protocoles
Thérapeutiques
III.1 Traitement du paludisme simple (1)
Artémether - Luméfantrine 20 mg/120 mg
NB: la deuxième dose du premier jour doit être administrée dans les 8 a 12 heures après la
première. La posologie au cours du deuxième et du troisième jour est de 2 prises par jour
(matin et soir).
NB: Biodisponibilité augmentée avec l’administration concomitant de repas gras
III.1 Traitement du paludisme simple (2)
Artésunate – Amodiaquine
1. Marge thérapeutique de 2–10 mg/kg/jour pour l’artésunate et de 7,5–15
mg/kg/jour pour l’amodiaquine une fois par jour pendant 3 jours
2. CTA à éviter si possible chez les malades infectés par le VIH qui sont sous
Zidovudine ou sous Efavirenz car risque de neutropénie, d’hepatotoxicité
III.1 Traitement du paludisme simple (3)
Artésunate - Méfloquine 50 mg/250 mg
III.1 Traitement du paludisme simple (4)
En cas d’échec thérapeutique
 Autre CTA connue pour être efficace dans la région
 Artésunate (2mg/kg 1x/jr) + tétracycline (4mg/kg x4/jr)
ou doxycycline (3,5mg/kg x1/jr ou clindamycine (10mg/kg x2/jr)
L’une quelconque de ces associations doit être administrée pendant 7jrs.
 Quinine (10mg de sel/kg x3/jr) + tétracycline ou doxycycline
ou clindamycine. L’une de ces associations doit être administrée
Pendant 7jrs.
III.1 Traitement du paludisme simple (5)
Traitement du paludisme simple chez la femme enceinte
Premier trimestre
• Quinine + clindamycine pendant 7 jours (ou quinine seul si on
ne dispose pas de clindamycine).
• L’administration d’une CTA n’est indiquée que si seul traitement
disponible ou si quinine + clindamycine se solde par un échec
 Deuxième et troisième trimestres
• Une CTA reconnue comme efficace dans le pays ou la région ou
alors soit artésunate + clindamycine pendant 7 jours, soit quinine
+ clindamycine pendant 7 jours.
Programmes de pharmacovigilance nécessaires en cas
d’exposition accidentelle en début de premier trimestre
III.2 Traitement du paludisme grave (1)
Sels de Quinine: Dose de charge: 20 mg par kg en perfusion
IV dans du sérum glucosé pendant 4 heures;
Puis doses d’entretien : 10 mg/kg de poids corporel toutes les 8
heures
OU
Artésunate : 2,4 mg/kg de poids corporel en IVD à heure 0,
heure 12, heure 24 et toutes les 24 heures
OU
Artéméther : 3,2 mg/kg poids corporel en IM dès l’admission,
puis 1,6 mg/kg de poids corporel par jour
Dès que voie orale est possible, poursuivre le traitement
jusqu’à son terme au moyen des ACT (sauf méfloquine)
III.2 Traitement du paludisme grave (3)
Traitement pré-transfert
Artésunate ou Artémisinine par voie rectale,
Artésunate ou Artémether en IM,
Quinine en IM.
Posologie du traitement pré-transfert chez l’adulte
III.2 Traitement du paludisme grave (4)
Posologie du traitement pré-transfert
chez l’enfant (2 à 15 ans)
III.3 Prévention du paludisme chez la femme
enceinte
 Traitement Préventif Intermittent (TPI) à base de
Sulfadoxine-Pyriméthamine 500 mg/25 mg:
-3 comprimés en prise unique per os le 2ème et le 3ème
trimestre, en respectant un intervalle minimal d’un mois entre
les deux prises.
CONCLUSION
RESPECT DES PROTOCOLES
Traitement du paludisme simple: CTA
 Traitement du paludisme grave
QUININE,
Artémether
injectable,
Artésunate
injectable,
Prophylaxie (Femme enceinte)
TIP à base de Sulfadoxine + Pyriméthamine
MERCI POUR VOTRE ATTENTION
SOUTENUE