Étude BEBYP

SOMMAIRE
Cancer de l’œsophage, 2-5
Cancer de l’estomac, 6-13
Cancer du grêle, 14-15
Cancer colique : traitement adjuvant, 16-22
Cancer colorectal métastatique :
traitement, 23-46
VI. Cancer colorectal : biomarqueurs
pronostiques et prédictifs, 47-58
VII. Cancer du pancréas, 59-66
VIII. Cancer des voies biliaires, 67-69
IX. Carcinome hépatocellulaire, 70-74
X. Tumeurs neuroendocrines, 75-77
I.
II.
III.
IV.
V.
CHAPITRE I
Cancer
de l’œsophage
Cancer de l’œsophage métastatique
Phase III randomisée : placebo versus géfitinib
en 2e ligne ou plus (1)
Cancer de
l’œsophage
progressif après
1 ou 2 lignes
de CT
(n = 450)
3
Géfitinib 500 mg/j*
R
1:1
Placebo*
 Inclusion
– Cancer de l’œsophage ou du cardia
(Siewert I ou II)
– ADK ou épidermoïde (EOA)
– 1 ou 2 lignes de CT antérieures
– OMS 0, 1 ou 2
– Maladie mesurable ou évaluable
au scanner
Placebo
(n = 225)
Géfitinib
(n = 225)
ADK/EOA (%)
75/25
77/22
OMS 0-1/2 (%)
80/20
78/22
L2/L3 (%)
61/33
61/35
Caractéristiques
 Objectif principal : SG
* Jusqu’à progression
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé
Cancer de l’œsophage métastatique
Phase III randomisée : placebo versus géfitinib
en 2e ligne ou plus (2)
4
Placebo
(n = 225)
Géfitinib
(n = 225)
p
SSP médiane (mois)
1,17
1,60
0,017
SG médiane (mois)
3,60
3,73
0,285
Résultats
Placebo (SSP médiane = 1,17 mois)
Géfitinib (SSP médiane = 1,60 mois)
HR = 0,795 (IC95 : 0,657-0,962)
Log rank test : p = 0,017
La Lettre du Cancérologue
 Plus de toxicité tous
grades dans le bras
géfitinib (p < 0,001)
 Plus de diarrhée
et de toxicité cutanée
ESMO 2012 - D’après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé
Cancer de l’œsophage métastatique
Phase III randomisée : placebo versus géfitinib
en 2e ligne ou plus (3)
Patients avec maladie mesurable à J1
Placebo
Maladie progressive
Géfitinib
5
Placebo
(n = 225)
Géfitinib
(n = 225)
RO (%)
0,4
3,1
Contrôle
à 8 semaines (%)
16
26*
Réponse
Maladie progressive
20
30
Stabilité
Stabilité
Réponse partielle
Réponse partielle
* p = 0,014
➜ Conclusion





Première phase III randomisée dans le cancer de l’œsophage au-delà de L1
Étude négative pour l’objectif principal (SG)
Amélioration significative de la SSP (objectif secondaire de l’étude)
Amélioration significative du contrôle de la maladie à 8 semaines
Le PLUS : étude ancillaire en cours à la recherche de biomarqueurs prédictifs
de réponse
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé
CHAPITRE II
Cancer
de l’estomac
Étude REAL-3 : EOC ± panitumumab en 1re ligne
Résultats actualisés (1)
Phase II-III internationale
EOC
Épirubicine 50 mg/m² J1
+ oxaliplatine 130 mg/m² J1
+ capécitabine 1 250 mg/m², J1-J21
(n = 275)
• ADK
œsophage/e
stomac
• LA/M+
• PS 0-2
(n = 730
planifiés)
R
EOC modifié (mEOC) + panitumumab
(n = 553)
Épirubicine 50 mg/m² J1
+ oxaliplatine 100 mg/m² J1
+ capécitabine 1 000 mg/m², J1-J21
+ panitumumab 9 mg/kg J1
(n = 278)
 Critères de jugement
–
–
Principal : SG (objectif : augmenter la SG à 1 an de 45 % à 55 %)
Secondaires : RO, SSP, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs
➜ Rappel : étude de phase III négative voire délétère sur la SG
(HR = 1,37 [1,07-1,76]) en faveur du bras contrôle EOC (ASCO 2012,
Waddell TS et al., abstr. LBA 4000)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Waddell TS et al., abstr. 667PD, actualisé
7
Étude REAL-3 : EOC ± panitumumab en 1re ligne
Résultats actualisés (2)
8
Résultats actualisés
SG
SG médiane
(mois)
Taux de survie
à 1 an (%)
11,3
8,8
SSP
SG médiane
(mois)
Taux de survie
à 1 an (%)
46
7,4
21
33
6,0
20
EOC
EOC
mEOC + P
mEOC + P
HR = 1,22 ; IC95 : 0,98-1,52 ;
p = 0,068
HR = 1,37 ; IC95 : 1,07-1,76 ; p = 0,013
Réponse
RO (%)
EOC
(n = 238)
EOC Pmab
(n = 254)
42
46
HR = 1,16 ; IC95 : 0,81-1,66 ; p = 0,415
➜ La présence d’un rash cutané de grade 1-3 est associée
à une augmentation de survie : SG (médiane) de 10,2 mois versus 4,3 mois
et SSP de 6,8 mois versus 3,6 mois (p < 0,001)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Waddell TS et al., abstr. 667PD, actualisé
Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab
en 1re ligne métastatique (1)
Étude de phase III internationale
XP
Juin 2008 à décembre 2010
• ADK estomac
• LA/M+
• PS 0-2
(n = 870)
Stratification
• Stade M+ ou LA
• Œso- ou gastrectomie oui/non
• CT ou RT oui/non
Cisplatine 80 mg/m² J1
Capécitabine 1 000 mg/m² × 2/j J1-J15, J1 = J21
(n = 449)
R
XP + Cet
Cisplatine 80 mg/m² J1
Capécitabine 1 000 mg/m² x 2/j J1-J15
Cétuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire, J1 = J21
(n = 455)
 Critères de jugement
–
–
Principal : SSP (objectif : augmenter la SSP de 5,6 à 7 mois, α = 0,005, β = 0,20)
Secondaires : RO, SG, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs
 Traitement jusqu’à progression ou toxicité
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé
9
Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab
en 1re ligne métastatique (2)
Caractéristiques des patients
XP + Cet
(n = 455)
XP
(n = 449)
Homme (%)
75
74
Âge médian (ans)
60
59
52/48
51/49
Ethnies
• Caucasiens (%)
• Asiatiques (%)
53
38
55
37
Localisation
• Estomac (%)
• Cardia (%)
83
16
83
16
Maladie métastatique (%)
96
97
Métastases péritonéales (%)
25
26
OMS 0/1 (%)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé
10
11
Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab
en 1re ligne métastatique (3)
Résultats d’efficacité
SSP
SG
XP + Cet
Nombre
d’événements
286
Médiane (mois)
4,4
XP + Cet
XP
Nombre
d’événements
362
351
Médiane (mois)
9,4
10,7
XP
269
5,6
HR = 1,004 ; IC95 : 0,866-1,165 ; p = 0,9547
HR = 1,91 ; IC95 : 0,920-1,292 ; p = 0,3158
XP + Cet
Réponse
XP + Cet
(n = 455)
XP
(n = 449)
RO (%)
30
29
TCM* (%)
73
71
La Lettre du Cancérologue
XP
* Taux de contrôle de la maladie.
ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé
Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab
en 1re ligne métastatique (4)
Toxicité de grade 3-4
Effets secondaires
de grade 3-4
(%)
XP + Cet
(n = 455)
XP
(n = 449)
22 (2)
32 (1)
Anémie
9
11
Thrombopénie
5
5
Toxicité cutanée
13
0
Syndrome mains-pieds
7
2
Diarrhée
8
4
Hypomagnésémie
11
1
Hypokaliémie
13
9
Neutropénie (fébrile)
➜ Plus de toxicité cutanée, de syndrome mains-pieds, d’hypomagnésémie
et de diarrhée dans le bras cétuximab
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé
12
Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab
en 1re ligne métastatique (5)
Conclusion
 Étude négative en termes de SSP, de SG et de taux de réponse, quels que
soient les sous-groupes de patients
 Aucune toxicité inattendue dans le bras expérimental mais un ratio
bénéfice/risque défavorable
 Analyse translationnelle des biomarqueurs en cours avec 97 % de prélèvements
tissulaires annoncés (la plus grande tumorothèque potentielle d’ADK gastriques
disponible à ce jour)
➜ REAL-3 + EXPAND négatives et concordantes
➜ Aucun bénéfice des anticorps anti-EGFR dans les cancers gastriques
avancés
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé
13
CHAPITRE III
Cancer
du grêle
15
Adénocarcinomes du grêle : phénotypage moléculaire
 Analyse moléculaire tumorale de 63 patients avec ADK du grêle pris en charge entre
1996 et 2008 (11 centres)
Duodénum
n = 32 (51 %)
Jéjunum
n = 18 (29 %)
Iléon
n = 13 (20 %)
Stade IV (n = 20)
9 (45 %)
6 (30 %)
5 (25 %)
HER2+ (n = 2)
0 (0 %)
0 (0 %)
2 (100 %)
TP53+ (n = 26)
13 (50 %)
8 (31 %)
5 (19 %)
β-caténine+ (n = 12)
4 (33 %)
3 (25 %)
5 (42 %)
MSI (IHC) [n = 14]
9 (64 %)
5 (36 %)
0 (0 %)
KRAS muté (n = 21)
12 (57 %)
6 (29 %)
3 (14 %)
➜ Les tumeurs distales iléales semblent avoir un profil phénotypique différent de
celui des tumeurs proximales dans cette large série
➜ Le phénotype des tumeurs proximales observé est proche de celui de l’ADK du
côlon (taux élevé de mutations de KRAS et absence de surexpression d’HER2)
➜ Les tumeurs MSI sont associées à une meilleure survie HR = 0,29 (0,10-0,83),
p = 0,02
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Aparicio et al., abstr. 703P, actualisé
CHAPITRE IV
Cancer colique :
traitement
adjuvant
Essai PETACC8 :
FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (1)
Essai européen
multicentrique de phase III





ADK du côlon de stade III
PS < 2
Espérance de vie > 5 ans
KRAS sauvage
n = 1 602 (KRAS sauvage)
 Objectif principal : SSM
 Objectifs secondaires :
SG, compliance au traitement,
toxicité
FOLFOX4 (12 cycles)
Toutes les 2 semaines :
Oxaliplatine 85 mg/m² J1
LV 200 mg/m2, 5-FU + bolus 400 mg/m2
suivi de 5-FU 600 mg/m2 22 h i.v. J1 et J2
R
FOLFOX4 + cétuximab
(12 cycles)
FOLFOX4
Cétuximab hebdomadaire
400 mg/m2 dose initiale C1
puis 250 mg/m2 par semaine
prévu : 2 000
inclus : 2 559
 Stratification :
•
•
•
N1 vs N2
T1-3 vs T4
Occlusion/perforation
➜ Amendement : augmentation du nombre de patients compte tenu de la valeur prédictive
des mutations de KRAS pour avoir un nombre suffisant de patients KRAS sauvage
➜ Analyse intermédiaire à 65 % d’événements, soit 1 602 patients KRAS sauvage
(sur 2 559 patients inclus) : arrêt de l’essai car résultats négatifs
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé
17
18
Essai PETACC8 :
FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (2)
Caractéristiques cliniques et tumorales
FOLFOX4
+ cétuximab
(n = 791)
FOLFOX4
(n = 811)
Homme/femme (%)
59,2/40,8
57,7/42,3
Âge (années),
médiane
60 (19-75)
60 (21-75)
Âge ≤ 70 ans (%)
90,4
OMS (%)
•0
•1
•2
78,5
17,6
0,1
Caractéristiques
des patients
FOLFOX4
+ cétuximab
(n = 791)
FOLFOX4
(n = 811)
Stade tumoral (%)
• pT4
• pN2
20,4
38,6
17,5
37,1
Obstruction/perforation (%)
18,6
18,0
91,0
Invasion vasculaire
et lymphatique (%)
58,5
60,2
78,5
16,8
0,2
Type de chirurgie (%)
• Ouverte
• Laparoscopie
• Autre
68,3
31,7
0
68,7
35,0
0,2
Localisation (%)
• Gauche
• Droite
• Les 2
63,1
36,2
0,6
63,7
35,0
0,5
Grade (%)
• G1-2
• G3-4
79,9
18,7
79,0
19,7
➜ Populations comparables
La Lettre du Cancérologue
Caractéristiques tumorales
ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé
19
Essai PETACC8 :
FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (3)
Survie sans maladie
(n = 1 602)
Survie globale
(n = 1 602)
FOLFOX4 + Cet
(n = 791)
FOLFOX4
(n = 811)
Événements (n)
190
179
SSM à 3 ans (%)
75,1
78,0
FOLFOX4 + Cet
(n = 791)
FOLFOX4
(n = 811)
Événements (n)
94
85
SG à 3 ans (%)
88,3
90,5
HR pour SSM (%)
1,047
HR pour SG (%)
1,092
p (log rank)
0,6562
p (log rank)
0,5583
FOLFOX4 + Cet
FOLFOX4
➜ Pas de bénéfice à l’ajout du cétuximab au FOLFOX4 en adjuvant
dans les cancers coliques de stade III
➜ Résultats similaires pour la population KRAS/BRAF sauvage (n = 984)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé
20
Essai PETACC8 :
FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (4)
Toxicité – Effets secondaires de grade 3-4
FOLFOX4 + cétuximab
(n = 785)
FOLFOX4
(n = 805)
Neutropénie (%)
35,8
36,8
Neutropénie fébrile (%)
2,8
2,0
Réaction d’hypersensibilité (%)
3,9
1,7
Rash acnéique (%)
26,6
0,5
Nausée (%)
1,7
2,2
Diarrhée (%)
15,4
9,1
Neurotoxicité (%)
16,2
18,9
Mucite (%)
8,0
1,2
Décès toxique (%)
<1
<1
Patients avec ≥ 1 effet secondaire de grade 3-4 (%)
80,9
66,2
Effets secondaires de grade 3-4
➜ Toxicité majorée dans le groupe cétuximab, notamment la toxicité cutanée
et digestive (diarrhée)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé
21
Essai PETACC8 :
FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (5)
Survie sans maladie : tumeur pT4N2
FOLFOX4 + Cet
FOLFOX4
Événements (n)
FOLFOX4 + Cet
(n = 79)
FOLFOX4
(n = 67)
32
41
HR pour SSM (%)
0,555
p (log rank)
0,0122
➜ Pas de bénéfice observé quel que soit le sous-groupe (sexe, âge,
localisation, stade T, occlusion/perforation et différenciation tumorale)
➜ Hormis pour les tumeurs pT4N2 (maladie métastatique infraradiologique
probable), mais analyse de sous-groupes et petits effectifs…
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé
Essai PETACC8 :
FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (6)
Conclusion
➜ Pas de bénéfice à l’ajout du cétuximab au FOLFOX4
en adjuvant dans les cancers coliques de stade III
➜ 2e essai négatif (après l’essai américain NCCTG NO147*)
➜ Intérêt potentiel pour les stades III avancés pT4N2 (maladie
métastatique infraradiologique probable)
➜ Étude biologique en cours sur l’impact du MSI,
notamment dans la population de moins bon pronostic
(femme, âge > 70 ans et côlon droit)
* Alberts SR et al. JAMA 2012;307:1383-93
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé
22
CHAPITRE V
Cancer colorectal
métastatique :
traitement
Sujets âgés
Phase III randomisée française FFCD 2001-02
LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (1)
CCRm
≥ 75 ans
(n = 282)
• PS ≥ 60 %
• Maladie
mesurable
• Pas de CT
antérieure
LV5FU2*
-
R1
R2
LV5FU2**
Irinotécan***
 Objectif principal : SSP
 Objectifs secondaires
 Stratification
–
–
–
–
–
Centre
Index de Charlson
PS (Karnofsky)
CT adjuvante
Sexe, âge, PAL
–
–
–
–
* LV 200 mg/m² J1 et J2, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1 et J2, 5-FU 600
mg/m² en perfusion de 22 h, infusion J1 et J2
** LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1, 5-FU 2 400 mg/m² en
perfusion de 46 h, J1-2
*** Irinotécan 150 mg/m2 à C1 et C2 puis 180 mg/m2 à partir de C3 si toxicité
≤ grade 2
La Lettre du Cancérologue
Taux de réponse
SG
Qualité de vie
Évaluation gériatrique
(IADL, GDS)
– Tolérance
– Comparaison LV5FU2*
versus LV5FU2**
IADL : Instrumental Activities
of Daily Living
GDS : Geriatric Depression Scale
ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé
24
Sujets âgés
Phase III randomisée française FFCD 2001-02
LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (2)
Réponse
RO
5-FU
(n = 135)
Irinotécan
(n = 134)
27,4
46,3
Caractéristiques
5-FU
(n = 142)
Irinotécan
(n = 140)
Âge < 80/ ≥ 80 ans (%)
44,4/55,6
47,9/52,4
PS 100/80-90/60-70 (%)
14,1/54,9/44
13,6/55,7/30,7
Charlson 0/1-2/3+
56,3/39,4/4,2
57,9/36,4/5,7
OR = 2,3 (1,4-3,8) ; p = 0,001
Toxicité de grade 3/4
Toutes toxicités (%)
• Hématologique (%)
• Non hématologique (%)
La Lettre du Cancérologue
5-FU
(n = 136)
Irinotécan
(n = 135)
52,2
7,4
48,5
76,3
40,7
55,6
➜ Bras avec irinotécan :
plus toxique
ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé
25
Sujets âgés
Phase III randomisée française FFCD 2001-02
LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (3)
Survie sans progression
(critère principal)
26
Survie globale
(critère secondaire)
SSP médiane
(mois)
IC95
5-FU
5,2
3,9-6,1
IRI
7,3
6,5-8,6
HR = 0,84 ; IC95 : 0,66-1,07)
p = 0,15
SG médiane
(mois)
IC95
5-FU
14,2
9,5-19,0
IRI
13,3
11,2-17,9
HR = 0,96 ; IC95 : 0,75-1,24)
p = 0,77
➜ Pas d’amélioration de la SSP ni de la SG avec l’irinotécan
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé
Sujets âgés
Phase III randomisée française FFCD 2001-02
LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (4)
Facteurs pronostiques en analyse multivariée
 PAL, nombre de sites métastatiques, ACE
 Scores gériatriques : IADL, GDS
➜ Conclusion
– L’ajout de l’irinotécan chez les sujets âgés n’améliore pas la SSP
ni la SG et majore la toxicité
– Les scores d’évaluation gériatriques (IADL et GDS) sont
pronostiques
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé
27
Résécabilité secondaire après CT + cétuximab
Phase II randomisée : FOLFOX6/FOLFIRI ± cétuximab
(1)
CCRm avec MH isolées synchrones
non résécables
Tumeur primitive réséquée
KRAS sauvage
28
FOLFOX6m/FOLFIRI
+ cétuximab
n = 59
A
FOLFOX6m/FOLFIRI
n = 57
B
R
 Objectif principal : résécabilité secondaire
 Objectifs secondaires : réponses et survie globale
➜ Résection R0 : 18 patients (30,5 %) bras A versus 5 patients (8,8 %) bras B
12 récidives hépatiques
isolées (66,7 %)
18 patients
avec MH
réséqués
Reprise de la CT (n = 3)
6 sans récidive
La Lettre du Cancérologue
Nouvelle métastasectomie
(n = 3)
Décès (n = 8)
ESMO 2012 - D’après Xu J et al., abstr. 557P, actualisé
Résécabilité secondaire après CT + cétuximab
Phase II randomisée : FOLFOX6/FOLFIRI ± cétuximab
(2)
Résultats
CT + cétuximab (bras A, n = 59)
n (%)
CT (bras B, n = 57)
n (%)
p
Réponse tumorale
• RP
• SD
• PD
• RO (CR + RP)
38 (64,4)
12 (20,3)
8 (13,6)
39 (66,1)
19 (33,3)
21 (36,8)
17 (29,8)
19 (33,3)
< 0,001
SSP médiane, mois
SG médiane, mois
10,5
32,8
5,5
22,8
0,003
0,010
20 (33,9)
18 (30,5)
9 (15,5)
5 (8,8)
0,021
0,003
Chirurgie des métastases
• taux de résection
• taux de résection R0
0,005
➜ Première étude randomisée montrant une augmentation du taux de résections
secondaires des métastases hépatiques dans une population de patients
sélectionnés (KRAS sauvage et métastases exclusivement hépatiques)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Xu J et al., abstr. 557P, actualisé
29
30
Essai CRYSTAL :
qualité de vie chez les patients KRAS sauvage


1 198 patients randomisés en L1 entre FOLFIRI et FOLFIRI + cétuximab
627 patients KRAS sauvage ont répondu aux questionnaires de qualité de vie (327 dans le bras
FOLFIRI et 300 dans le bras FOLFIRI + cétuximab)
GHS/QoL* durant le traitement
Échelles de fonctionnement social
FOLFIRI
FOLFIRI + cétuximab
FOLFIRI
FOLFIRI + cétuximab
IC95
IC95
➜ Pas de différence de qualité de vie entre les 2 bras,
même chez les patients présentant une toxicité cutanée
La Lettre du Cancérologue
* Global Health Status/Quality of Life
ESMO 2012 - D’après Láng I et al., abstr. 561P, actualisé
Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant
la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703)
après contrôle de la maladie en 1re ligne (1)
Rationnel
 MGN 1703 : oligonucléotide de synthèse
 Agoniste du TLR 9*
 La fixation du MGN 1709 sur le TLR 9
intracellulaire des cellules immunitaires
induit une réponse immune par libération
de cytokines
 Une phase I a montré une tolérance
acceptable et des signes d’efficacité
dans le CCRm
* Toll-Like Receptor 9
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé
31
Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant
la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703)
après contrôle de la maladie en 1re ligne (2)
CCRm
Maladie contrôlée
après L1
(CT ± bévacizumab)
[n = 55]
MGN 1703 60 mg × 2/sem.
en s.c. jusqu’à progression
(n = 40)
R
2:1
Placebo 60 mg × 2/sem.
en s.c. jusqu’à progression
(n = 15)
 129 patients nécessaires en ITT
 Analyse intermédiaire à 55 patients
 Étude interrompue à 59 patients en raison de la lenteur des inclusions,
et d’un bénéfice certain dans le sous-groupe de patients de “bon pronostic”
avec 2 ou 3 facteurs parmi
– ACE < 30 × LSN
– GGT < 2 × LSN
– PAL < 2 × LSN
 Objectif principal : SSP depuis la randomisation
 Objectifs secondaires : SSP depuis L1, SG, RO, tolérance, biomarqueurs, Qol
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Arnold D. et al., abstr. 518O, actualisé
32
Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant
la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703)
après contrôle de la maladie en 1re ligne (3)
 Inclusion de patients après L1 par FOLFOX, FOLFIRI ou XELOX ±
bévacizumab
Caractéristiques des patients
MGN 1703
(n = 40)
Placebo
(n = 15)
Sous-groupe de “bon pronostic” (n)
32
14
Durée médiane du traitement de 1re ligne (mois)
5,4
5,3
FOLFOX/XELOX + bévacizumab (%)
FOLFIRI/XELIRI + bévacizumab (%)
FOLFOX/XELOX (%)
37,5
47,5
15,0
46,7
46,7
6,7
72
28
93
7
Réponse à la chimiothérapie de 1re ligne
• RO (%)
• SD (%)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé
33
Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant
la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703)
après contrôle de la maladie en 1re ligne (4)
34
Résultats
SSP (sous-groupe
de “bon pronostic”)
SSP en ITT
HR = 0,53 ; IC95 : 0,27-1,06
p (log-rank test) = 0,0617
SSP depuis la 1re ligne
HR = 0,50 ; IC95 : 0,25-1,01
p (log-rank test) = 0,0478
HR = 0,39 ; IC95 : 0,18-0,85
p (log-rank test) = 0,0133
MGN-1703
Placebo
MGN 1703
(n = 40)
Placebo
(n = 15)
p
SSP médiane en ITT (mois)
2,8
2,6
0,0617
SSP médiane du sous-groupe de “bon pronostic” (mois)
5,8
2,7
0,0133
9
8,6
0,0478
Efficacité
SSP médiane depuis la 1re ligne (mois)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé
Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant
la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703)
après contrôle de la maladie en 1re ligne (5)
Conclusion





Première étude randomisée évaluant un immunomodulateur dans le CCRm
Amélioration significative de la SSP depuis la 1re ligne de CT
Pas de toxicité spécifique significative
Nouveau concept de traitement
À comparer dans une phase III randomisée à une maintenance par
bévacizumab au vu des résultats de TML* et BEBYP**
* Arnold D, ASCO 2012, abstr. 3503
** Masi G, ESMO 2012, abstr. LBA 17
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Arnold D. et al., abstr. 518O, actualisé
35
36
Étude BEBYP :
traitement de maintenance par bévacizumab (1)
Étude de phase II randomisée italienne (groupe GONO)
Schéma de l’étude
CCRm en progression
sous CT ou dans les 3 mois
suivant l’arrêt (sauf pour le
FOLFOXIRI)
PD
CT de 2e ligne
FOLFIRI ou FOLFOX4
PD
Bévacizumab 5 mg/kg + CT
de 2e ligne par FOLFIRI
ou FOLFOX4
PD
R
 Stratification
– Centre
– PS 0/1 versus 2
– Intervalle libre de CT > 3 mois
ou ≤ 3 mois
– 1re ligne de CT
La Lettre du Cancérologue
 Critères de jugement
– Principal : SSP (HR de 0,70 en faveur
du bras BEV + CT)
– Secondaires : SG, RO, toxicité,
biomarqueurs
ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé
37
Étude BEBYP :
traitement de maintenance par bévacizumab (2)
Caractéristiques des patients
CT
(n = 92)
CT + BEV
(n = 92)
4
58
25
13
1
59
24
16
10,3
10,3
Intervalle sans CT > 3 mois avant randomisation (%)
66
66
Intervalle sans BEV > 3 mois avant randomisation (%)
43
50
1re ligne de CT (%)
• 5-FU
• FOLFIRI
• FOLFOX
• FOLFOXIRI
SSP médiane depuis la 1re ligne (mois)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé
Étude BEBYP :
traitement de maintenance par bévacizumab (3)
Survie sans progression
CT (85 événements ; SSP médiane = 4,97 mois)
CT + BEV (87 événements ; SSP médiane = 6,77 mois)
HR = 0,65 ; IC95 : 0,48-0,89 ; p = 0,0062
Suivi médian : 18 mois
Taux de réponse
CT
(n = 92)
CT + BEV
(n = 92)
p
Taux de RO (%)
18
21
0,71
TCM* (%)
62
71
0,21
* Taux de contrôle de la maladie
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé
38
Étude BEBYP :
traitement de maintenance par bévacizumab (4)
Toxicité
Grade 3-4
CT
(n = 92)
CT + BEV
(n = 92)
EIG de grade 3-4 (%)
43
44
Décès toxique (%)
0
1
27 (3)
24 (4)
HTA (%)
1
2
Thromboses veineuses (%)
3
1
Thromboses artérielles (%)
0
1
Perforation digestive (%)
0
0
Protéinurie (%)
0
4
Hématurie (%)
0
1
Neutropénie (fébrile) [%]
➜ Bonne tolérance de la poursuite du bévacizumab en 2e ligne
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé
39
Étude BEBYP :
traitement de maintenance par bévacizumab (5)
 Principales caractéristiques des études TML et BEBYP
TML
BEBYP
Étude de phase III randomisée
Étude de phase II randomisée
n = 820
n = 262 patients prévus
Inclusions complétées
184 inclusions
Patients prétraités par BEV
Bévacizumab poursuivi en 2e ligne
Objectif principal : SG
SSP
Secondaires : SSP, RO, tolérance
SG (non disponibles), RO, tolérance
➜ Les résultats de l’étude BEBYP appuient ceux de l’étude TML en faveur de
la poursuite du bévacizumab en 2e ligne après progression
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé
40
41
La pause thérapeutique : méta-analyse (1)

Analyse de 4 essais (1 776 patients) randomisés de phase III comparant la pause thérapeutique
complète à la chimiothérapie continue jusqu’à progression
Maughan, 2003
Chibaudel, 2009
(OPTIMOX2)
Adams, 2011
(MRC COIN)
Wasan, 2012
(MRC COIN-b)
Nombre de patients randomisés
354
216
1 037
169
Âge médian (ans)
64
67
63
64
De Gramont,
FU infusionnel
ou raltitrexed
mFOLFOX7
FOLFOX
ou XELOX
5-FU + oxaliplatine
+ cétuximab
Idem que initialement
OPTIMOX1
Idem que initialement
Cétuximab
SG
Durée de contrôle
de la maladie
SG
Survie sans échec
thérapeutique
SSP, QoL, toxicité,
taux de réponse
SG, SSP, taux
de réponse
SSP, toxicité, taux
de réponse, QoL
SG, toxicité,
tolérance
11,3 versus
10,8 mois
23,8 versus
19,5 mois
15,8 versus
14,4 mois
20,1 versus
18,4 mois
HR = 0,87,
IC95 : 0,69-1,10
HR = 0,85,
IC95 : 0,62-1,17
HR = 0,92,
IC95 : 0,82-1,04
HR = 0,80,
IC95 : 0,52-1,24
4,3 mois
3,9 mois
3,7 mois
3,7 mois
Patients ayant reçu 2 lignes
de CT (bras continu)
30 %
63 %
62 %
Non renseigné
Patients ayant reçu 2 lignes
de CT (bras intermittent)
35 %
51 %
52 %
Non renseigné
16,8 mois
40,7 mois
20,9 (bras continu)
21,8 mois (bras intermittent)
Non renseigné
Auteurs, années
CT initiale
CT continue
Objectif principal
Objectifs secondaires
SG, bras continu versus
intermittent
SG (HR, IC95)
Intervalle sans CT
(bras intermittent)
Suivi médian
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé
42
La pause thérapeutique : méta-analyse (2)
 Temps moyen sans chimiothérapie : 3,8 mois
 Survie globale
 Amélioration modeste de la SG en faveur de la poursuite de la CT jusqu’à
progression par rapport à la pause thérapeutique complète
 Doit être mis en regard du bénéfice en termes de qualité de vie
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé
43
Étude CORRECT : régorafénib en 2e ligne (1)
Étude CORRECT (rappel) : phase III randomisée au-delà de la 2e ligne
CCRm
après échec
des molécules actives
(n = 760)
R
2:1
Régorafénib + soins de support
(n = 505)
160 mg × 1/j 3 sem./4
Placebo + soins de support
(n = 255)
3 sem./4
 Stratification
Poursuite du
traitement jusqu’à
progression,
toxicité ou refus
du patient
 Critères de jugement
– Région
– Traitement anti-angiogénique antérieur (O/N)
– Temps jusqu’au stade métastatique
– Principal : SG (HR de 0,75 en faveur
du bras expérimental)
– Secondaires : SG, RO, toxicité,
biomarqueurs, pharmacocinétique
➜ Rappel : résultats de SSP et de SG en faveur du régorafénib : HR = 0,49 ; IC95 : 0,42-0,58
(p < 0,000001) et HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-0,94 (p = 0,0052) respectivement (Van Custem EJD
et al., ASCO 2012, abstr. 3502)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18 actualisé
44
Étude CORRECT : régorafénib en 2e ligne (2)
Résultats actualisés
SG (actualisée)
Régorafénib 160 mg
Régorafénib
(n = 505)
Placebo
(n = 255)
6,4
5,8-7,0
5,0
4,4-5,9
SG médiane, mois
IC95
Placebo
HR = 0,79 ; IC95 : 0,66-0,94
p
0,0038
SG à 6 mois (%)
52,2
43,1
SG à 12 mois (%)
24,1
17,0
Réponse
TCM (%)
Régorafénib
(n = 505)
Placebo
(n = 255)
p
41
14,9
0,000001
➜ Confirmation de l’efficacité du régorafénib après échec de toutes
les molécules actives dans tous les sous-groupes
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18, actualisé
État des lieux du test KRAS en France :
étude Flash-KRAS (1)
45
 Étude rétrospective nationale à partir de questionnaires (28 mars-8 avril 2011)
 Patients avec CCRm pour lesquels un TTT de 1re ligne a été initié entre
le 01/01/2011 et le 28/03/2011 : 538 patients inclus dans 160 centres
 Objectif principal : évaluer le taux de prescription du test KRAS chez des patients
commençant un traitement de 1re ligne du CCRm
40 % au moment
du diagnostic
433 patients (81,1 %) ont eu
une recherche de statut KRAS
avant que soit initiée
la première ligne de TTT
ou au cours de celle-ci
14,5 % des demandes
sont faites avant le
diagnostic des
métastases
Distribution de l’ancienneté de la prescription du test KRAS
par rapport au diagnostic des premières métastases (mois)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Ducreux MP et al., abstr. 210P, actualisé
46
État des lieux du test KRAS en France :
étude Flash-KRAS (2)
 Réception du compte-rendu avant le choix du traitement de 1re ligne : 43,4 %
Délai de réception du compte-rendu (jours)
Demande de
génotypage KRAS
Envoi du matériel
tumoral à la plateforme
N
Moyenne
ET
300
±
Médiane
Min. ; max.
Manquant
9,7 ±
14,3
6
1 ; 121
N
Moyenne ± ET
Médiane
Min. ; max.
Manquant
Réception du compterendu par le clinicien
238
23,7 ± 28,2 j
14,0 ± 11,0
11
0 ; 85
124
133
 Impact du résultat KRAS sur la prise en charge thérapeutique dans 42,2 % des cas
 Impact plus important en cas de statut KRAS sauvage : 49,1 % versus 32,3 %
(p = 0,002)
Il s’agissait de la prescription d’un anticorps anti-EGFR dans 89,9 % des cas
➜ Conclusion : le test KRAS fait partie intégrante de la prise en charge
du CCRm dès le début du diagnostic
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Ducreux MP et al., abstr. 210P, actualisé
CHAPITRE VI
Cancer
colorectal :
biomarqueurs
pronostiques
et prédictifs
Signature moléculaire ONCOTYPE DX®
Valeur pronostique dans les cancers coliques
de stade II et III


48
Oncotype® : signature fondée sur le profil d’expression de 12 gènes (dont 7 pour le score de récidive)
Nouvelle validation du score de récidive
dans l’essai NSABP C-07 (892 patients analysés
sur les 2 409 inclus)
Variable
p < 0,001
Stage III C
Value
HR
IC95
p
Stage III A/B versus II
Stage III C versus II
0,97
2,07
(0,55-1,71)
(1,16-3,68)
< 0,001
Traitement
5-FU + OX
versus 5-FU
0,82
(0,64-1,06)
0,12
MSI
MSI
versus MSS
0,27
(0,12-0,62)
< 0,001
T4 st II et T3-T4 st III
versus T3 st II
et T1-T2 st III
3,04
(1,84-5,02)
< 0,001
Ganglions
examinés
< 12 versus ≥ 12
1,51
(1,17-1,95)
0,002
Grade
Élevé versus bas
1,36
(1,02-1,82)
0,041
Pour 25 unités
1,57
(1,19-2,08)
0,001
Stade
Stage III A/B
Stage II
5-FU + LV
5-FU + LV + Ox
Stade T
Score de
récidive
➜ Oncotype® prédit la récidive pour les stades II (3e validation)
et pour la 1re fois pour les stades III traités par 5-FU ou 5-FU + oxaliplatine
➜ Facteur pronostique indépendant (du stade T, N et du statut MSI)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après O’Connell MJ et al., abstr. 523PD, actualisé
Signature moléculaire ColoPrint®
Valeur pronostique dans les cancers coliques
de stade II


ColoPrint® (Agencia) : signature pronostique fondée sur le profil d’expression de 18 gènes
Validation d’une nouvelle cohorte indépendante : 320 tumeurs de stade II (dont 227 tumeurs
pT3 MSS) et 16 tumeurs de stade IIIA
Stade II-IIIA
(n = 320)
Stade II T3-MSS
(n = 227)
SSR à 3 ans
Faible risque = 92 % (88-95 %)
Risque élevé = 77 % (69-85 %)
SSR à 3 ans (p = 0,01)
Faible risque = 92,2 % (88-96 %)
Risque élevé = 79,9 % (71-88 %)
3 ans
p = 0,001
p = 0,022
➜ Signature pronostique pour les cancers coliques précoces (stades II et IIIA)
➜ Validation en cours dans une nouvelle cohorte prospective internationale
(étude PARSC) : 600 stades II-III prévus
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Bachleitner-Hofmann T et al., abstr. 522PD, actualisé
49
Valeur pronostique des mutations de BRAF
et du statut MSI en situation métastatique (1)
Méthode
 Analyse poolée de 4 essais de phase III randomisés en L1 dans le CCRm :
CAIRO*, CAIRO 2**, COIN***, FOCUS**** (différentes combinaisons de CT
± thérapies ciblées testées)
 L’objectif était de corréler la SSP et la SG aux statuts BRAF et MSI
 6 155 patients et 3 078 tissus analysés
BRAF
sauvage
BRAF
muté
Total
MSI
65,4 %
34,6 %
5%
MSS
92,8 %
7,2 %
95 %
Total
91,4 %
8,6 %
➜ 8,6 % de patients BRAF muté et 5 %
de patients MSI dans la population de
CCR métastatique
➜ Mutations de BRAF plus fréquentes
chez les patients MSI
(34,6 % versus 7,2 %)
* Koopman M, Lancet 2007;370:135-42
** Tol J, NEJM 2009;361:98-9
*** Maughan TS, Lancet 2011;377:2103-14
**** Seymour MT, Lancet 2007;370:143-52
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Punt CJA et al., abstr. 521O, actualisé
50
51
Valeur pronostique des mutations de BRAF
et du statut MSI en situation métastatique (2)
SSP selon les statuts MSI et BRAF
BRAF sauvage
BRAF muté
HR (IC95)
MSI
6,3
6,1
1,07 (0,67-1,71)
MSS
7,8
6,3
1,33* (1,09-1,61)
1,32 (1,00-1,75)
0,94 (0,62-1,44)
HR (IC95)
SG selon les statuts MSI et BRAF
BRAF sauvage
BRAF muté
HR (IC95)
MSI
15
11,7
1,52 (0,93-2,47)
MSS
17,3
11,6
1,86* (1,52-2,28)
1,22 (0,9-1,65)
1,01 (0,65-1,51)
HR (IC95)
* Significatif
➜ Valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF uniquement chez
les patients ayant une tumeur MSS
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Punt CJA et al., abstr. 521O, actualisé
Score prédictif d’efficacité du cétuximab
Épiréguline (EREG), amphiréguline (AREG),
expression EGFR (FISH) [1]
52
 61 patients (sur 185) traités en L1 par XELOX ou XELIRI + cétuximab
(étude de phase III CiOx)
– Mesure du niveau d’expression tumorale d’EREG et d’AREG (ligands de l’EGFR)
– Recherche d’une amplification d’EGFR
 Ces paramètres permettent de distinguer les patients répondeurs des nonrépondeurs au cétuximab (courbes ROC)
EGFR-FISH :
ASC = 0,651
AREG :
ASC = 0,661
EREG :
ASC = 0,615
ASC : aire sous la courbe
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Heinemann V et al., abstr. 526PD, actualisé
Score prédictif d’efficacité du cétuximab
Épiréguline (EREG), amphiréguline (AREG),
expression EGFR (FISH) [2]
Modèle complet intégrant AREG et EGFR
Modèle permettant d’identifier correctement
les patients répondeurs au cétuximab en termes
de réponse, SSP et SG
ASC = 0,798
 Nouvelle étude montrant l’intérêt du niveau d’expression des ligands et de
l’amplification de l’EGFR dans la prédiction de la réponse aux anti-EGFR
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Heinemann V et al., abstr. 526PD, actualisé
53
MicroARN hsa-mir31-3p :
facteur prédictif de réponse aux anti-EGFR
dans les CCRM KRAS sauvage
 Analyse du profil d’expression de 1 145 MiARN à partir de 84 tumeurs
KRAS sauvage et 5 tissus normaux + validation en RT-PCRq
• MiARN hsa-mir31-3p lié à la SSP
 Valeur prédictive de l’expression de hsa-mir31-3p sur la SSP confirmée :
• à partir d’une série rétrospective de tumeurs de 33 patients traités
par cétuximab et irinotécan
– HR = 1,9 (1,1-2,9)
• à partir de 2 séries prospectives regroupant 38 patients traités par cétuximab
ou panitumumab
– HR = 1,9 (1,1-3,1)
 Expression élevée de hsa-mir31-3p : valeur pronostique péjorative avec
une fiabilité de 77 % (ASC)
• valeur prédictive à confirmer dans les études randomisées
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Laurent-Puig P et al., abstr. 525PD, actualisé
54
ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice
de l’oxaliplatine dans les stades III (1)
 Étude non randomisée : 255 patients opérés d’un ADK colique de stade III
traités soit par 5-FU en monothérapie soit par 5-FU et oxaliplatine
 Analyse en immunohistochimie de l’expression d’ERCC1
et du statut MSI
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Li P et al., abstr. 524PD, actualisé
55
56
ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice
de l’oxaliplatine dans les stades III (2)
Résultats (groupe traité par 5-FU + oxaliplatine)
SSM
SG
ERCC1 (–)
ERCC1 (–)
ERCC1 (+)
ERCC1 (+)
SSM à 5 ans
72 % versus 54 %
HR = 1,98 ; IC95 : 1,19-3,31
p = 0,009

SG à 5 ans
78 % versus 60 %
HR = 2,44 ; IC95 : 1,37-4,34
p = 0,02
Expression d’ERCC1 corrélée à la survie uniquement dans le groupe de patients traités par 5-FU
+ oxaliplatine (et non chez les patients traités par 5-FU seul)
–
Valeur prédictive du bénéfice de l’oxaliplatine confirmée en analyse multivariée :
• SSM : HR = 2,33 ; IC95 : 1,37-3,93 ; p < 0,001
• SG : HR = 2,87 ; IC95 : 1,59-5,16 ; p < 0,001
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Li P et al., abstr. 524PD, actualisé
ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice
de l’oxaliplatine dans les stades III (3)
Conclusion
➜ L’absence d’expression d’ERCC1 serait un facteur prédictif
du bénéfice de l’oxaliplatine chez les patients ayant un ADK colique
de stade III traités par 5-FU + oxaliplatine
➜ À confirmer à partir des données d’essais randomisés et sur de plus
larges effectifs
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Li P et al., abstr. 524PD, actualisé
57
58
Polymorphismes et neuropathie périphérique
à l’oxaliplatine
Étude du GEMCAD
 Patients ayant un CCR (70 % de stade III)
Résultats
traités par FOLFOX (25 %) ou CAPOX (75 %) en adjuvant
 Analyse génotypique de 35 SNP sur 18 gènes
Polymorphismes de la cycline H
(CCNH rs2230641) et de ABCG2 (rs3114018)
 23,8 % de neuropathies de grade 2-3
et neuropathie (cohorte de validation)
Limites
 Autres polymorphismes préalablement
rapportés non validés ici : ERCC2
(Boige V et al., J Clin Oncol
2010;28:2556-64) et GSTP1 (Lecomte T
et al., Clin Cancer Res 2006;12:3050-6)
 Autres polymorphismes récemment
décrits également non retrouvés (Won HH
et al., Cancer 2012;118:2828-36)
n = 74
(66,1 %)
n = 94
(58,4 %)
n = 29
(59,2 %)
n = 67
(41,6 %)
n = 20
(40,8 %)
n = 38
(33,9 %)
Neuropathie grade < 2
CCNH C/C et/ou ABCG2 A/A
Neuropathie grade ≥ 2
CCNH un T et ABCG2 un C
Total
➜ 2 polymorphismes des gènes CCNH et ABCG2 potentiellement prédictifs
de neuropathies périphériques à l’oxaliplatine chez les patients ayant un CCR
de stade II-III traités en adjuvant
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Custodio A et al., abstr. 527PD, actualisé
CHAPITRE VII
Cancer
du pancréas
Cancer du pancréas avancé :
gemcitabine + TH302 versus gemcitabine
Phase II randomisée (1)
Prodrogue inactive TH302
60
Métabolite actif
Hypoxie
Zone
d’hypoxie
Br-IPM
(moutarde bromoisophosphoramide)
sévère
 TH302 : prodrogue activée par un faible niveau en O2 (hypoxie)
 Drogue active : agent alkylant
 Cible les zones tumorales plus hypoxiques que le tissu normal
➜ Évalué en phase II* (n = 47) : RP = 19 %, SD = 70 %
* Borad M, ASCO GI 2011, abstr. 265
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé
Cancer du pancréas avancé :
gemcitabine + TH302 versus gemcitabine
Phase II randomisée (2)
61
Gemcitabine + TH302 (240 mg/m2)
3 semaines/4
ADK du pancréas
LA
M+*
(n = 214)
R
1:1:1
Gemcitabine + TH302 (340 mg/m2)
3 semaines/4
Gemcitabine (1 000 mg/m2)
3 semaines/4
 Inclusion : ADK du pancréas
LA ou M+, OMS 0 ou 1,
cible mesurable
 Objectifs principaux :
SSP, tolérance
 Objectifs secondaires :
RO, SG, diminution du taux
de CA19-9, mêmes objectifs
après crossover
La Lettre du Cancérologue
Crossover
R 1:1
Gemcitabine +
TH302 (240 mg/m2)
Gemcitabine +
TH302 (340 mg/m2)
* Stratification LA versus M+
ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé
Cancer du pancréas avancé :
gemcitabine + TH302 versus gemcitabine
Phase II randomisée (3)
62
 Caractéristiques : LA (24 %), métastases hépatiques/pulmonaires (62 %/17 %)
 Toxicité
Gemcitabine
(n = 69)
Gemcitabine +
TH302 240 mg/m2
(n = 71)
Gemcitabine +
TH302 340 mg/m2
(n = 74)
Fatigue
Nausée
Vomissements
43
36
29
61
39
23
54
47
36
Rash
Mucite
16
7
42
18
47
42
Thrombopénie
Neutropénie
Anémie
11
31
9
39
56
24
63
60
27
Effets
secondaires (%)
Tous grades
Grade 3/4
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé
Cancer du pancréas avancé :
gemcitabine + TH302 versus gemcitabine
Phase II randomisée (4)
63
Gemcitabine
(n = 69)
Gemcitabine +
TH302 240 mg/m2
(n = 71)
Gemcitabine +
TH302 340 mg/m2
(n = 74)
p
10
– 523
17
– 3 909
26
– 5 385
0,021
-
SSP médiane (mois)
3,6
5,6
6*
0,008
SG médiane (mois)
6,9
8,7
9,2
NS
Résultats
Taux de réponse (%)
Diminution moyenne du CA19-9*
* par rapport à J1
SSP
Gemcitabine (n = 69)
Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (240)
HR = 0,655 (IC95 : 0,46-1,02)
Log-rank test : p = 0,060
Gemcitabine + TH302 (240, n = 71)
Gemcitabine + TH302 (340, n = 74)
Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (340)
HR = 0,589 (IC95 : 0,40-0,88)
Log-rank test : p = 0,008
3,6
La Lettre du Cancérologue
5,6
6,0
ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé
Cancer du pancréas avancé :
gemcitabine + TH302 versus gemcitabine
Phase II randomisée (5)
Conclusion
 Nouvelle cible thérapeutique : l’hypoxie
 Étude de phase II randomisée positive
pour son objectif principal (SSP)
 Toxicité hématologique notable
 Poursuite en phase III prévue
 MAIS :
– Inclusion des LA (maladie différente)
– La gemcitabine pour “tout patient” est-elle le bon bras de contrôle
(hENT1, CO1-101, FOLFIRINOX) ?
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé
64
Cancer du pancréas localement avancé
Évaluation du FOLFIRINOX dans une étude
multicentrique française de l’AGEO (1)
65
 Contexte : chez les patients métastatiques, le FOLFIRINOX* améliore la RO, la SSP
et la SG en L1 par rapport à la gemcitabine (Conroy T, N Engl J Med 2011;364;1817-25)
 Cancer du pancréas localement
avancé non résécable, non
métastatique et traité par
FOLFIRINOX
 Non résécable en raison d’un
envahissement artériel dans 65 % des
cas et d’un envahissement veineux
dans 66 % des cas
 77 patients inclus entre février 2010 et
février 2012 dans 10 centres français
– ADK du pancréas LA, OMS 0 ou 1
– Non-résécabilité déterminée en RCP
– Absence de métastases au scanner
Toxicité
n = 77
Décès toxique
0%
Arrêt pour toxicité
6%
Neutropénie de grade 3-4
Nausée de grade 3-4
Diarrhée de grade 3-4
Neuropathie de grade 2-3
12 %
9%
6%
25 %
GCSF prophylactique
82 %
* Oxaliplatine 85 mg/m² J1, irinotécan 180 mg/m² J1,
LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1,
5-FU 2 400 mg/m² en perfusion de 46 h J1-2
➜ Nombre médian de cycles reçus : 5 (1-30)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Marthey L, abstr. 716P, actualisé
Cancer du pancréas localement avancé
Évaluation du FOLFIRINOX dans une étude
multicentrique française de l’AGEO (2)
66
Résultats
SG
Efficacité
n = 77
SSP
RO
TCM*
28 %
84 %
SSP à 1 an
SG à 1 an
59 %
77 %
Résécabilité
secondaire
36 %
* Taux de contrôle de la maladie :
réponse complète + réponse partielle +
maladie stable
➜ Toxicité du FOLFIRINOX similaire à celle observée chez les patients
métastatiques
➜ Résultats prometteurs en termes de résécabilité à évaluer en phase III
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Marthey L, abstr. 716P, actualisé
CHAPITRE VIII
Cancer
des voies
biliaires
Cancer des voies biliaires localement avancées
Essai de phase II randomisé FFCD-9902 :
RT + CT versus GEMOX (1)
Tumeurs des voies biliaires
localement avancées non
métastatiques
 Stratification
68
RT 50 Gy
5-FU 300 mg/m2/j J1-J33
et CDDP 20 mg/m2/j J1-J4 et J29-J33
n = 18
GEMOX
Gemcitabine 1 000 mg/m2 +
oxaliplatine 100 mg/m2 J1=J14
n = 16
R
– Centre
– Localisation
• Vésicule, hile hépatique, cholangiocarcinome extrahépatique
– Drainage biliaire (bilirubine < 50 µM)
– PS 0-1 versus 2
 Objectif principal : SSP
 Objectifs secondaires : taux de non-progression, SG, toxicité, complications
biliaires
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Phelip JM et al., abstr. 730P, actualisé
Cancer des voies biliaires localement avancées
Essai de phase II randomisé FFCD-9902 :
RT + CT versus GEMOX (2)
Survie globale
69
Survie sans maladie
GEMOX
SSP médiane = 5,8 versus 11
HR = 0,65 (0,32-1,33)
RT + CT
SG médiane = 13,5 versus 19,9
HR = 0,69 (0,31-1,55)
Toxicité de grade 3-4
RT + CT
CT
Hématologique (%)
23,5
25,0
Gastro-intestinale (%)
11,8
0
Neurologique (%)
Complications biliaires
RT + CT
CT
Total (%)
27,8
43,7
6,2
Obstruction (%)
26,7
18,2
18,7
Angiocholite (%)
20,0
36,4
➜ Le GEMOX est une option valide pour le traitement des tumeurs des voies
biliaires localement avancées sans toxicité limitante supplémentaire en dehors
d’une majoration des neuropathies périphériques (oxaliplatine)
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Phelip JM et al., abstr. 730P, actualisé
CHAPITRE IX
Carcinome
hépatocellulaire
Étude SEARCH
Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (1)
CHC avancé
Child-Pugh A
OMS 0 ou 1
Lésion mesurable
(n = 720)
 Stratification
–
–
–
–
OMS
Région géographique
Tabagisme
Invasion vasculaire
La Lettre du Cancérologue
Sorafénib 800 mg en 2 prises par jour
+ placebo 150 mg par jour
(n = 358)
R
1:1
Sorafénib 800 mg en 2 prises par jour
+ erlotinib 150 mg par jour
(n = 362)
 Objectif principal : SG
 Objectifs secondaires
– Temps à progression
– Taux de contrôle de la maladie
– Tolérance
ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé
71
Étude SEARCH
Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (2)
 Inclusion de patients d’âge médian 60 ans présentant une cirrhose dans 2/3
des cas (1/3 alcoolique, 2/3 d’origine virale)
Sorafenib
placebo
(n = 358)
Sorafénib
+ erlotinib
(n = 362)
Effets indésirables graves reliés au traitement
23
21
Décès pendant les 30 premiers jours de traitement
2,5
4,1
Alopécie
Syndrome mains-pieds
Rash cutané
24
43
40
13
33
52
Diarrhée
Mucite
59
15
76
20
Hémorragie
7
17
Toxicité (%) tous grades
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé
72
Étude SEARCH
Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (3)
Survie globale
Temps à progression
Sorafénib + erlotinib
Médiane : 9,5 mois
HR = 1,135
IC95 : 0,944-1,366
p = 0,91
Sorafénib + placebo
Médiane : 8,5 mois
Sorafénib + erlotinib
Médiane : 3,2 mois
Sorafénib + placebo
Médiane : 4,0 mois
HR = 0,929
IC95 : 0,781-1,106
p = 0,204
Sorafénib + placebo
(n = 358)
Sorafénib + erlotinib
(n = 362)
p
Réponse objective (%)
4
7
0,051
TCM* (%)
53
44
0,0104
Efficacité
* Taux de contrôle de la maladie : réponse complète + réponse partielle + maladie stable
La Lettre du Cancérologue
73
ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé
Étude SEARCH
Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (4)
 Étude négative : l’adjonction d’erlotinib n’améliore pas la SG
ni le temps à progression
 La combinaison thérapeutique est plus toxique
 Tendance à un meilleur taux de réponse dans le bras erlotinib…
mais le taux de contrôle de la maladie est significativement meilleur
dans le bras placebo !
 L’analyse de biomarqueurs est en cours
➜ Conclusion : le sorafénib reste le standard dans le CHC
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé
74
CHAPITRE X
Tumeurs
neuroendocrines
TNE pancréatiques bien différenciées
Essai de phase III sunitinib versus placebo :
analyse de survie globale ajustée sur le crossover (1)
76
 Bénéfice du sunitinib sur la SSP des patients ayant une TNE pancréatique
non résécable : 11,4 versus 5,5 mois ; HR = 0,42 (IC95 : 0,26-0,66 ; p < 0,001)
[Raymond E et al., N Engl J Med 2011;364:501-13]
Sunitinib
37,5 mg/j p.o. en continu
(n = 86)
Critères d’inclusion
• Carcinome TE endocrine
pancréatique bien différencié
• Progressif dans les 12 mois
• Inaccessible à un traitement
curatif
Crossover
à
progression
R
1:1
Stratifié par région
Placebo
(n = 85)
• Europe, Asie, Amériques
n = 340 (prévus)
n = 171 (inclus)
 Objectifs de cette analyse : données de SG à 2 ans en tenant compte du crossover
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Faivre S et al., abstr. 1155O, actualisé
TNE pancréatiques bien différenciées
Essai de phase III sunitinib versus placebo :
analyse de survie globale ajustée sur le crossover (2)
77
Résultats
 Suivi médian : 34,1 mois
 69 % des patients traités
dans le bras placebo ont reçu
du sunitinib à progression
Sunitinib (n = 86)
Analyse en ITT
médiane : 33,0 mois
Placebo (n = 85)
Modèle RPSFT*
médiane : 16,4 mois
SG avec et sans ajustement sur le crossover
ITT :
HR = 0,71 ;
IC95 : 0,45-1,08 ; p = 0,115
Placebo (n = 85)
Analyse en ITT
médiane : 26,7 mois
Modèle prenant en compte le crossover (modèle RPSFT*) :
HR = 0,43 ; IC95 : 0,17-1,2 ; p = 0,115
* Ranke-preserving
structural failure time
➜ Résultats de SG en faveur du sunitinib (gain de 6,3 mois) mais non
significatifs en ITT du fait du crossover et de la faible puissance statistique
➜ Les analyses statistiques indiquent qu’un gain en SG avait été observé en
l’absence de crossover
La Lettre du Cancérologue
ESMO 2012 - D’après Faivre S et al., abstr. 1155O, actualisé