© 2009 Santor Edition The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) American Diabetes Association (ADA) 69ème congrès Nouvelle-Orléans, 5-9 juin 2009 © 2009 Santor Edition Contexte de l’étude RECORD Chez les patients traités par un thiazolidinedione : • Un excès de risque d’insuffisance cardiaque est clairement établi (Lago). • Deux méta-analyses récentes (Nissen, Singh) ont suggéré une augmentation du risque d’infarctus du myocarde sous rosiglitazone, sans permettre de trancher sur ce risque ni sur celui de mortalité d’origine cardiovasculaire. • Une analyse intermédiaire de l’étude RECORD, évaluant la rosiglitazone (1/4 de l’effectif final), n’avait permis de confirmer que le risque d’insuffisance cardiaque (Home). RM Lago et coll. Lancet 2007;370:1129-36 SE Nissen et coll. N Engl J Med 2007;356:2457-72 S Singh et coll. JAMA 2007;298:1189-95 PD Home et coll. N Engl J Med 2007;357:28-38 © 2009 Santor Edition Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORDS) • • • • • Etude randomisée ouverte chez des diabétiques de type 2 dont la glycémie est mal contrôlée (HbA1c 7,1 -9,0%) sous metformine ou sulphonylurée en monothérapie. Adjudication des événements cliniques par un Comité d’Evénements Cliniques. Critère principal d’évaluation : délai de survenue d’un premier événement cardiovasculaire ou d’un décès de cause cardiovasculaire incluant l’insuffisance cardiaque. Etude de non-infériorité (rosiglitazone + metformine ou sulfamides vs metformine + sulfamides). Attention particulière sur certains critères pertinants (insuffisance cardiaque, IDM, équilibre glycémique, fractures etc.) M Komajda et coll. Cardiovasc Diabetol 2008; 7:10 M Komajda et coll. Late Breaking Clinical Trials, ADA 2009 © 2009 Santor Edition Critère principal (1) (délai de survenue d’un premier événement cardiovasculaire ou d’un décès de cause cardiovasculaire) En faveur de rosiglitazone Critère principal d’évaluation N, événements / patients Rosiglitazone 321 / 2220 Contrôle 323 / 2227 Condition de non-infériorité Satisfaite : l’intervalle de confiance exclut 1,20 En faveur du contrôle Borne de non-infériorité Rapport de risque (0,85 – 1,16) Rapport de risque (IC à 95%) M Komajda et coll. Cardiovasc Diabetol 2008; 7:10 M Komajda et coll. Late Breaking Clinical Trials, ADA 2009 M Komajda et coll. ADA 2009 © 2009 Santor Edition Critère principal (2) (délai de survenue d’un premier événement cardiovasculaire ou d’un décès de cause cardiovasculaire) Incidence cumulée (%, ES) Rosiglitazone 321 événements Meteformine 321 événements Rapport de risque 0,99 (0,85 – 1,16 ; p = 0,93) Taux d’événements : 2,8% par an Patients à risque: Rosiglitazone Metformine / sulf M Komajda et coll. ADA 2009 Temps (années) © 2009 Santor Edition Critères secondaires Rosiglitazone (n=2220) (n=2227) Control (IC à 95%) rapport de risque p Décès toute cause 136 157 0.86 (0.68–1.08) 0,19 60 71 0.84 (0.59–1.18) 0,32 Infarctus du myocarde (IDM)* 64 56 1.14 (0.80–1.63) 0,47 Accident vasculaire cérébral* 46 63 0.72 (0.49–1.06) 0,10 CV death, MI or stroke 154 165 0.93 (0.74–1.15) 0,50 Insuffisance cardiaque* 61 29 2.10 (1.35–3.27) 0,001 cardiovasculaire * Fatal ou non-fatal M Komajda et coll. ADA 2009 © 2009 Santor Edition HbA1c (%) : évolution au cours de l’étude Traitement initial = metformine Sulfonylurée (n=1084) Rosiglitazone (n=1106) Temps (années) M Komajda et coll. ADA 2009 Traitement initial = sulfonylurée Metformine (n=1096) Rosiglitazone (n=1083) Temps (années) © 2009 Santor Edition Poids : évolution au cours de l’étude (après ajustements) Traitement initial = metformine Poids (kg) Traitement initial = sulfonylurée Poids (kg) Rosiglitazone (n=1106) Sulfonylurée (n=1084) Rosiglitazone (n=1083) Metformine (n=1095) Temps (années) M Komajda et coll. ADA 2009 Temps (années) © 2009 Santor Edition Effets secondaires autres que cardiovasculaires (1) Rosiglitazone (n=2220) Control (n=2227) Infections 139 (6.3%) 157 (7.0%) 0.32 Cancers 126 (5.7%) 148 (6.6%) 0.20 Troubles gastro-intestinaux 133 (6.0%) 119 (5.3%) Hyperglycémies 27 (1.2%) 55 (2.5%) 0.3 9 0.0027 Hypoglycémies 15 (0.7%) 6 (0.3%) 0.076 n (%) H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009 p-value © 2009 Santor Edition Effets secondaires autres que cardiovasculaires (2) (fractures en fonction du sexe) Femmes Rosiglitazone n=1078 Controle n=1075 Hommes Risk ratio Rosiglitazone n=1142 Controle n=1152 Risk ratio Tous 124 (154) 68 (78) 1.82 61 (71) 50 (54) 1.23 Membre supérieur 63 (78) 36 (39) 1.75 23 (24) 19 (19) 1.22 Membre inférieur distal 47 (49) 16 (17) 2.93 23 (24) 11 (11) 2.11 H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009 © 2009 Santor Edition Résumé (1) Le critère principal d’évaluation (non infériorité de la rosiglitazone pour réduire le risque d’hospitalisation pour raisons cardiovasculaires ou de décès d’origine cardiovasculaire a été satisfait). Les analyses de sensibilité (analyse per-protocol, seuls événements athérosclérotiques, différentes strates) sont en cohérence avec le résultat du critère principal d’évaluation. Critères secondaires : • Augmentation statistiquement significative de l’insuffisance cardiaque sous rosiglitazone, • Résultats non conclusifs sur le risque d’infarctus myocardique, • Pas d’excès de décès toutes causes, de cause cardiovasculaire, ni du risque d’AVC. H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009 © 2009 Santor Edition Résumé (2) Que ce soit en association à la metformine ou à un sulfamide, l’équilibre glycémique a été meilleur au delà de la première année avec la rosiglitazone par rapport à l’association de ces deux antidiabétiques classiques entre eux. Cet effet s’est accompagné d’une prise depoids significative sous rosiglitazone. Plusieurs effets favorables significatifs ont été notés sous rosiglitazone : • Moindre progression de la microalbuminurie • Augmentation du HDL-cholestérol • Moindre incidence de cancers du pancréas qui reste à confirmer Un risque d’augmentation de l’incidence de fractures osseuses, surtout chez la femme, a été confirmé H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009 © 2009 Santor Edition Conclusion Chez les diabétiques de type 2 échappant à une monothérapie par metformine ou une sulfonylurée, la rosiglitazone peut être ajoutée pour obtenir un meilleur contrôle de l’équilibre glycémique, sans augmenter le risque global d’hospitalisation pour un événement cardiovasculaire ou celui de décès de cause cardiovasculaire. Cependant la confirmation du risque d’insuffisance cardiaque justifie : • De ne pas utiliser la rosiglitazone en cas d’insuffisance cardiaque, • De l’utiliser avec précaution chez les patients ayant une affection cardiovasculaire susceptible d’y conduire. • De plus, la confirmation du risque de fracture justifie de ne pas l’utiliser chez les patients déjà exposés, notamment de sexe féminin. H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009