Traitement néo-adjuvant des cancers du rectum

Cancers du rectum réséquables
Dr Florence Huguet
Hôpital TENON
25/04/2013
Anatomie
sigmoïde
Haut
rectum
Moyen
rectum
Bas
rectum
point de réflexion
péritonéale
fascia recti
muscle releveurs de l’anus
mésorectum
colonnes de Morgani
sphincter externe
sphincter interne
canal anal
marge anale
Principes du traitement
• Chirurgie d'exérèse : traitement de référence
• Tumeur moyennement radiosensible
• Après chirurgie :
- rechute locale dans 25 à 50% des cas
(85% si tranches de section atteintes)
- rechute métastatique : 25% des cas
 But de la radiothérapie :
- réduire le risque de rechute tumorale locale
(moins de 5 % des rechutes locales sont curables)
- impact sur la survie
Traitement néo-adjuvant :
place de la radiothérapie ?
• Swedish Rectal Cancer Trial : 1168 patients
RTE préop 25 Gy/5 fractions/5 jours puis chirurgie vs chirurgie
p<0,001
P=0,004
 amélioration significative à 5 ans du taux de rechute locale (11 vs
27%) et du taux de survie globale (58 vs 48%) dans le bras RTE
Swedish Rectal Cancer Trial. NEJM 1997
Traitement néo-adjuvant :
place de la radiothérapie ?
• Méta-analyse 2000 : 14 essais randomisés de RTE pré op. (6426 pts)
Evènements
O.R.
Valeur du p
SG à 5 ans
Dukes B
Dukes C
0,67
0,76
0,004
0,03
Rechute locale
0,49
< 0,001
Rechute métastatique
0,49
0,54
Mortalité par cancer
0,71
< 0,001
Camma C et al. JAMA 2000
Traitement néo-adjuvant :
place de la radiothérapie ?
• Méta-analyse du Colorectal Cancer Collaborative Group :
13 essais randomisés de RTE pré opératoire
Réduction significative du
risque de rechute à 5 ans
46% vs 53%
Diminution du RR annuel de
rechute locale de 46%
(p= 0,00001)
Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2001
Traitement néo-adjuvant :
place de la radiothérapie ?
• Méta-analyse du Colorectal Cancer Collaborative Group :
13 essais randomisés de RTE pré opératoire
Gain en survie globale
de 3% à 5 ans (ns)
Réduction du risque de
décès par cancer de 22%
si dose équivalente >30 Gy
Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2001
Traitement néo-adjuvant :
place de la radiothérapie ?
• Essai du Dutch Colorectal Cancer Group : 1748 patients
875 pts chirurgie seule avec excision du mesorectum contre 873 pts
RTE pré opératoire (25 Gy/5F/5 jours) puis chirurgie
 taux de rechute locale à 2 ans : 8,2 contre 2,4 % (p< 0,001)
 pas d’impact sur la survie
Kapiteijn E et al. NEJM 2001
Traitement adjuvant :
place de la radiothérapie ?
• Méta-analyse du Colorectal Cancer Collaborative Group :
8 essais randomisés de RTE post-opératoire
Réduction non significative
du risque de rechute à 5 ans
53,8% vs 50,3% (ns)
Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2001
Traitement néo-adjuvant
ou adjuvant ?
• Essai suédois randomisé de Palhman et Glimélius (432 pts)
N pts
RT pré op.
RT post op.
217
215
Traitement
25 Gy/5F/5J à
J-7
13 %
Tx rechute locale
Toxicité tardive
digestive
5%
60 Gy/30F/60J
22 %
p = 0,02
14 %
p < 0,01
 RTE pré-opératoire > RTE post-opératoire
Palhman L et al. Ann Surg 1990
Traitement néo-adjuvant
ou adjuvant ?
MRC CR07
1350 pts
RTE pré-op 25 Gy/5/5 puis chirurgie
R
(phase III)
Chirurgie +/- ARCC post-op si R1-2
À 3 ans
Rechute locale
Survie sans
récidive
RTE pré-op
Pas de RTE pré-op
p
4,4%
10,6%
<0,0001
77,5%
71,5%
0,013
 RTE pré-opératoire > ARCC post-opératoire
Sebag-Montefiore D et al. Lancet 2009
Traitement néo-adjuvant :
place de la chimioradiothérapie ?
Etudes
n pts
Recul
médian
(mois)
Traitement
(Gy)
RCH
(%)
RL
(%)
SSR
(%)
SG
(%)
Préserv
sphinct
(%)
Bujko
2006
316
T3-4 NxM0
48
25/5F/5J
vs
50,4/28F/38J +
5FU + LV
0,7
<0,001
16
16
N.S.
11
58
N.S.
56
67
N.S.
66
61
N.S.
58
EORTC
22921
2006
1011
T3-4 NxM0
65
45/25F/34J
vs
idem + 5FU + LV
5,3
< 0,0001
13,7
17,1
9,6
54,4
N.S.
56,1
64,8
N.S.
65,8
50,5
N.S.
52,8
45/25F/34J
vs
idem + 5FU + LV
3,6
< 0,0001
11,4
16,5
0,004
8,1
55,5
N.S.
59,4
67,9
N.S.
67,4
41,7
N.S.
42,3
FFCD
9203
2006
742
T3-4 NxM0
81
Pas de différence en terme de survie mais augmentation du taux de RCH
Bujko K et al. Br J Surg 2006 / Bosset JF et al. NEJM 2006 / Gérard JP et al. JCO 2006
Traitement néo-adjuvant :
complications de la CRT
Etude
N pts
Recul
médian
(mois)
Traitement
pré-op.
Toxicité
sévère
aiguë (%)
EORTC
22921
2006
1011
T3-4 N2M0
64
45 Gy
vs
45 Gy + 5FU + LV
7
p<0,001
14
FFCD
9203
2006
742
T3-4 NxM0
81
45 Gy
vs
45 Gy + 5FU + LV
3
p<0,05
15
Très bonne compliance (RTE : 95-97%, CT : 78-82%)
Pas de différence en terme de complications tardives post op.
Bosset JF et al. NEJM 2006 / Gérard JP et al. JCO 2006
Traitement néo-adjuvant
ou adjuvant ?
• Etude randomisée du German Rectal Cancer Study Group :
T3-T4 et/ou N+ opérables
ARCC pré op
50,40 Gy +
5FU
n = 421
ARCC post op
45 Gy + 5FU
n = 402
Valeur
du p
Survie globale
76%
74%
0,8
Rechute locale
6%
13%
0,006
Toxicité aiguë
(grade 3 et 4)
27%
40%
0,001
Toxicité tardive
14%
24%
0,01
Résultats
à 5 ans
 ARCC pré-opératoire > ARCC post-opératoire
Sauer R et al. NEJM 2004
Traitement néo-adjuvant :
quelle chimiothérapie ?
ACCORD 12
STAR-01
R
R
NSABP R-04
R
CAO/ARO/AIO 05
R
45 Gy + 5-FU
50 Gy + capécitabine + oxaliplatine
50,4 Gy + 5-FU
50,4 Gy + 5-FU + oxaliplatine
50,4 Gy + 5-FU ou capécitabine
50,4 Gy + 5-FU ou capécitabine + oxali
50,4 Gy + 5-FU
50,4 Gy + 5-FU + oxaliplatine
Gérard JP et al. JCO 2012 - Aschele C et al. JCO 2011 - Rödel C et al. Lancet Oncol 2012
Traitement néo-adjuvant :
quelle chimiothérapie ?
STAR-01 ACCORD12
N° Pts
NSABPR04
CAO/ARO-04
720
596
1,608
1,265
Cum Dose
Oxaliplatin
Dose RT
(Gy)
360
mg/m2
50.4
250 mg/m2
250 mg/m2
200 mg/m2
45-50
50.4-55.8
50.4
Tox G3-4
7 v. 24%
11 v. 25%
6 v. 15%
22 v. 23%
ypCR
16%
13 v. 19%
19 v. 21%
13 v. 17%*
Sph Sav S
78%
75%
62%
88%
Gérard JP et al. JCO 2012
Traitement néo-adjuvant :
apport des thérapies ciblées
Thérapie
ciblée
Toxicité
grade 3-4
Réponse
T
Réponse
N
Capecitabine
Oxaliplatine
Bevacizumab
Diarrhée 27%
1 IDM
45%
78%
50,4 Gy
5-FU
Bevacizumab
Diarrhée 32%
HTA 10%
Cutanée 10%
54%
91%
60
50,4 Gy
Capecitabine
Oxaliplatine
Cetuximab
Diarrhée 14%
GB 6%
47%
58%
40
50,4 Gy
Capecitabine
Irinotecan
Cetuximab
Diarrhée 5%
GB 10%
54%
78%
Auteur
Phase
N pts
RTE
Chimio
Czito
IJROBP
2007
I
11
50,4 Gy
Willett
ASCO
2007
I/II
22
Arnold
ASCO
2007
I/II
Hong
ASCO
2007
I/II
Traitement néo-adjuvant :
intérêt d’une chimio néo-adjuvante ?
Essai INOVA (phase II randomisée)
RTE 45 Gy + 5-FUc + bevacizumab
91 pts
R
FOLOFOX4 + bevacizumab x 6 puis
RTE 45 Gy + 5-FUc + bevacizumab
 Résultats en attente
TME
Traitement néo-adjuvant :
place de l’exérèse locale ?
Essai GRECCAR 2 (phase III)
T2-T3
(≤ 4 cm)
RTE 50 Gy +
capécitabine
+ oxaliplatine
mauvais répondeurs
(T résiduelle > 2 cm)
TME
bons répondeurs
(T résiduelle ≤ 2 cm)
TME
exérèse locale
 Inclusions terminées
Conclusions
• Bénéfice de la RTE pré-op sur la rechute locale
• Augmentation du taux de RCH grâce à la CRT pré-op
(diminution du taux de rechute locale ?)
• Chimiothérapie adjuvante ?
• Schéma optimal de CRT à préciser :
- dose ?
- drogue(s) à utiliser ?
Principes du traitement
Cancers du moyen et du bas rectum
(pôle inférieur < 10 cm de la marge anale)
Échoendoscopie rectale / IRM
T1-T2 N0
T3-T4 et/ou N+
Chirurgie
IRM
Marge latérale > 1 mm
Marge latérale ≤ 1 mm
Radiothérapie
Radiochimiothérapie
Chirurgie
Chirurgie