Echanges plasmatiques et Ig IV dans la prise en charge des
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Plasmaphérèse IgIV SUSSET Vincent POROT Véronique Syndrome de Guillain Barre Myasthénie DESC Réanimation Médicale Juin 2008 Syndrome de Guillain Barré 1,3 à 2 / 100000 / an Van Koningsveld et al., 2000; Govoni and Granieri, 2001 Neuropathie aiguë à prédominance motrice avec paralysie d’évolution ascendante PL: Dissociation albumino-cytologique Plusieurs entités cliniques distinctes (AMAN, ASMAN) Risque vital mis en jeu par l’extension aux muscles respiratoires de la paralysie, la dysautonomie, les complications thrombo-emboliques ou infectieuses Mortalité entre 4 et 15 % Recours à la ventilation mécanique dans 25% des cas Séquelles motrices 20%, fatigue persistente 67% Physiopathologie Facteur déclenchant retrouvé dans 2/3 des cas: Infections à Campylobacter jejuni, CMV, EBV, Mycoplasma pneumoniae, HIV, VZV, haemophilus influenzae Réaction auto-immune 1 à 4 semaines après Atteinte démyélinisante prédominant aux racines des nerfs périphériques Immunité cellulaire: Infiltration lymphocytaire des gaines de myéline, éventuellement infiltration axonale macrophagique Intérêt théorique des corticoïdes (échec démontré / 6 essais thérapeutiques ) Immunité humorale: complément, anticorps dirigés contre des gangliosides constitutifs de la myéline, cytokines Intérêt théorique des EP et des IgIV Principes de prise en charge Mesures symptomatiques Mesures spécifiques associées aux précédentes Déficit moteur diminuer la gravité et la durée de la phase aiguë diminuer la fréquence des séquelles Plateau Séquelles Evénements prodromiques Extension Récupération J0 Temps Echanges plasmatiques consiste à remplacer le plasma du patient par une solution permettant de maintenir une pression oncotique équivalente solution de remplacement: PFC (plasma frais congelé) ou albumine 4% ou colloïdes • épurer le plasma de molécules trop grosses pour être éliminées à travers des membranes d'hémodialyse ou des filtres d'hémofiltration traditionnels notamment des autoanticorps ou des complexes immuns circulants • amélioration du système réticulo-endothélial • ou dans le cas du purpura thrombotique thrombocytopénique par le remplacement de facteurs postulés déficients par l'administration de PFC Échanges plasmatiques en réanimation B Guidet1, JM Korach2, P Berger2 et le Groupe Coopératif Français3 Échanges plasmatiques en réanimation B Guidet1, JM Korach2, P Berger2 et le Groupe Coopératif Français3 Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques Échanges plasmatiques en réanimation B Guidet et al SFAR Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques POUR GBS Study Group 1985 245 patients enfants et adultes, perte de la marche Amélioration fonctionnelle à 4 semaines 59% vs 39% (P < 0.01) Délai écourté à l’amélioration clinique d’un stade Délai écourté de 32j (P < 0.01) pour la récupération d’une marche sans aide Meilleure efficacité si plasmaphérèse débutée tôt: chez les patients ventilés à l’inclusion: délai écourté de 72j (P < 0.01) pour la récupération d’une marche sans aide Pas plus d’évènement adverse dans le groupe traité McKhann et al; 1985 Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques POUR French Cooperative Group 1987 220 patients Délai à la récupération d’une marche sans aide 76 vs 50j (P < 0.05) Amélioration clinique à 1 mois 41/111 gr control vs 67/109 (P < 0.001) Suivi à un an: récupération complète: 71% vs 52% Bénéfice existant chez les patients légèrement atteints (grade I et II de Hughes) Raphaël et al; Annals of Neurology 1987 Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques POUR Techniques par flux continu plus efficientes que flux intermittents Centrifugation équivalente à filtration McKhann 1988; Raphaël 1992 Albumine + gelofusine 50/50 > PFC en regard des complications (32% versus 46%,P = 0.008) Raphaël 1992 2 EP suffisants dans les formes légères 4 EP > 2 EP dans les formes modérées et sévères 6 EP pas mieux que 4mais plus d’instabilité Raphaël et al; 1997b et 1997c hémodynamiques Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques Amélioration d’au moins 1 stade Différence significative POUR Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques Retour à la marche Différence significative POUR Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques Force musculaire normale à 1 an Différence significative POUR Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques Décès Différence non significative POUR Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques Séquelles moteurs à 1an Différence significative POUR Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques POUR Diminution du nombre de patients à ventiler (14 % versus 30 %) Augmentation du nombre de patients récupérant une force musculaire normale après un an de recul (68 % versus 54 %) Diminution du nombre de séquelles moteurs à 1 an 0.65 (95%CI 0.44 to 0.96, P = 0.03) Délai écourté pour récupération de la force motrice et retour à la marche sans aide Pas plus de décès pas plus de complication Raphaël JC et al; cochrane library 2002 Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Echanges plasmatiques C-I: infection, hémodynamique instable Effets II: hypotension, septicémie, hypocalcémie, thrombose, hémorragie Difficulté de mise en œuvre, équipe entraînée, apprentissage de la méthode (cf registre) Abord veineux central souhaitable, anticoagulation du circuit… Mauvaise compliance chez les enfants Complications immédiates des échanges plasmatiques (en pourcentage des séances). Registre français des EP. CONTRE Années 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 Fièvre frissons 3,7 2,4 1,6 Collapsus 1,42 1,05 0,93 Réactions allergiques 1,8 1,3 0,7 Nausées/ Vomissements 1,57 0,91 OEdème pulmonaire 0,07 Autres 0,68 1,16 1,43 1,9 0,55 0,39 0,19 0,67 0,52 0,6 0,8 0,38 0,35 0,35 0,99 0,25 0,36 0,24 0,43 0,34 0,41 0,38 0,4 0,34 0,42 0,07 0,01 0,08 0,01 0,01 0,05 0,03 0,01 3 3,42 1,58 1,15 3,78 1,02 2,14 1,15 1,21 Décès 0,1 0,05 0,04 0,04 0,03 0,02 0,02 0,009 0,02 0,03 Total des séances (%) 11,9 11,6 6,9 5,2 4,7 8,73 6,36 6,34 3,82 Hypocalcémie Hémolyse Hématome au point de ponction Troubles du rythme 0,9 0,4 Qq complications graves, 1,17 1,21 0,55 0,84 0,38 0,28 0,17 0,31 0,67 qq décès en revanche 0,57 0,5 0,18 0,14 0,48 0,27 0,36 0,31 0,08 amélioration de 1,28 la technique 0,15 0,54 0,74 0,80 0,87 0,29 0,21 0,31 au 0,3 cours 0,2 0,18 du temps 0,14 0,18 0,1 0,09 0,07 0,09 4,15 Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Echanges plasmatiques Test d’hétérogénéité positif Pas de conclusion Existe-t-il une alternative aux échanges plasmatiques? OUI Immunoglobulines IV Immunoglobulines humaines viro-inactivées Produites à partir d’un pool de 3000 à 10000 donneurs IgG à 95%, IgA<2.5% Demie-vie 18 à 32 j Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV Pas d’essai avec placebo comparant traitement médical optimisé et Ig IV 3 essais, enfants, méthodologie incertaine, récupération plus rapide de la force motrice Gürses 1995; Wang 2001; Korinthenberg 2005 Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV Comparaison Immunoglobulines vs plasmaphérèse Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV Changement du score moteur à 1 mois Différence non significative Cochrane library 2008 Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV Décès ou séquelles à 1 an Différence non significative Cochrane library 2008 Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV Évènements secondaires imputables à la technique Différence non significative Cochrane library 2008 Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV Complications tout venant Différence significative Cochrane library 2008 Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV Etude randomisée (1986 à 1989), patients SGBàavec Nombre d’amélioration de 1 150 stade ou plus 1 mois perte de la marche Différence non significative Critères d’exclusion: âge (<4 ans), antécédents de SGB, allergie connue à des produits dérivés du sang, déficit connu en IgA, grossesse, pathologie grave associée, difficultés de suivi Objectif principal: Au moins 1 amélioration du score clinique après 4 semaines 34% groupe EP vs 53% groupe IgIV (p=0.024) Van der Meché et al. NEJM 1992 Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV 1,2 g/kg vs 2,4 g/kg Différence non significative Pas d’intérêt des très fortes doses Syndrome de Guillain-Barré et POUR Immunoglobulines IV 1 g/kg / 2j vs 0,4 g/kg pdt 5j Différence non significative Pas d’intérêt des très fortes doses Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Immunoglobulines IV C-I: Déficit en IgA, Allergie connue Effets II: myalgies, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, céphalées, nausées, vomissements, élévation transaminases, IRA, méningite aseptique, hypercoagulabilité, anaphylaxie, rashes, encéphalopathie Mécanismes d’action hypothétiques Coût Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Immunoglobulines IV Changement du score moteur à 1 mois Episode de diarrhées dans anamnèse Différence significative en faveur des échanges plasmatiques Cochrane library 2008 Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Immunoglobulines IV Changement du score moteur à 1 mois Patients sous respirateurs à l’inclusion Différence significative en faveur des échanges plasmatiques Cochrane library 2008 Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Immunoglobulines IV + Echanges plasmatiques 383 patients SGB sévère (marche avec aide) et récent (<14 j) Objectif primaire: Amélioration clinique à 4 semaines: Pas de différence significative entre les traitements proposés EP vs IgIV: 0.09 stade (IC 95: -0.23 à 0.42) EP+IgIV vs IgIV: 0.29 stade (IC 95: -0.04 à 0.63) EP+IgIV vs EP: 0.20 stade (IC 95: -0.14 à 0.54) Guillain-Barré Syndrome Trial Group The Lancet 1997 Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Immunoglobulines IV + Echanges plasmatiques Guillain-Barré Syndrome Trial Group The Lancet 1997 Retour à la marche Profil évolutif de la maladie comparable dans les 3 groupes Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Immunoglobulines IV + Echanges plasmatiques Guillain-Barré Syndrome Trial Group The Lancet 1997 Assistance respiratoire Profil évolutif de la maladie comparable dans les 3 groupes Syndrome de Guillain-Barré et CONTRE Immunoglobulines IV + Echanges plasmatiques Guillain-Barré Syndrome Trial Group The Lancet 1997 Séquelles Profil évolutif de la maladie comparable dans les 3 groupes Syndrome de Guillain-Barré: Conclusion Échanges plasmatiques = premier traitement dont l ’efficacité a été démontrée par rapport à un groupe contrôle Réduction de la durée et de la gravité de la phase aiguë de la maladie Diminution du nombre de patients à ventiler (14 % versus 30 %) Augmentation du nombre du patients récupérant une force musculaire normale après un an de recul (68 % versus 54 %) 4 séances si la fonction de la marche est perdue 2 séances si la marche est conservée Équipes entraînées, techniques contraignantes Contre-indications (infections évolutives, instabilité hémodynamique) et effets secondaires Syndrome de Guillain-Barré: Conclusion Immunoglobulines Effet bénéfique identique à celui des EP (mais pas de comparaison à une série témoin) Testées dans les formes graves (avec ventilation ou perte de la marche) Utilisation plus simple que les échanges plasmatiques (perfusion) Pas d’association EP + Ig Posologie élevée (0.4 g/kg/j pendant 5 jours) Contre-indications (Allergie connue, Deficit en IgA, Insuffisance rénale) Coût direct plus élevé Syndrome de Guillain-Barré: Conclusion En pratique: Préférer les Ig IV car meilleure tolérance, moins de contre-indications, plus grande disponibilité, simplicité d’emploi Respect des contre-indications Échanges plasmatiques dans des centres spécialisés La myasthénie La myasthénie: Maladie auto-immune de la jonction neuro-musculaire - Déficit des muscles volontaires - Évolution paroxystique Crise myasthénique aiguë : paralysie des muscles respiratoires engageant le pronostic vital Prévalence 40 – 60 / 1 000 000 Incidence 2-5 / an / million d’habitants Atteint surtout les femmes avant 30 ans Après 40 ans, atteint les deux sexes Physiopathologie: Atteinte de la Membrane post synaptique Défaut transmission neuromusculaire Attaque auto immune post synaptique de la jonction neuromusculaire par autoAc: accélèrent dégradation des recepteurs ou les bloquent Anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine: Détectable dans 85 à 90 % des patients (séro positifs) Rôle favorisant du thymus (thymome) Serait le siège de la sensibilisation des lymphocytes T(mais autre source de production car les taux d’anticorps persistent après thymectomie). Réduction de 70-90% des récepteurs membranaires à l’acétylcholine • La clinique: diversité manifestations cliniques Fatigabilité musculaire +++ S. majeur = défaillance respiratoire Les signes apparaissent à l’effort et s’atténuent au repos Tous les muscles volontaires peuvent être atteints: - Diplopie, ptosis uni ou bilatéral - Parésie faciale - Troubles de la phonation, troubles de la déglutition (risque vital) - Atteinte des masticateurs - Atteinte la musculature axiale (releveurs de la nuque, faiblesse de la toux) - Atteinte des membres (racines) - Atteinte des muscles respiratoires (risque vital) • L’evolution: Par poussées = crises myasthéniques aiguë : – Risque ++ d’hypoventilation et d’arrêt respiratoire – Fréquence et gravité poussées variables – Parfois les paralysies persistent même en dehors des poussées Facteurs déclenchant des poussées : – – – – – – – Infections +++ Médicaments (cf liste : aminosides, béta-bloquants, quinine...) Acte chirurgical Début de corticothérapie Grossesse (1er trimestre) Surdosage en anticholinestérasiques Pas de facteur retrouvé Pronostic: – Conditionné par l’atteinte de la fonction respiratoire – Mortalité de 5 à 10 % malgré les soins de réanimation Pour/ contre échanges plasmatiques Ig IV Échanges plasmatiques Pour • Séparation du plasma des GR, permettant « d’épurer » le sang des autoAc EP introduis dès 1976 comme traitement à court terme des exacerbations graves de myasthénie avec de bons résultats rapportés dans plusieurs études de cas ou de courtes séries Dau 1977, Pinching 1976 • En 1981, Miller et al rapporte même une efficacité des EP chez des patients sero négatifs • Utilisation des EP s’inscrit dans la pratique courante comme « traitement de référence » des crises myasthéniques graves cependant pas d’étude randomisée controlée Indications indiscutables d’EP: Poussées aigues avec tr. déglutition, déficit des m. respiratoires, déficit majeur des muscles squelettiques • Amélioration qui apparaît après le 2eme ou 3eme EP Pour…car traitement « de référence » dans les exacerbations Consensus basé sur plusieurs études (Dau 1980, Olarte 1981, Perlo 1981) reconnaissant l’effet benefique à court terme des EP dans les exacerbations de myasthenie Pour… car efficace en pré thymectomie Étude rétrospective chez 37 patients opéré pour thymectomie 11 insuffisance respiratoire → PE 26 pas insuffisance respiratoire Temps ss assistance respiratoire 1.02 +/- 0.40 (PE) versus 3.43 +/- 0.60 Durée séjour en réanimation 3.09 +/- 0.99 (PE) versus 5.15 +/- 0.66 days d'Empaire G et al J Thorac Cardiovasc Surg. 1985 Plasmaphérèse avant thymectomie 29 patients, 2 à 5 séances d’EP Yeh JH et al Clin Apher. 2005 Contre • Méthode contraignante, nécessitant des équipes entraînées, plus invasif • EP conventionnels induisent une perte de tous les composants plasmatiques: Ig, fragment complement,facteur hemostase CI: Sepsis ou état infectieux hémodynamique instable • Induisent une stimulation lymphocytaire et monocytaire avec risque de rebond au décours de la séance • Possibilité d’effet rebond avec synthèse accrue d’Ac après EP qui justifie habituellement de débuter ttt par corticostéroides/ immunosuppresseurs dés le début des EP • Effet rebond réaliser EP en réanimation en cas de nécessité de réalisation immédiate d’une réanimation respiratoire • Amélioration transitoire (2 à 3 semaines) Contre • Pas d’étude randomisée contrôlée évaluant l’efficacité des EP à court terme dans les exacerbations de myasthénie ( Mais éthique étude randomisé EP vs placebo?!) 1 seule étude randomisée contrôlée: Gajdos 1983 • Seule étude randomisée contrôlée • But: comparer les effets à long termes de: - corticothérapie seule: 1mg/kg pdt 1 mois puis décroissance (+ cyclophosphamide si échec) - Vs corticothérapie + EP (même doses + 3 EP en 10 jours) • 7 patients dans chaque bras (4 sévères nécessitants VM et 3 moins sévères) • Données recueillies: - score musculaire à 1,3,6 et 12 mois - nbr de rechutes - évolution des poso de corticoide - évolution du titre des Ac Résultats: • Pas de différence significative sur MMS à 1 mois et à 1 an • Groupe EP + corticoïdes: Les 4 patients sous VM sevré en < 14 jours Pas de bénéfice à long terme démontré de l’association 8 rechutes EP et corticothérapie Vs corticothérapie seule • Groupe corticoïdes seuls: 2 patients sevrés en < 14 jours Taux de rechute > !!! 1 seule rechute Limites étude: Peu de patient manque de puissance Pas de double aveugle Groupes inhomogènes ( + femmes, + jeunes dans groupe EP) Au total : Ig IV Pour! POUR • Myasthénie = maladie autoimmune lié Ac dirigé contre rec ACth Rationnel pour utilisation des Ig polyclonales • Utilisation plus simple, moins contraignante que la réalisation d’EP • Administration d’Ig associé < 5% d’effets secondaires, svt peu importants NIH Consensus 1990 POUR …… car efficacité supérieure au placebo Zinman 2007 : Zinman L, Ng E, Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis. A randomized controlled trial. Neurology 2007 • Ig vs placebo dans MG avec aggravation force musculaire • Critères exclusion: DRA, CV<1L, tr. déglutition, modification posologie corticothérapie dans les 2 semaines précédent l’inclusion • Objectif principal: modification QMGS J0 à J14 • Patient repartis: MG faiblement sévére, moyennement sévére sévére POUR Résultats: • A J14: Amélioration score > groupe Ig IV (p = 0,047) • A J28: ns, mais en faveur groupe Ig IV (p = 0,055) • En sous groupe: - Myasthénie faiblement sévère: ns - Moyennement sévère à sévère: > dans groupe IgIV à J14 et J28 • Aucune amélioration des données électro-physiologiques dans groupe Ig en faveur Ig Quantified MG Score POUR…… car efficacité comparable aux EP dans exacerbations Gajdos 1997: Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high dose immunoglobulin in myasthenia gravis. Annals of Neurology 1997 • Objectifs: efficacité et tolérance IgIV vs EP dans exacerbation MG • Obj secondaire: évaluer 2 posologies d’IgIV • Ttt corticoïde et autre ttt Immunomodulateurs maintenus Evalué par MMS (Myasthénic Muscle Score) Résultats: Pas de différence significative Moins d’effets secondaires dans groupe IgIV Pour…car 1g/kg 1 jour probablement suffisant dans exacerbations Gajdos 2005: Ig IV 1g/kg vs 2g/kg: Gajdos P, Tranchant C, Clair B, Bolgert F, Eymard B, Stojkovic T,et al.Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin 1g/kg versus 2g/kg: a randomized double blind clinical trial. Archives of Neurology 2005 173 patients Pas de différence IgIV Contre!!!! Contre • Moins d’effets secondaires mais risque IRA méningite aseptique allergique Produits derivés sang • IRA et nephrotoxicité des ttt immunosuppresseurs au long cours?? • Mathy et al. « neurological complications of IVIg therapy:an Mécanisme action Ig mal connu: illustrative case of acute encephalopathy following IVIg Downregulation production Ac? therapy and a review of the Idiotypique / anti-idiotypique interaction? literature » Modulation fonction lymphocyte T? Acta neurol belg 1998 Neutralisation des auto Ac? • Aucune analyse valable concernant l’efficacité des Ig chez patients séro négatifs • Résultats bcp plus contradictoires dans formes sévères mais stables Pas de conclusion possible en dehors des exacerbations car résultats non statistiquement significatifs Contre…car aucune étude significative en chronique • IgIV vs placebo Wolfe 2002 Pas de modification significative QMGS entre J0 et J42 • IgIV vs échange plasmatique Ronager 2001 Pas d’amélioration significative QMGS à J7 et J28 Au total ! -En exacerbations: efficacité Les Ig IV démontrée (vs placebo) Ig IV = EP - En chronique: pas de conclusion possible nécessité études supplémentaires - Effets secondaires modérés (fièvre, céphalées, vomissements) moins sévères qu’avec EP - Données insuffisantes Pas démontré au long cours Les EP - Efficacité rapide -Diminution rapide (transitoire) taux Ac - Efficacité probable dans exacerbations: symptômes en pré et post chirurgie thymectomie Conclusion En pratique: Préférer les Ig IV car meilleure tolérance, moins de contre-indications, plus grande disponibilité, simplicité d’emploi Respect des contre-indications Échanges plasmatiques dans des centres spécialisés Appendice Syndrome de Guillain-Barré et Echanges plasmatiques POUR Epurer une masse plasmatique et demi 1 masse plasmatique = poids × 70 mL × (1 - hématocrite) Séances le plus souvent espacés de 48 heures. En pratique: 200-250 ml/kg en 8 à 13 j (5 à 6 séances) Syndrome de Guillain-Barré: EP vs IgIV Score fonctionnel: Stade 1: symptômes mineurs, capacité à travailler Stade 2: marche sans aide >10 m Stade 3: marche avec aide >10 m Stade 4: marche 10 m impossible Stade 5: Ventilation assistée Syndrome de Guillain-Barré: Conclusion En pratique: Préférer les Ig IV car meilleure tolérance, moins de contre-indications, plus grande disponibilité, simplicité d’emploi Respect des contre-indications Échanges plasmatiques dans des centres spécialisés
