Séminaire K Schwartz Séminaire K. Schwartz Inflammation

Séminaire K. Schwartz
Séminaire
K Schwartz
Inflammation et maladies : Clés de compréhension
Formateurs :
Annick GUIMEZANES, chercheur Inserm au Centre d’Immunologie de Marseille‐Luminy
Marion MATHIEU, formatrice Association Tous Chercheurs (Marseille)
,
(
)
[[email protected] 04.91.82.81.45
www.touschercheurs.fr]
Organisation et coordination :
Organisation
et coordination :
Dominique Donnet‐Kamel & Marie‐Ange Litadier‐Dossou (Mission Inserm Associations)
Les notions que nous allons aborder :
est ce que ces mots vous « parlent » ?
est‐ce que ces mots vous «
»?
Système immunitaire inné
système immunitaire adaptatif
Inflammation aiguë
Cellule
Globules blancs
protéine
Macrophage
inflammation chronique
Neutrophile
Lymphocyte
Cytokine
Interleukine
TNF-α
récepteur
Biothérapies
anticorps
Redondance
coopération
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
régulation
IL-1
Plan de la journée
Plan de la journée
1. Préambule : notions de cellules, de messagers solubles
2. Qu’est‐ce que l’inflammation ? Qu’est‐ce que le système immunitaire (son rôle, les acteurs) ?
3. L’inflammation en pratique : mise en place d’une réponse inflammatoire aiguë p q
p
p
g
suite à une blessure
4. Inflammation, maladies auto
Inflammation, maladies auto‐inflammatoires,
inflammatoires, maladies auto
maladies auto‐immunes
immunes
5. Inflammation dans d’autres maladies chroniques : athérosclérose, diabète de type 2 & obésité cancer et mucoviscidose
type 2 & obésité, cancer et mucoviscidose
6. Pistes thérapeutiques, conclusions & bilan de la formation
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Avant d’entrer dans « l’inflammation », un point sur quelques notions de biologie
sur quelques notions de biologie …
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Organisme, appareils, organes, tissus, cellules
6. Les cellules étant de la « matière », elles sont composées d’atomes et de molécules (protéines, (protéines,
ADN, lipides …)
5. Un tissu est formé de 5
Un tissu est formé de
nombreuses cellules
4. Un organe est constitué de plusieurs tissus
Ex : épithélium, tissu conjonctif, muscle, tissu bronchique, …
3. Un appareil est constitué de
plusieurs organes
Ex : estomac, poumon, thymus, cerveau, …
2. Un organisme est constitué de
plusieurs appareils
l i
il ou systèmes
tè
Ex : appareil digestif ou respiratoire, système immunitaire ou nerveux, …
1. Un être vivant est un organisme
Ex : être humain
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
La cellule, unité de base du vivant
10 µm
µ
= 0,01mm
Neurones
Globules rouges
(hé ti )
(hématies)
1,80 m
Organisme
(humain)
Lymphocyte
> 10 000 milliards de cellules
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Globules
rou
uges
Numération formule sanguine (NFS)
Immunité adaptative
Immunité adaptative
Plaquetttes
G
Globules b
blancs
Immunité innée
Immunité innée
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Visualisation de cellules du sang (frottis sanguin)
Plaquette
(thrombocytes)
basophile
lymphocyte
Globule rouge
(hématie)
neutrophile
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Cellules du système immunitaire : un précurseur commun
Cellule souche hématopoïétique
Moelle osseuse
Immunité adaptative
Immunité innée
Granulocytes
y
(neutrophiles, basophiles, éosinophiles, mastocytes)
NK
Monocytes/
macrophages,
q
cellules dendritiques
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
T
lymphocytes
B
La cellule, une véritable usine miniature
Protéines membranaires
Noyau : contient les chromosomes / l’ADN
« plan de fabrication plan de fabrication
des protéines »
Mitochondrie :
Reticulum endoplasmique :
« Fabrication et F bi i
maturation des protéines »
Membrane plasmique
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Comment les cellules communiquent‐elles ?
cellule émettrice
cellule réceptrice
signal
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Communication intercellulaire : 2 modes d’action
1. à distance : 2. par contact :
Ex : hormones, cytokines
molécule signal
molécule signal
récepteur
Signal sécrété par la cellule émettrice et capté par la cellule réceptrice
récepteur
interaction physique entre un couple de composés exprimés à la surface des 2 cellules Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
1. L’inflammation :
9Qu’est‐ce que c’est ? Exemples
9Quels sont les signes d’inflammation ?
9A quoi ça sert ?
9A quoi ça sert ?
9 Inflammation aiguë, inflammation chronique
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Exemples d’inflammation aiguë
exanthème hémorragique
de la scarlatine
panaris
coup de soleil
pleurésie avec
épanchement pleural
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
œdème aigu pulmonaire
Les 5 signes cardinaux de l’inflammation
D’après le Dr romain C. Celsius, il y a 2000 ans !
Chaleur
Rougeur
Œdème
Douleur
Perte de fonction
ajouté par Rudolph Virchow, en 1858
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Facteurs déclenchant de l’inflammation ?
Agents A
t
chimiques
Agents A
t
physiques
Caustiques, toxines, venins
Brûlure, gelure, coup de soleil, rayons X prothèse poussières de silice
X, prothèse, poussières de silice, …
Agents A
t
infectieux
Bactérie, virus, parasite, champignon
Signal de DANGER
Réaction inflammatoire
Réaction inflammatoire
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Qu’est‐ce que l’inflammation ?
Processus physiologique de défense de l’organisme contre une agression
La réponse inflammatoire met en jeu de nombreux acteurs et notamment ceux du système immunitaire.
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
A quoi sert l’inflammation ?
La réponse inflammatoire débute juste après le traumatisme et …
… sa fonction première est de :
f ti
iè
td
• détecter l’agent agresseur (ou le signal de danger) ;
• puis l’isoler (empêcher sa propagation) ou l’éliminer du reste de l’organisme ;
• et permettre, le + rapidement possible, la réparation des tissus lésés. Elle permet aux cellules du système immunitaire (globules blancs) et aux messagers p
y
(g
)
g
solubles (cytokines, anticorps …) d’accéder rapidement au foyer infectieux.
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Inflammation : bénéfique ou néfaste ?
Aiguë
Chronique
(qq heures, jours)
(qq semaines, années)
Ré i i fl
Réaction inflammatoire
i
Adaptée
Inadaptée ou mal contrôlée
Agressive et entretenue
Réponse protectrice
Réponse protectrice
Situation pathologique
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
2 Vue d’ensemble
2. Vue d
ensemble sur le système immunitaire sur le système immunitaire
9 Fonctions
F ti
9 Les acteurs
Les acteurs
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Fonctions du système immunitaire
Contrôler l’intégrité biologique de l’individu
OK
•
Reconnaitre ce qui est étranger
eco a e ce qu es é a ge
•
Différencier ce qui est dangereux (microbe, tumeur, …) de ce qui est inoffensif
•
Détruire tout ce qui est dangereux Séminaire K. Schwartz - inflammation
Discrimination SOI / NON‐SOI
Non Soi
Attaque …
Système è
immunitaire
• Microorganismes
(bactéries, virus, champignons, parasites) • Cellules de l’individu déréglées (tumeur)
N’attaque pas …
• Composants du soi
Soi
(tissus, cellules, …) • Aliments, poussière, commensaux, etc…
Ali
t
iè
t
Système immunitaire : Système
immunitaire :
Capacité à attaquer les éléments étrangers (« non soi ») et à tolérer nos propres composants (« soi »)
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Notre SI agit en 2 temps lors d’une infection :
Systèmes immunitaires (SI) inné & adaptatif
Systèmes immunitaires (SI) inné & adaptatif
Guériso
on
Maladie
Infection
« Retour au calme » du système immunitaire
• 1ère ligne de défense : rapide mais peu spécifique (Système immunitaire inné)
• 2ème ligne de défense : + lente mais très spécifique (SI adaptatif)
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Système immunitaire inné :
Réponse locale et rapide, …
… mais assez standardisée (par type de pathogène).
pathogène)
Système immunitaire adaptatif : Réponse plus lente à se mettre en place, …
… mais très spécifique (adaptée au pathogène). è
é ifi
( d é
h è )
Réponse inflammatoire : implique majoritairement le SI inné
(qui interagit avec le SI adaptatif)
(qui interagit avec le SI adaptatif)
Séminaire K. Schwartz - inflammation
L’inflammation est à l’honneur …
Le prix Nobel a été décerné au Français Hoffmann, à l'Américain Beutler
b l é é dé
é
ff
à l' é
l et au Canadien Steinman
d
qui ont «révolutionné é l
é
notre compréhension du système immunitaire en découvrant les principes clés de son activation». Les 2 premiers, qui se partageront la moitié de la récompense, se sont intéressés à l'activation du système immunitaire inné, et le dernier au rôle des cellules dendritiques dans le système immunitaire adaptatif. Systèmes de défense de notre organisme :
y
g
barrières extérieures/intérieures Séminaire K. Schwartz - inflammation
Les moyens de défense de notre organisme
1. Barrières physiques
Peau et muqueuses
Peau et muqueuses
2. Cellules
Notamment les leucocytes ou globules blancs 3. Facteurs solubles (médiateurs) 3
Facteurs solubles (médiateurs)
produits par les cellules
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Les moyens de défense de notre organisme
1. Barrières physiques
Peau et muqueuses
Peau et muqueuses
2. Cellules
Notamment les leucocytes ou globules blancs 3. Facteurs solubles (médiateurs) 3
Facteurs solubles (médiateurs)
produits par les cellules
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Les barrières de la peau et des muqueuses
Barrières physiques : peau et muqueuses (poumon, intestin, …)
germes commensaux
Barrières bio‐chimiques : sueur, acidité forte
Barrières
bio chimiques sueur acidité forte
lysozyme, peptides antimicrobiens, …
La peau secrète des composés anti‐microbiens....
30min contact avec une culture de bactéries (S. aureus ou E.coli)
Puis doigts posés sur la gélose (incubée sur la nuit à 37
P i d i
é
l él
(i bé
l
i à 37 C)
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Les moyens de défense de notre organisme
1. Barrières physiques
Peau et muqueuses
Peau et muqueuses
2. Cellules : leucocytes ou globules blancs 3. Facteurs solubles (médiateurs) 3
Facteurs solubles (médiateurs)
produits par les cellules
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Les cellules du système immunitaire inné Des cellules qui patrouillent via le sang
Ces cellules patrouillent à travers tout le corps. Ces cellules patrouillent
à travers tout le corps
En fonction des « messages » qu’elles reçoivent, elles peuvent migrer vers un tissu infecté. Des cellules «
ll l
résidentes
é id
» présentent un peu partout dans les tissus
é
d
l i
Macrophage
Cellule dendritique
Cellule dendritique Mastocyte
Ces cellules, présentent dans les tissus, sont les premières à détecter l’entrée d’un microbe et à donner l’alerte. Séminaire K. Schwartz - inflammation
Les cellules du système immunitaire adaptatif : Les lymphocytes
Les lymphocytes
Les lymphocytes T
y p y
• Certains sont les chefs d’orchestre de la réponse immunitaire (lymphocytes T4)
•D
D’autres
autres agissent directement en détruisant les cellules infectées : lymphocytes T8
agissent directement en détruisant les cellules infectées : lymphocytes T8
• Des sous‐populations de T4 interviennent dans la régulation (Trég) ou dans l’inflammation (Th17) d
l’i fl
ti (Th17)
Les lymphocytes B
Fabrique des anticorps qui « se fixent » sur le microbe pour le neutraliser
B
après activation
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Anticorps sécrétés
Des lieux de production, de rencontres y
et un système de circulation
Végétation
Amygdales
Ganglions lymphatiques
Rate
Appendice
Organes lymphoïdes secondaires : lieux de
secondaires : lieux de rencontre entre inné et adaptatif
‐ rate
‐ ganglions
‐ tissu lymphoïde associé aux muqueuses : ‐voies aériennes / intestin / muqueuse génitale
système de circulation (lymphe, sang) pour que les cellules patrouillent à travers le corps
Plaques de Peyer Plaques
de Peyer
dans le petit intestin
Moelle osseuse
Organes lymphoïdes primaires : lieux de i i
li
d
production et d’éducation
Les moyens de défense de notre organisme
1. Barrières physiques
Peau et muqueuses
Peau et muqueuses
2. Cellules
Notamment les leucocytes ou globules blancs 3. Facteurs solubles (médiateurs) 3
Facteurs solubles (médiateurs)
produits par les cellules :
Anticorps, complément, cytokines
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Les cellules sécrètent des messagers solubles pour communiquer ou pour activer les cellules cibles
i
i
l
ll l
ibl
Stimulation : détection Sti
l ti
dét ti
d’un microbe
Récepteur de Récepteur
de
cytokine
Cytokines (ex : TNF)
Cytokines (ex : TNF)
Cellule émettrice : produit et sécrète des cytokines
et sécrète des cytokines
Activation de voies de signalisation
g
Cellule cible
Effets biologiques
Effets biologiques
Survie ou mort
Prolifération
Activation ou inhibition
Attraction ou répulsion
…
Réseaux immunologiques (en 2009)
www.biolegend.com
Qui est qui ?
Qui est qui ?
Reconnaissez‐vous :
‐ le lymphocyte T8 ?
‐ le lymphocyte Th17 ?
‐ le lymphocyte Trég ? le lymphocyte Trég ?
Comment les chercheurs font
font-ils
ils pour ss’y
y retrouver ???
Facteurs déclenchant de l’inflammation ?
Agents A
t
chimiques
Agents A
t
physiques
Caustiques, toxines, venins
Brûlure, gelure, coup de soleil, rayons X prothèse poussières de silice
X, prothèse, poussières de silice, …
Agents A
t
infectieux
Bactérie, virus, parasite, champignon
Signal de DANGER
Réaction inflammatoire
Réaction inflammatoire
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Mise en place d’une réaction inflammatoire aigüe :
i
l
d’
é i i fl
i
i ü
Exemple d’une réponse suite à une coupure
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Exemple d’une coupure avec entrée de microbes
Schéma global de la réponse inflammatoire
1. Arrêt du saignement par activation des 1
Arrêt du saignement par activation des
plaquettes et facteurs pro‐coagulants
2. Activation des cellules résidentes qui 2
Activation des cellules résidentes qui
donnent l’alerte
4. Réparation tissulaire et retour au calme
3. Arrivée des cellules circulantes (neutrophiles puis macrophages)
Schéma global de la réponse inflammatoire
Phase d’initiation : phase vasculaire
• Activation très rapide des plaquettes et formation d’un « clou hémostatique » avec des facteurs de coagulation
• Vasoconstriction transitoire et très brève (30 secondes) => Limiter la perte de sang
Vasoconstriction transitoire et très brève (30 secondes) => Limiter la perte de sang
• Puis vasodilatation Phase d’initiation : Activation des cellules résidentes
Sécrétion de médiateurs de l’inflammation
de l
inflammation
Migration de certaines cellules activées vers le ganglion le + proche
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Phase d’initiation : activation des cellules résidentes
Récepteur capable de reconnaître des motifs communs à beaucoup de microbes
microbes
macrophage résident
1. Détection du microbe
2. Phagocytose du microbe
cytokines
t ki
3. Sécrétion de médiateurs de l’inflammation par le macrophage résident activé
(cytokines)
Elie Metchnikoff (1845–1916) et la découverte de la phagocytose
et la découverte de la phagocytose
Première observation de phagocytose (dans une étoile de mer) Dessin de Metchnikoff représentant des d
h k ff
é
d
phagocytes réagissant à une blessure au niveau de la nageoire caudale d'un embryon de Triton. Phase d’initiation : Activation des cellules résidentes
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Retour sur les 5 signes cardinaux de l’inflammation
Rougeur et chaleur ...
L inflammation provoque une vasodilatation
L'inflammation
provoque une vasodilatation
=> une plus grosse quantité de sang coule au niveau de la zone endommagée
=> ce qui rend la zone rouge et chaude.
=> ce qui rend la zone rouge
et chaude
Chaleur
Rougeur
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Retour sur les signes cardinaux de l’inflammation
Œdème et douleur ...
Les messagers sécrétés lors de l’inflammation provoquent une «fuite» des vaisseaux
=> Le plasma provoque un gonflement des tissus p
p
q
g
(œdème)
=> La pression sur les nerfs provoque des douleurs
Certains messagers jouent aussi directement sur la douleur (système des kinines).
Œdème
Douleur
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Schéma global de la réponse inflammatoire
Phase d’amplification : Arrivée des cellules circulantes en « renfort »
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Adhérence des leucocytes à l’endothélium
Vidéo diapédèse
http://www.youtube.com/watch?v=1pQwISzJuZw
Vidéo chémotactisme
Vidéo chémotactisme
http://www.youtube.com/watch?v=ZUUfdP87Ssg
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Phase d’amplification
• Arrivée des patrouilles circulantes au niveau du tissu lésé :
9 les neutrophiles sont les 1
les neutrophiles sont les 1ères cellules recrutées cellules recrutées
9 puis les macrophages (qq heures) • Activation de ces cellules : 9 Soit par contact direct avec le microbe
9 Soit par le biais des cytokines
Soit par le biais des cytokines
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
neutrophile
bacille de charbon (anthrax)
5 µm
Neutrophile phagocytant un bacille de charbon
(S
(Source : Volker Brinkmann ,PLoS Pathogens Vol. 1(3) November 2005)
V lk B i k
PL S P th
V l 1(3) N
b 2005)
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Phagocytose de bactéries par un neutrophile
par un neutrophile
http://www.youtube.com/watch?v=ROQ0e93Uzog
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Le neutrophile : cellule phare de l’inflammation aigüe
ll l h
d l’i fl
i
i ü
La première cellule a être recrutée pour éliminer le microbe
Acidification (pH 3.5)
Produits toxiques de l’oxygène
Produits toxiques de l
oxygène (ROS) (ROS)
Produits toxiques de l’azote Produits anti‐microbiens
Produits anti
microbiens (défensines, …)
(défensines, …)
MICROBICIDIE
&
Dégâts tissulaires …
i l i
Enzymes (lysozyme, hydrolases acides)
…
Pas de capacité à discriminer entre microbe et constituants du soi => dégâts collatéraux inévitables
=> dégâts collatéraux inévitables …
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Schéma global de la réponse inflammatoire
Fin de la réponse inflammatoire et réparation tissulaire
• Réponse inflammatoire : doit être limitée dans le temps
cytokines
t ki
macrophages
fibroblaste
Néo‐vascularisation
(VEGF)
Synthèse d’une nouvelle matrice (collagène, élastine, …)
( ll è
él
)
cicatrice résiduelle
élastine
collagène
Régulation rapide : neutralisation locale de l’inflammation
• Disparition du stimulus (ex : élimination du microbe) => mort des cellules
• Dégradation des cytokines pro‐inflammatoires
• « Nettoyage » local par les macrophages (produits de dégradation, débris cellulaires, … )
• Sécrétion de cytokines anti‐inflammatoires (régulatrices), d’anti‐radicaux libres, d’anti‐oxydants, …
Réponse adaptative (Phase tardive) : 1. Les cellules résidentes activées (macrophages ou cellule dendritique) quittent le tissu et migrent au niveau du ganglion le + proche (7 à 24h)
ganglion
microbe
2. Rencontre macrophage/lymphocyte dans le ganglion (24h)
dans le ganglion (24h)
Lymph. B
Lymph. T
anticorps
3. migration des effecteurs et arrivée sur le lieu 3
i ti d
ff t
t i é
l li
de l’infection (3 jours)
tissu périphérique
é hé
4. défense contre le pathogène et élimination
1/200e mm
Source : M. Bajénoff (CIML)
1 goutte d’eau
1 goutte d
eau = 1 lymphocyte
= 1 lymphocyte
Si un réservoir de 500L d’eau
= 1 ganglion
Source : M. Bajénoff (CIML)
- Signaux de survie
- Migration
- Orientation/information
- Trouver la bonne cellule
- Se
S diffé
différencier
i en effecteur
ff t
- Proliférer
Régulation tardive : balance Th17 et Trég
Régulation tardive : balance Th17 et Trég
Cytokines pro‐
inflammatoires
Cytokines anti inflammatoires
anti‐inflammatoires
Trég
é
Th17
INFLAMMATION
Trég
Th17
RETOUR AU CALME
RETOUR AU CALME
Bilan :
« Qui
Q i » a fait «
f it quoii » au cours de cette réponse inflammatoire locale?
lymphocytes
Plaquettes
q
neutrophiles
chimiokines
fibrine
macrophages
p g
Cellules dendritiques
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
fibroblastes
cytokines
y
Schéma global de la réponse inflammatoire
Liste des acteurs (cellules et cytokines)
Inflammation
Cellules SI inné : plaquettes, neutrophiles, macrophages, mastocytes Cellules SI adaptatif : lymphocytes Th17
Messagers : IL‐1, IL‐6, IL‐8, TNF‐α, IL‐17, …
Régulation et réparation
g
p
Cellules SI inné : fibroblastes, macrophages, kératinocytes
Cellules SI adaptatif : lymphocytes Trég
Messagers : IL‐10, TGF‐β, VEGF, …
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Lymphocyte T4
Signaux pro‐inflammatoires Signaux anti‐inflammatoires (IL‐1, IL‐6, IL‐23, TGF‐β (faible dose))
(IL‐10, IL‐2, TGF‐β (forte dose)…)
inhibition
IL‐10
IL‐10, TGF‐β
IL‐17, IL‐22, …
,
,
Lymphocyte T4
pro‐inflammatoire (Th17)
i fl
i ( h )
inhibition
Lymphocyte T4
régulateur (T
é l
( rég)
Zoom sur les cytokines
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Les cytokines : «messagers» des cellules immunitaires
Moins connues que les hormones mais ESSENTIELLES à la communication des cellules !
d
du grec «
cyto
t » = cellule et «
ll l t kinos
ki
» = mouvement t
• protéines sécrétées par les cellules du système immunitaire inné & adaptatif
production
d ti transitoire, une action à court terme t
it i
ti à
tt
• agissent sur les cellules qui les ont produites ou sur des cellules voisines (environnement local) en se fixant à des récepteurs sur leurs cellules cibles
(environnement local), en se fixant à des récepteurs sur leurs cellules cibles
Ex : macrophage
Ex : IL‐2
Ex : IL‐2
Ex : TNFα
Ex : lymphocyte T
Ex : lymphocyte T
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Ex : lymphocyte T
Ex : lymphocyte T
Fonctions des cytokines Réguler l’inflammation, l’hématopoïèse et le système immunitaire (contrôle de la nature l’intensité
(contrôle de la nature, l
intensité, ll’efficacité
efficacité et la durée de la réponse immunitaire)
et la durée de la réponse immunitaire)
Elles ont pour vocation :
• d’attirer d’autres cellules (cytokines appelées chimiokines)
• de faire multiplier
d f i
l i li des cellules (facteurs de croissance) d
ll l (f
d
i
)
• de faciliter les contacts de cellule à cellule (molécules d’adhésion) • d’activer des cellules qui détruiront des microbes ou produiront à leur tour d’autres facteurs… • ou au contraire, d’inhiber des cellules (par exemple inhiber un lymphocyte T activé pour permettre le retour au calme) Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Zoom sur 3 cytokines de l’inflammation : TNF‐α, IL‐1 et IL‐6
,
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Système nerveux
Foie
Effets systémiques
Fièvre
Fatigue
g
Manque d’appétit
Amaigrissement
Vaisseau
Sang
Protéines de l’inflammation (CRP)
(
)
TNFα, IL‐1, IL‐6
Effets locaux
Effets vaso
Effets
vaso‐actifs
actifs
Infiltration cellulaire
Viscosité, VS
Leucocytes
Effecteurs toxiques
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Système nerveux
Foie
Effets systémiques
Fièvre
Fatigue
g
Manque d’appétit
Amaigrissement
Vaisseau
Effets vaso
Effets
vaso‐actifs
actifs
Infiltration cellulaire
Sang
Protéines de l’inflammation (CRP)
(
)
TNFα, IL‐1, IL‐6
Effets locaux
Viscosité, VS
Leucocytes
Effecteurs toxiques
Système nerveux
Foie
Effets systémiques
Fièvre
Fatigue
g
Manque d’appétit
Amaigrissement
Vaisseau
Sang
Protéines de l’inflammation (CRP)
(
)
TNFα, IL‐1, IL‐6
Effets locaux
Effets vaso
Effets
vaso‐actifs
actifs
Infiltration cellulaire
Viscosité, VS
Leucocytes
Effecteurs toxiques
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Système nerveux
« A quoi sert la fièvre ? »
Fièvre
• tue les micro‐organismes ou affecte leur croissance et reproduction (diminution des taux sériques de fer, de cuivre et de zinc, nécessaires à la reproduction
des taux sériques de fer, de cuivre et de zinc, nécessaires à la reproduction bactérienne)
=> Le système immunitaire a + de chance d’éradiquer les micro‐organismes
• augmente la vitesse de réactions enzymatiques, accélère le métabolisme
• facilite la réponse immunitaire : améliore la phagocytose, active les cellules T, favorise la production de cytokines …
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
« VS » ou « CRP » :
marqueurs de l’inflammation
d l’i fl
ti
Foie
Sang
Protéines de l’inflammation (CRP)
Viscosité, VS
• VS : mesure de la distance parcourue par les GR quand on les laisse sédimenter dans un tube pendant un temps donné
laisse sédimenter dans un tube, pendant un temps donné.
Simple et peu coûteux, mais très peu spécifique ! Détermination de la VS
(méthode Westergren)
Une VS augmentée ne signifie pas toujours un syndrome inflammatoire !
En moyenne, franchement pathologique 24 h En
moyenne franchement pathologique 24 h
après le début de l'inflammation
• CRP :
Elévation dès la 6
Elé
ti dè l 6ème h h
(marqueur précoce) normalisation rapide après sa disparition
li ti
id
è
di
iti
(7 à 14j) La CRP remplace de + en + la VS comme marqueur de l’inflammation !
Source : http://formathon.fr/fr/spip.php?article70
Système nerveux
Foie
Effets systémiques
Fièvre
Fatigue
g
Manque d’appétit
Amaigrissement
Vaisseau
Sang
Protéines de l’inflammation (CRP)
(
)
TNFα, IL‐1, IL‐6
Effets locaux
Effets vaso
Effets
vaso‐actifs
actifs
Infiltration cellulaire
Viscosité, VS
Leucocytes
Effecteurs toxiques
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
LL’IL
IL‐1, une cytokine majeure de l
1 une cytokine majeure de l’inflammation
inflammation
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L’IL‐1 en bref
• Cytokine produite surtout par les cellules de la lignée myéloïde (macrophages)
Cytokine produite surtout par les cellules de la lignée myéloïde (macrophages)
et par les fibroblastes
• Contrairement à la majorité des cytokines, l’IL‐1 existe sous une forme « immature » (pro‐IL‐1) dans les cellules :
« précurseur » pro‐IL‐1
IL‐1 « active »
A votre avis : quels avantages y‐a‐t‐il à avoir l’IL‐1 q
g y
sous forme de précurseur immature ???
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Microbe (signaux de danger)
1. Stimulation de la cellule par la reconnaissance du microbe
Membrane
Récepteur (PRR)
2. Activation de l’inflammasome
NLRP3
NLRP3
IInterleukine 1 t l ki 1
(IL‐1)
Inflammasome
« activé »
3. Activation de la caspase qui coupe la pro‐IL‐1
4. Sécrétion de l’IL‐1
caspase
Pro‐IL‐1
(intérieur de la cellule)
IL‐1 « active »
IL‐1, IL‐1R et IL‐1RA
• Une fois activée, l’IL‐1 est sécrétée et se fixe à son récepteur IL‐1R sur la cellule cible
IL‐1
Récepteur à l’IL‐1
Signal pro‐inflammatoire
• Il existe naturellement une forme soluble de l’IL‐1R (IL‐1RA) capable de séquestrer Il i t
t ll
t
f
l bl d l’IL 1R (IL 1RA)
bl d é
t
l’IL‐1
IL‐1
IL‐1RA
Absence de signal pro‐inflammatoire
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
La découverte de l’inflammasome grâce … à ll’étude
étude de maladies génétiques rares !
de maladies génétiques rares !
Exemple des CAPS (déficits en cryopyrine)
Les CAPS représentent un ensemble de troubles caractérisés par des réactions inflammatoires sans cause externe apparente. Regroupent 3 pathologies :
• La forme la + bénigne : l’urticaire familial au froid ou syndrome FCAS ;
f
l bé
l’
f l l f d
d
• Le syndrome de Muckle‐Wells (MWS) • La forme la + grave : syndrome CINCA/NOMID L f
l
d
CINCA/NOMID
Causes ? Mutations dans le gène NLRP3/CLAS1 servant à fabriquer une des protéines de l’inflammasome. Ces mutations conduisent :
ª soit à l’assemblage spontané de l’inflammasome ª soit à une baisse de seuil d’activation de NLRP3 pour former l’inflammasome. Dans tous les cas : sécrétion soit constitutive, soit facilitée de l’IL‐1.
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
1. Stimulation de la cellule par la reconnaissance de motifs microbiens
2. Activation spontanée ou à bas seuil du complexe inflammasome
du complexe inflammasome
NLRP3
Inflammasome
« activé »
3. Activation de la caspase qui coupe la pro‐IL‐1
4. Sécrétion constitutive
ou facilitée de l’IL‐1
caspase
Pro‐IL‐1
IInterleukine 1 t l ki 1
(IL‐1)
IL‐1 « active »
Inflammation aiguë versus
Inflammation aiguë versus
Inflammation chronique
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
• Inflammation aiguë : processus à court terme qui se caractérise par les signes cardinaux classiques d'inflammation ;
Type cellulaire principal : neutrophiles
• Inflammation chronique : état pathologique caractérisé par une inflammation active simultanée avec la destruction des tissus et une tentative de réparation.
T pes cell laires impliq és macrophage certains l mphoc tes
Types cellulaires impliqués : macrophage, certains lymphocytes
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Différences entre inflammations aiguë et chronique
Aiguë
Chronique
Durée
é
Courte (jours)
(
)
Longue (semaines à mois)
(
à
)
Apparition
Aiguë
Insidieuse, couve à bas bruit
Signes cardinaux
Signes cardinaux
+++
+/‐
+/
Cellules
Neutrophiles, macrophages Macrophages, lymphocytes (T et B), fibroblastes
Changement dans le sang Ê des neutrophiles, Ê des en périphérie
lymphocytes (si infection virale)
Généralement pas, changements variables des leucocytes
Changements vasculaires Vasodilatation, Ê
perméabilité
Formation de nouveaux vaisseaux (tissu de granulation)
Manifestations systémiques
Fièvre, souvent forte
Légère fièvre, perte de poids, anémie
Lésion du tissu (nécrose Lésion
du tissu (nécrose
et fibrose)
‐ (en général)
(en général)
+ (au fur et à mesure)
+ (au fur et à mesure)
Maladies inflammatoires
Maladies purement auto‐inflammatoires (mono‐géniques)
(Fièvre méditerranéenne familiale, CAPS …)
Maladies mixtes auto‐
inflammatoires et auto‐immunes
inflammatoires et auto‐immunes
(Crohn, PR, …)
INFLAMMATION
Auto‐inflammation :
Inflammation dirigée contre le soi
Inflammation dirigée contre le soi
Rôle principal de l’immunité innée
Auto‐immunité :
Immunité dirigée contre le soi
Immunité dirigée contre le soi
Rôle principal de l’immunité adaptative
Détection d’auto‐anticorps
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Composante inflammatoire présente dans d’autres maladies
INFLAMMATION
Cancers
…
Maladies
pulmonaires
Maladies du métabolisme
(athérosclérose, obésité, …)
Maladies neurologiques
Maladies
neurologiques
(Alzheimer, …)
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
AUTO‐INFLAMMATOIRE
Maladies autoinflammatoires
rares monogéniques
FMF, TRAPS, PAPA, Blau syndrome, …
Maladies autoinflammatoires
polygéniques
Maladie de Crohn, colite ulcérative, ostéoarthrite, goutte, maladies associées à l’acné, uvéites idiopathiques, certaines ’ é é
maladies neurologiques (encéphalomyélite), sarcoidose, …
Maladies mixtes
(auto-immunes et autoinflammatoires)
Maladies autoimmunes
polygéniques
classiques
(spécifiques ou non
d organes)
Maladies auto
autoimmunes
rares monogéniques
AUTO‐IMMUN
Spondylarthrite ankylosante, arthrite réactive, psoriasis, arthrite rhumatoïde, …
Maladie cœliaque, anémie pernicieuse, maladies auto‐immunes de la thyroïde, maladie d’Addison, pemphigus, pemphigoïde, vitiligo, myasthénie gravis, syndrome Goodpasture, diabète de type 1, syndrome Sjogren, lupus, … d
Sj
l
ALPS, IPEX, APECED
AUTO‐INFLAMMATOIRE
Maladies autoinflammatoires
rares monogéniques
FMF, TRAPS, PAPA, Blau syndrome, …
Maladies autoinflammatoires
polygéniques
Maladie de Crohn, colite ulcérative, ostéoarthrite, goutte, maladies associées à l’acné, uvéites idiopathiques, certaines ’ é é
maladies neurologiques (encéphalomyélite), sarcoidose, …
Maladies mixtes
(auto-immunes et autoinflammatoires)
Maladies autoimmunes
polygéniques
classiques
(spécifiques ou non
d organes)
Maladies auto
autoimmunes
rares monogéniques
AUTO‐IMMUN
Spondylarthrite ankylosante, arthrite réactive, psoriasis, arthrite rhumatoïde, …
Maladie cœliaque, anémie pernicieuse, maladies auto‐immunes de la thyroïde, maladie d’Addison, pemphigus, pemphigoïde, vitiligo, myasthénie gravis, syndrome Goodpasture, diabète de type 1, syndrome Sjogren, lupus, … d
Sj
l
ALPS, IPEX, APECED
Etude de cas
Notez tous les points qui vous semblent importants !
Quelles sont vos hypothèses diagnostiques
ll
h
hè d
?
Quels examens biologiques demanderiez‐vous pour confirmer votre hypothèse ?
Les résultats sont les suivants :
Hémogramme normal g
VS : 55 mm à la 1ère heure (normale : < 30 mm à la 1ère heure)
CRP 38 mg/L (normale : <10‐12 mg/L)
/ (
/ )
Facteurs rhumatoïdes : 50 UI/mL (normal : < 10)
Anticorps anti‐filaggrine : positifs au 1/10
La polyarthrite rhumatoïde
• Rhumatisme inflammatoire le + fréquent : 0,5 à 1 % de la population française
• Foyer inflammatoire au niveau de l’articulation (= au niveau de la membrane synoviale (synovite)) conduisant à la destruction des articulations Séminaire K. Schwartz - inflammation
Fibroblaste
+
Cytokines pro-inflammatoires
-
C t ki
Cytokines
anti-inflammatoires
ti i fl
t i
Lymphocyte T
Cytokines clés dans la pathogénie de la PR • Synoviocytes macrophagiques et fibroblastiques de la couche bordante : Production en grandes quantités de cytokines pro‐inflammatoires (+) ou en plus petites quantités anti‐
inflammatoires (‐) => entretien de l’inflammation, destruction du cartilage et des os
• Cellules T : Production en petites quantités de cytokines (IFN, IL‐17) => réponse immunitaire, activation des fibroblastes et destruction osseuse.
Actions des cytokines pro‐inflammatoires sécrétées par les synoviocytes macrophagiques
Activation des cellules endothéliales
Activation
des cellules endothéliales
Migration des leucocytes
Cartilage
Sécrétion de métalloprotéases
TNF
Activation des Activation
des
leucocytes IL1
IL8
M ll
Moelle osseuse
Macrophage hyperactivé
TNF
IL1
GM‐CSF
IL6
IL6
P lifé i d fib bl
Prolifération des fibroblastes => Épaississement de la membrane
> Épaississement de la membrane
sécrétion de métalloprotéases
FOIE
stimulation des cellules myéloïdes
Synthèse des protéines
de l’inflammation
Prolifération et maturation des lymphocytes La polyarthrite rhumatoïde
• Le TNF et l
Le TNF et l’IL‐6
IL 6 favorisent la prolifération et la différentiation des ostéoclastes
favorisent la prolifération et la différentiation des ostéoclastes
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Comparaison muqueuse intestinale / muqueuse pulmonaire
muqueuse pulmonaire
Intestin
Poumon
Fonctions
• Digestion
• Absorption de nutriments
• Respiration
• Echanges gazeux (02, CO2)
Surface épithélium
200 m²
200 m²
Barrière physique ?
Oui
Oui
Mucus ?
Oui
oui
(système muco‐ciliaire)
Peptides anti‐microbiens
p
?
Oui
Oui
Cellules immunitaires ?
Oui
Oui
Commensaux
oui
oui
(10 à 100 x plus que nos propres cellules, soit environ 1 kg de bactéries vivantes!) Homéostasie au niveau de l’intestin et du poumon
Epithélium intestinal
ou p
pulmonaire
Microbiote
(bactéries, levures, …)
Système immunitaire de l’individu
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Microbiote : description et rôles
p
• Fonctions multiples et essentielles pour notre bon fonctionnement :
Fonctions multiples et essentielles pour notre bon fonctionnement :
Fonction physiologique
Fonction physiologique
Et dans le cas de l’intestin
l
l’
Fonction digestive
l'épaisseur et le renouvellement de la muqueuse, l'angiogénèse, …, sont régulées par le sont régulées par le
microbiote
Fermentation, métabolisme des acides biliaires, …
Fonction de protection par « effet barrière »
Fonction immunitaire
s'oppose à la colonisation par des pp
p
bactéries pathogènes
Développement et maturation des réponses pp
p
immunitaires (innée et adaptative)
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Rôle de la flore intestinale ôl d l fl
i
i l
Flore intestinale de 2 souris génétiquement identiques, élevées dans 2 élevages ≠
Jax
Tac
Bactéries filamenteuses
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Rôle de la flore intestinale ôl d l fl
i
i l
Flore intestinale de 2 souris génétiquement identiques, élevées dans 2 élevages ≠
Jax
Tac
Peu de Th17, beaucoup de Trég
Beaucoup de Th17, peu de Trég
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Bactéries filamenteuses
Bactéries filamenteuses
Epithélium
Mucosal immunol, Fev 2010, Ivanov et Littman
2006
2008
2010
Rôle de protection retrouvé aussi dans le poumon !
Microbiota regulates immune defense
immune defense against respiratory tract influenza A virus infection
respiratory tract influenza A virus infection
Ichinohe T., et al
PNAS | March 29, 2011 | vol. 108 | no. 13
Principaux mécanismes de défenses au niveau de la barrière épithéliale de l’intestin
de la barrière épithéliale de l
intestin
Microflore intestinale /
Microflore intestinale / pathogènes de l’intestin
Mucines
lumière intestinale
lumière intestinale
Défensines
Défensines, TNF, …
Mucus
Cellules épithéliales intestinales
Cellule dendritique
Macrophage
Neutrophiles
Défensines, TNF, IL6, IL8
, ,
TNF, IL1,IL23 IL6, IL8, IL12
Défensines, TNF, IL6, IL8
Plaque de Peyer
Source : « Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease » Matricon J. et al (2010)
Mucines
Sens de déplacement du mucus Défensines, lysozyme, …
cytokines
mucus Défensines, mucines
Défensines, TNF, IL6, IL8
cytokines, chimiokines
Glande submucosale
Vaisseau sanguin
Séminaire K. Schwartz - inflammation
EEtude de cas
d d
(sous groupe n°1)
(sous‐groupe n
1)
• Marc est âgé de 26 ans et est fumeur ; • Il se plaint depuis 6 mois de douleurs abdominales et de diarrhées fréquentes, Il se plaint depuis 6 mois de douleurs abdominales et de diarrhées fréquentes,
contenant parfois du sang. Ses douleurs s’accentuent après les repas.
• Il a perdu 4 kg cette dernière année, a perdu l’appétit et se sent fatigué.
Son médecin lui prescrit une coloscopie ainsi qu’une
Son médecin lui prescrit une coloscopie ainsi qu
une biopsie, dont voici les résultats
biopsie dont voici les résultats : :
Individu contrôle
Individu contrôle
Images issues de la coloscopie
g
p
Colon individu contrôle
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Colon de Marc
Biopsies de colon, colorées à l’hématoxyline‐Eosine et observées sous microscope
Biopsie colon individu contrôle
Biopsie colon de Marc
1.Qu’observez‐vous
’ b
?
? Comment décririez‐vous ce que vous voyez
dé i i
?
2.Quelles hypothèses émettre en fonction des observations ?
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
EEtude de cas
d d
(sous groupe n°2)
(sous‐groupe n
2)
Information sur les enfants
de la famille Dupont
Mathieu (8 ans) et Marie (5 ans), 2 frères et sœurs présentent les symptômes suivants :
ƒ Bronchorrhée et sinusite chroniques ƒ Infections fréquentes au niveau de la sphère ORL (nez, gorge, oreilles)
f
fé
d l
hè
(
ll )
ƒ Détresse respiratoire à la naissance
B
Bronchorrhée : Sécrétion en quantité anormale du mucus dans les bronches
h hé Sé éti
tité
l d
d
l b
h
2 examens leur sont prescrits par le médecin :
ƒ Une radiographie des poumons
ƒ Une analyse bactériologique des sécrétions Radiographie pulmonaire individu contrôle
Aide à l’interprétation :
Radio pulmonaire Mathieu
Analyse bactériologique des sécrétions
Germes retrouvés :
P. Aeruginosa : +
H. Influenzae : +++
H. Influenzae : +++
Pseudomonas aeruginosa
g
: bactérie commune responsable
p
de maladies chez les
animaux (y compris humains). Présente dans le sol, l'eau, la flore cutanée, et la plupart
des environnements de l'homme. Peut vivre dans une atmosphère normale, mais aussi
dans une atmosphère hypoxique.
y
Symptômes
y
de ces infections : inflammation
généralisée.
Haemophilus influenzae : bactérie isolée à partir des voies respiratoires chez l'Homme.
représente
é
t près
è d
de 40 % d
des causes b
bactériennes
té i
d
des otites
tit moyennes (i
(infection
f ti
suppurée de l’oreille moyenne), peut être responsable d'infections locales (otite,
sinusite, pharyngite, conjonctivite).
1.Qu’observez‐vous ? Comment décririez‐vous ce que vous voyez ?
2.Quelles hypothèses émettre en fonction des observations ?
Maladie de Crohn / Mucoviscidose
Crohn
Mucoviscidose
… auto‐inflammatoire
auto‐inflammatoire
… génétique rare
génétique rare
Etiologie
Multifactorielle (nombreux gènes de susceptibilité et f t
facteurs environnementaux)
i
t )
Mutations dans le gène cftr
codant pour la protéine CFTR
Atteintes inflammatoires ?
oui Tout le long du tube digestif
oui
Poumon
Maladie
Maladie …
mucus
((+ épais
p
et visqueux)
q
)
Cl-
mucus Rôle de la protéine CFTR et dérèglement dans le cas de la mucoviscidose
eau
individu sain
EAU
Clindividu atteint de mucoviscidose
Dérèglement dans le cas des MICI : mécanismes hypothétiques
mécanismes hypothétiques
Prolifération de pathogènes
Prolifération de pathogènes
↓mucines
Perméabilité↑
↓ défensines
↓ défensines
Cellules épithéliales intestinales
Cellule dendritique
M
Mauvaise reconnaissance i
i
des microbes par les neutrophiles
Défensines, TNF, IL6, IL8
, ,
Mauvaise reconnaissance des microbes par les macrophages
↑ IL
IL‐17,
17, ↑↑ TNF, TNF,
↑ IL‐23, …
↑ Th17
Défensines, TNF, IL6, IL8
Pas de déplacement du mucus (trop épais et visqueux) Mucus + épais et visqueux
Non destruction de la bactérie par le macrophage
par le macrophage
Prolifération anormale de bactéries
Prolifération
anormale de bactéries
et formation de et formation de biofilms
biofilms
pH
1
Dépôt d’ADN => + visqueux
Déplacement ralenti des
neutrophiles
Obstruction des glandes composés submucosales
antimicrobiens
cytokines, chimiokines
Vaisseau sanguin
Séminaire K. Schwartz - inflammation
Film déplacement muco‐ciliaire
Maladies auto‐inflammatoires
Maladies neurologiques
(Al h i
(Alzheimer, …)
)
Maladies auto‐immunes
INFLAMMATION
Maladies cardiovasculaires
Maladies du métabolisme
(diabète type 2 obésité )
(diabète type 2, obésité, …)
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Cancers
Maladies
pulmonaires
Maladies métaboliques:
athérosclérose et obésité/diabète
• maladies connues comme des déséquilibres métaboliques, dues à un maladies connues comme des déséquilibres métaboliques dues à un
excès de lipides (athérosclérose) ou de sucre (diabète) dans le sang
• depuis une 10
depuis une 10aine d
d’années,
années, on a mis en évidence le rôle de on a mis en évidence le rôle de
l’inflammation dans l’installation et le maintien de ces maladies, ce qui conduit à de nouvelles approches thérapeutiques.
Qu’est
Qu
est‐ce que l
ce que l’athérosclérose?
athérosclérose?
• Dépôt de lipides et de cellules sur les parois d’une artère conduisant au p
p
p
rétrécissement des artères et à la diminution du flux sanguin. • Le plus grand danger : rupture de la plaque et risque de bouchage de vaisseaux
conduisant à l’infarctus
conduisant à l
infarctus (1ère cause de mortalité dans les pays développés)
(1ère cause de mortalité dans les pays développés)
Relation hypercholestérolémie/athérosclérose connue et considérée comme cause majeure de l’athérosclérose jusque dans les années 70.
i d’années, mise en évidence du rôle majeur de l’inflammation Depuis une 10aine
d’ é
é d
d ôl
d l’ fl
dans la formation et l’évolution des plaques. Normal
artery
Atheroma
S
Source
: A.
A T
Tedgui
d i
Plaque coronaire : proche de la rupture ?
lumen
ffibrosis
cap
cap
lipid-rich
lipidcore
Source : A. Tedgui
Rupture de plaque → thrombose coronaire
thrombus
h
b
Plaque
rupture
Source : A. Tedgui
Athérosclérose (1):
athérome et r pt re de plaq e
athérome et rupture de plaque
dépot de cholestérol / lipides sur les parois?
oui, mais pas seulement: dépôt de lipides ET de cellules
Artère normale
Paroi fibreuse
Début d’athérome
stabilisation
Infarctus
Plaque vulnérable
rupture
t
Athérosclérose (2) :
l
les monocytes adhèrent à la paroi artérielle, dhè
àl
é ll
la traversent et s’y accumulent ↑ cholestérol
↑ lipides
Circulation
sanguine
monocyte
adhésion
Lumen
(artère)
Migration dans la paroi artérielle
i é i ll
Endothélium
accumulation de débris
Molécule d’adhésion
M
lé l d’ dhé i
VCAM
cytokines
(
(IL‐1, TNF)
)
chemokines
Intima
(paroi de l’artère))
(p
Macrophages
morts
Accumulation
de lipides dans les
de lipides dans les macrophages
Coiffe fibreuse
Macrophages/cellules
p g
T
Cœur lipidique
Media
Athérosclérose‐3
que se passe‐t‐il dans les macrophages?
que se passe‐t‐il dans les macrophages?
mécanismes d’activation de l’inflammasome par les cristaux de cholestérol
macrophage
p g
L’IL‐1 stimule les monocytes /
macrophages,
augmente la synthèse des molecules d’adhésion (VCAM,etc), chemokines
Maintien de l’inflammation
Progression de l’athérome Obésité et diabète de type 2 (insulino‐résistant)
Obésité et diabète de type 2 (insulino
résistant)
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique et multifactorielle non auto‐immune (à la différence du diabète de type 1), souvent associé à l’obésité.
Il est caractérisé par par hyperglycémie, liée à une inflammation à bas bruit qui favorise l’infiltration des macrophages dans le tissu adipeux Il s’accompagne d’une insensibilité à l’insuline, ce qui maintient l’hyperglycémie, et cette hyper glycémie entraîne une inflammation du tissu adipeux et des cellules
et cette hyper glycémie entraîne une inflammation du tissu adipeux et des cellules de Langerhans du pancréas, qui sécrètent moins d’insuline, ce qui provoque une activation.....
= boucle d’inflammation
Métabolisme des adipocytes
Le tissu adipeux assure le stockage des lipides et la sécrétion de facteurs permettant
‐ la régulation lipidique (leptine/adiponectine)
‐ la différenciation des macrophages et le maintien du tissu au repos (cytokines) ↔ Inflammation
↔ Contrôle métabolique
Lymphocyte
Macrophage M2
Macrophage M2
Personne non obèse avec un fonctionnement métabolique normal
Adipocyte
Vaisseau sanguin
Cytokines anti-inflammatoires
(IL-10, TGF-ß)
Mécanismes de l’inflammation du tissu adipeux Personne non obèse avec un P
bè
fonctionnement métabolique normal
↔ Inflammation
↔
Inflammation
↔ Contrôle métabolique
Macrophage M2
Personne obèse avec un Personne
obèse avec un
dérèglement métabolique modéré
Personne obèse avec un Personne
obèse avec un
dérèglement métabolique fort
Ê Inflammation
Ì Contrôle métabolique
Ê Ê Inflammation
ÌÌ Contrôle métabolique
Lymphocyte
Lymphocyte
Adipocyte p y
mourant
Adipocyte
Vaisseau sanguin
Macrophage M1
Cytokines anti‐inflammatoires
y
(IL-10, TGF-ß)
Cytokines pro‐inflammatoires
y
p
(IL-1, IL-6, TNF-α)
Mécanismes de l’inflammation du tissu adipeux
Pancréas : ilots de Langerhans
ilots de Langerhans
Provenant du tube digestif
Cellule β
• Glucose
Gl
• Acides gras
•Ì insuline
• Ê IL‐1
• Ì IL‐1RA
IL‐1
Lymphocyte T
Cytokines pro‐inflammatoires et chimiokines
Cytokines pro‐inflammatoires et chimiokines IL 1 IL 6
chimiokines : IL‐1, IL‐6, …
Mastocyte
Macrophage
Tissu adipeux d’obèse
Boucle d’auto‐activation des adipocytes
•Ì insuline
glucose
++
cellules ß de Langerhans
lipides
++
adipocyte
IL-6
IL-1
IL-1
TNF
inflammasome NF-κB
macrophages
IL-1
IL-1RA
IL-1
chimiokines
Attirent les macrophages
La production d’IL‐1 par les adipocytes auto‐entretient l’inflammation. Elle diminue également la production de cytokines anti‐inflammatoires (IL‐10 et TGF‐ß) et du récepteur inhibiteur naturel IL 1 RA
et du récepteur inhibiteur naturel IL‐1 RA
Des pistes thérapeutiques pour l’athérosclerose et l’obésité/diabète de type 2
/
Observation: Rôle majeur de l’IL‐1 dans le maintien de l’inflammation, j
,
et action anti‐inflammatoire de l’IL‐1 RA, récepteur inhibiteur naturel de IL‐1
= mêmes cibles thérapeutiques
Essai thérapeutique de blocage de l’IL-1
- par des anticorps anti-IL-1 ou anti-IL-1R
-par injection d’ « IL-1 RA » (production ↓ dans le diabète T2 et l’athérosclérose)
Anti-IL1: diminue le taux de glucose sanguin et augmente la production d’insuline,
diminue le taux de CRP, effet à long terme sans doute dû à l’arrêt de l’auto-inflammation
NF‐κB et TNF: 2 autres cibles thérapeutiques pour Athérosclérose et Obésité‐DT2 ?
Anti‐NF‐κB: Elément intracellulaire, donc pas d’anticorps utilisable, mais des composés chimiques qui inhibent l’activité
qui inhibent l
activité de NF‐κB: ils diminuent le taux de glucose sanguin et la CRP et de NF‐κB: ils diminuent le taux de glucose sanguin et la CRP et
augmentent la production d’insuline, et d’adiponectine (anti‐inflammatoire produit par les adipocytes) mais moins efficaces que les anti‐IL‐1 et moins spécifiques (inhibition d’autres
d
autres voies métaboliques)
voies métaboliques)
Anti‐TNF:
malgré l’augmentation du TNF au cours de l’inflammation, les anti‐TNF ont peu d’effet sur le taux de glucose sanguin .
sur le taux de glucose sanguin . Résultat totalement différent de celui observé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde pour laquelle les anti‐TNF sont extrêmement efficaces. et l’activité physique...
D’après Greeson et al, Nature Rev Immunol, sept 2011, vol.11, p.608
Perspectives thérapeutiques
p
p
q
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Traitements classiques La cortisone
Anti‐inflammatoire et anti‐douleur
Immunosuppresseur (non ciblé)
Les anti‐inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
(
)
Exemple : aspirine
Anti‐inflammatoire et anti‐douleur
Ils agissent sur le métabolisme des prostaglandines (anti‐Cox1 et Cox2)
Effets indésirables : problèmes gastriques (anti‐Cox1) et cardiovasculaires (surtout anti‐Cox2)
Séminaire K. Schwartz ‐ inflammation
Source : PrJean ROUSSEAUX
Les biothérapies
Elles n’ont rien de « bio » mais font intervenir des éléments biologiques (cellules, anticorps, …)
Messager soluble
Blocage du messager soluble (ex : TNF)
Récepteur
p
(ex: TNFR)
Blocage du Blocage
du
récepteur
Messager soluble
(ex : IL‐6)
Récepteur
(ex: IL6‐R)
Régulation négative
d’ n récepte r
d’un récepteur
(baisse d’expression)
Activation d i
de signaux
Récepteur
Belimumab
Eculizumab
Mepolizumab
Reslizumab
Etanercept‡
Atacicept‡
Alefacept‡
Tocilizumab
Natalizumab
Abatacept‡
Efalizumab*
Vedolizumab
Récepteur
Efalizumab Teplizumab
Efalizumab*
Teplizumab* Omalizumab* Otelixizumab*
Epratuzumab*
Cellule Cellule
effectrice
Destruction d’un type cellulaire Fragment d’anticorps
Infliximab*
thérapeutique
Récepteur Adalimumab*
« leurre » Golimumab
Certolizumab pegol
Anticorps Canakinumab
thérapeutique
Briakinumab
Ustekinumab
Omalizumab*
Omalizumab
Lyse
Complément
FcR Lyse
Rituximab* Ofatumumab
Ocrelizumab
GA101*
Alemtuzumab Muromonab*
Epratuzumab*
Epratuzumab
Otelixizumab* Teplizumab*
M
Muromonab* GA101*
b*
GA101*
Infliximab* Adalimumab*
Rituximab*
Perspectives thérapeutiques pour l’inflammation
Anticorps neutralisant, Anticorps antirécepteurs solubles
récepteurs
Cellule
du tissu
Inhibiteurs de
l’expression de gènes
Inhibiteurs
de l’inflammasome,
de la caspase 1
Inhibiteur du
transport
des cytokines
Sécrétion de
de cytokines
Sécrétion de
de cytokines
Anticorps neutralisant,
récepteurs solubles
Infiltration
de
globules blancs
Anti-complément
(eculizumab)
Résolvines
Molécule
d’adhésion
Globule blanc
SANG
Récepteur de
chimiokines
Fuite capillaire
Inhibition de
Anticorps antiAnticorps antirécepteurs, bloqueurs
adhésion et migration
(natalizumab)
Exemple de biothérapies : Différentes approches pour bloquer l’effet
Différentes approches pour bloquer l
effet de l
de l’IL‐1
IL‐1
L IL‐1 ne peut plus se fixer à son L’
IL 1 ne peut plus se fixer à son
récepteur
Récepteur à l’IL‐1
Anakinra (Kineret) : Composé (Kineret) : Composé
mimant l’IL‐1 et bloquant le récepteur (=antagoniste) Pas de signal pro‐inflammatoire
Exemple : Différentes approches pour bloquer l’effet
Différentes approches pour bloquer l
effet de l
de l’IL‐1
IL‐1
Rilonacept (Arcalyst)
mime le récepteur à
l’IL1 et séquestre l’IL-1
Canakinumab (Ilaris) :
anticorps anti-IL-1,
neutralisant
spécifiquement l’IL-1
Récepteur à l’IL-1
l’IL 1
Pas de signal pro-inflammatoire