les groupes hla dr (dr4). - Société Française de Rhumatologie
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La polyarthrite rhumatoïde - Pr René-Marc FLIPO 2 LILLE La PR est-elle une maladie rare ? « Chef de file » des rhumatismes inflammatoires chroniques ♦ Prévalence moyenne = 1 % (population adulte) ♦ Très variable (… 3 à 5 % chez les indiens Pimas) → Rares études épidémiologiques → 0,3 à 0,5 % → Soit ≈ 300 000 malades en France ⇒ Une fréquence en déclin ? (expérience nord-américaine sur 40 ans …) Principales caractéristiques épidémiologiques ♦ Prédominance féminine (sex-ratio moyen = 3 femmes pour 1 homme) ♦ Mais moindre lorsque la maladie apparaît tardivement… ♦ Début le plus souvent en période périménopausique ♦ Mais peut s’observer à tous les âges (arthrites chroniques juvéniles et PR du « sujet âgé » après 60 ans) Quels facteurs de risque ? ♦ Facteurs génétiques : → ATCD familiaux → Gènes HLA DRB1… ♦ Facteurs psychologiques ♦ Facteurs hormonaux → Evénements « stressants »… → Parité…. Allaitement… Contraception… ♦ Facteurs alimentaires → AG polyinsaturés .. Thé … Café… ♦ Facteurs « environnementaux » → Tabac… Quelle origine ? Maladie dite d’origine « multifactorielle » « La fleur du mal » Quelle origine ? Maladie dite d’origine « multifactorielle » « La fleur du mal » Quelle origine ? Maladie dite d’origine « multifactorielle » « La fleur du mal » Quelle origine ? Maladie dite d’origine « multifactorielle » « La fleur du mal » Quelle origine ? ♦ Les facteurs génétiques → Cas familiaux … Jumeaux … → Etudes génétiques → Les groupes HLA DR (DR4) → Valeur diagnostique → Valeur pronostique ⇒ La PR n’est pas une maladie génétique ! Quelles conséquences ? ⇒ L’apparition du « pannus rhumatoïde » … Véritable « pseudo-tumeur » synoviale qui va détruire les articulations … Quels mécanismes ? ⇒ Complexes … mais conduisent au développement des nouveaux traitements ⇒ Des inconnues persistent … mais rôle « clé » → de certaines cellules (lymphocytes T et B …) → de certaines cytokines (TNFα α, IL1 …) Quels mécanismes ? Ça commence comment ? ♦ Parfois après un accouchement, un accident… décès… divorce… ⇒ Le plus souvent (2 cas/3) par une oligopolyarthrite → Bilatérale → Grossièrement symétrique → A prédominance distale (mains, pieds) Ça commence comment ? ⇒ Plus rarement… ♦ Par une monoarthrite (poignet, genou) ♦ Par de simples polyarthralgies ♦ Par un rhumatisme intermittent ♦ Par une localisation extraarticulaire PR : La nécessité d’un diagnostic précoce ⇒ Développement de la notion « d’urgence » thérapeutique Importance de la clinique → Signes associés (acroparesthésies par SCC…) → Signes extraarticulaires (syndrome sec…) Les examens biologiques Le syndrome inflammatoire ♦ Vitesse de sédimentation élevée (VS) (attention : nombreux pièges !) ♦ CRP élevée (inutile : orosomucoïde, fibrinogène, haptoglobine …) (hypergammaglobulinémie → Sjögren associé) ♦ Hémogramme : anémie inflammatoire thrombocytose réactionnelle • Non spécifique • Peut être absent (au début) Les examens biologiques Le facteur « rhumatoïde » « Moi … séropositif ! » ♦ Auto-anticorps (IgM) dirigé contre d’autres anticorps (IgG) ♦ Réaction de Waaler-Rose, test au latex, ELISA, néphélométrie… • Non spécifique de la PR • Inconstant (± ± 20 % des cas) • Peut être absent au début MAIS : Valeur pronostique potentielle Les examens biologiques Les anticorps anti-CCP (« Anti-peptide cyclique citrulliné ») • Très spécifiques de la PR • Retrouvés dans 50 à 60 % des cas • Dès le début (voire même avant …) Valeur pronostique éventuelle Les examens biologiques Le typage HLA DR ♦ Identification de « facteurs » de risque génétique ♦ Rôle du système HLA ♦ Allèles dits de « susceptibilité » (HLA DRB1*0401…) Pas de valeur diagnostique à l’échelon individuel Valeur pronostique potentielle Les examens biologiques Les anticorps antinucléaires ⇒ Pour éliminer une autre maladie rhumatologique ♦ Ac. Anti-DNA natif et lupus Les examens biologiques En pratique Diagnostic suspecté (Médecine Générale) (Rhumatologue) ♦ Hémogramme, VS, CRP, (FR, AAN) ♦ Confirmation diagnostique et évaluation pronostique ♦ … Anti-CCP … (diverses sérologies : B19…) … (HLA DR) … Les examens d’imagerie Les radiographies standard Systématiquement : mains, poignets et pieds (face, P, 3/4) (± ±) Articulations symptomatiques (± ±) Rx thorax (diagnostic différentiel : sarcoïdose …) ♦ Le plus souvent normales … ou « simple déminéralisation en bandes » Les examens d’imagerie Les radiographies standard … A la recherche de la première érosion ! Les examens d’imagerie ⇒ La précocité d’apparition des érosions (et leur progression …) constitue un élément clé de l’évaluation pronostique Les examens d’imagerie ⇒ Développement actuel de techniques plus sensibles … Echographie Ostéo-articulaire Les examens d’imagerie L’IRM ostéo-articulaire Les examens d’imagerie MAIS - Evaluation en cours - Reproductibilité et analyses comparatives (échographie) - Accessibilité et coût (IRM) → Examens demandés par les rhumatologues dans les cas difficiles … Les examens d’imagerie En pratique ⇒ Les radiographies standard (mains, poignets, pieds) Pour → une évaluation initiale → un suivi sous traitement (contrôle semestriel au début …) PR : La nécessité d’un diagnostic précoce ⇒ Diagnostic parfois difficile au début ⇒ Importance de l’expérience du clinicien ⇒ Nécessité d’avis spécialisé rapide ⇒ De nouveaux critères (Leiden) ♦ Quelle évaluation pronostique ? ♦ Le choix de la stratégie thérapeutique initiale PR : Quelle évaluation pronostique ? ⇒ 20 % de formes sévères (destructrices …) ? ♦ Age … Sexe … Statut social, éducatif … ♦ Activité clinique initiale… ♦ FR … Ac anti-CCP … ♦ Précocité d’apparition des érosions… ♦ Gène HLA DR4 (*0401) La PR « confirmée » ⇒ Polyarthrite bilatérale symétrique destructrice déformante à prédominance distale ⇒ Atteinte caractéristique des mains La PR « confirmée » ⇒ Arthropathies destructrices ⇒ Atteinte des grosses articulations … ⇒ Atteinte cervicale… La « maladie rhumatoïde » ⇒ Principales manifestations extraarticulaires ♦ Les nodules rhumatoïdes : 10 à 20 % des sujets La « maladie rhumatoïde » ♦ Manifestations oculaires (1,5 à 5 %) La « maladie rhumatoïde » ♦ Manifestations cardio-pulmonaires (1 à 40 % des sujets…) La « maladie rhumatoïde » ♦ La vascularite rhumatoïde (< 1 %) PR : Quelle évolution ? ⇒ Evolution par poussées ⇒ Incidence - invalidité = 5 à 15 % par an ⇒ Recours à la chirurgie prothétique ⇒ Espérance de vie réduite dans les formes sévères ♦ Surmortalité d’origine CV ♦ Infections ♦ Néoplasies (lymphomes) ♦ Amylose ♦ Accidents iatrogènes (AINS) Traitement actuel Les points forts ♦ Une prise en charge personnalisée ♦ L’information du patient (→ → éducation) ♦ La précocité du traitement de fond ♦ Une prise en charge globale, multidisciplinaire Traitement actuel Une prise en charge personnalisée C’est une évidence … ⇒ Maladie chronique ⇒ Lourdeur potentielle du traitement Confiance dans la relation médecin-malade (consentement éclairé) Traitement actuel L’information du patient ⇒ « Efficace » → Education du patient ⇒ Nombreuses sources ♦ N° 1 = Le médecin (informations entre médecins) ♦ Médias (presse) ♦ Internet ♦ Place des associations de malades Problème de la validité de l’information Traitement actuel Pour une prise en charge globale ♦ Accord sur le « principe » ♦ Caractère pluridisciplinaire ♦ Satisfaction élevée MAIS → Quand ? → Comment ? → Pour quels malades ? ⇒ A évaluer … Les traitements de la douleur Quelles nouveautés ? ⇒ Les antalgiques ♦ Pas de nouvelle molécule … ♦ Place discutée de la morphine … ⇒ Les anti-inflammatoires ♦ Les coxibs (« anti-Cox2 » = celecoxib, rofecoxib) → Une efficacité identique → 2 fois moins d’accidents digestifs → Augmentation du risque d’IDM … Les traitements de la douleur Et la cortisone ? ♦ Très souvent utilisée (voie générale … infiltrations … bolus …) ♦ Protège les articulations ♦ Meilleure prévention du risque d’ostéoporose → Densitométrie → Calcium, vitamine D → Bisphosphonates (risedronate …) Les traitements de fond Les « Anciens » ⇒ Peu d’études récentes … ⇒ Efficacité « structurale » ? ♦ Sels d’or ♦ D-pénicillamine ♦ Hydroxychloroquine Les traitements de fond Les « Classiques » ⇒ Efficacité clinique et radiologique « prouvée » ♦ Salazopyrine ♦ Méthotrexate → Le traitement de « référence » → « Pierre angulaire » des traitements combinés → Une tolérance bien connue → Une dose parfois plus élevée (15-25 mg/s) → Pour l’association de folates (vitamines) Les traitements de fond Les « en réserve » ⇒ Dans certains cas ♦ Ciclosporine ♦ Azathioprine Les traitements de fond Les « Nouveaux » ⇒ Le léflunomide (Arava®) (1 comprimé par jour …) ♦ Traitement spécifique de la polyarthrite ♦ Efficacité clinique et radiologique prouvée ♦ Bonne tolérance → Alternative au méthotrexate ATTENTION : - Femme jeune (grossesse) - Si hypertension - Si foie fragile … Les traitements de fond Les « Biothérapies » ⇒ L’anakinra (Kineret®) ♦ Premier antagoniste de l’IL1 (IL1-RA) ♦ Une sous-cutanée par jour (système d’auto-injection) ♦ Efficace ♦ Rares effets indésirables graves (pneumopathies …) → Réactions locales fréquentes en début de traitement … ♦ En association au méthotrexate Les traitements de fond Les « Biothérapies » ⇒ Les « anti-TNFα » chimérique = infliximab (Remicade®) ♦ Anticorps anti-TNF humain = adalimumab (Humira®) ♦ Récepteur soluble = Etanercept (Enbrel®) (antagoniste) → Très efficaces … Mais pas chez tout le monde ! Les traitements de fond Les « Biothérapies » ⇒ Les anti-TNFα ♦ Risques infectieux importants (tuberculose …) ♦ Risques de cancer ? (lymphomes …) ⇒ Traitement des polyarthrites sévères, évolutives malgré les traitements classiques (méthotrexate) → Traitements injectables … → Traitements très coûteux … Les traitements de fond Une recherche très active → CTLA4 Ig, abatacept (Orencia®) → Rituximab (Mabthera®) → MRA, tocilizumab (anti-R IL6) → Biothérapies « orales » (anti-IL1 … Anti-TNF) (anti-p38, anti-MAP kinases…) (anti-angiogenèse…) Polyarthrite rhumatoïde : quel coût ? 5 767 euros Hospitalisation 2,80% ⇒ Coût moyen annuel calculé par l’AM (de 11/03 à 10/04) 3,10% 2,60%1,70% Pharmacie 3,60% Honoraires médicaux Soins infirmiers 4,2% 7,5% 42,5% Biologie 31,9% (… 3 364 pour la SA …) Dispositifs médicaux Soins kiné Transports Autres ⇒ Répartition des remboursements (2004 – 2005) (Coût des trente affections de longue durée pour les bénéficiaires du régime général de l’AM en 2004) (Pratiques et organisation des soins 2006) Polyarthrite rhumatoïde : quel coût ? ⇒ Résultats de l’étude française « PRACTIS » ♦ 2000 ♦ N = 1100 patients, suivis en milieu hospitalier ⇒ Coût direct moyen /an 4 000 euros … Peu de patients sous anti-TNFα à cette époque … Et les coûts indirects ? … De 1700 euros/an (Canada) … à 25 000 euros (Californie) ! (Guillemin F. et al. J Rheumatol 2004;31:1297-304) CONCLUSION OPTIMISME 1°) Diffusion de l’information, efforts de formation des médecins … ⇒ Développement de réseaux centrés sur le patient 2°) Développement important de la recherche conduisant à la découverte de nouveaux traitements
