Les nouveaux adjuvants : le bon choix selon la réponse vaccinale

Les nouveaux adjuvants : le bon choix
selon la réponse vaccinale recherchée
Dr. Ing. Arnaud Didierlaurent
Unité de recherche vaccinale
Rixensart, Belgique
Paris, 17 octobre 2012
Registered as GlaxoSmithKline Biologicals SA
Les adjuvants confèrent aux antigènes purifiés des
attributs des vaccins vivants
Pathogène vivant
Adjuvants
Non réplicatif
(pathogènes
entiers inactivés)
immunogenicity
Sous-unité
(fragments
de pathogènes)
Antigènes purifiés
(protéines
recombinantes)
Antigènes purifiés
/adjuvants
(mono-adjuvant,
ou combinaison)
tolérance
Immunogenicité
Dougan G & Hormaeche C. Vaccine 2006; 24S2:S2/13–S2/19; Garçon N & Van Mechelen M. Expert Rev Vaccines 2011; 10:471–486.
Il existe plusieurs types d’adjuvants
 Liés à des substances à forme particulaire
– Sels minéraux (aluminium)
– Liposomes/virosomes
– Particules synthétiques polymériques (PLGA)
– Emulsions
 Liés à des substances aux propriétés immuno-stimulatrices
– Ciblant des “sensors” connus du système immunitaire (ligand Toll-like receptors: MPL,
CpG)-> purifiés ou synthétiques
MPL, dérivé de membrane
microbienne
– Extraits naturels purifiés (saponine)
– Substances naturelles (vitamines)
LPS
MPL
Les adjuvants sont utilisés depuis plusieurs décennies
Grippe pandémique(sous-unité)
Grippe pandémique (sous-unité)
Non adjuvanté
Sels d’aluminium
Virosome
MF59
AS04
RC-529
AS03
ISA 51
Emulsion huile-dans-l’eau thermo-réversible
Cancer pulmonaire non à petites cellules (protein)
Grippe pandémique (sous-unité)
Hépatite B (protein)
VPH (ADN recombinant)
VPH (ADN recombinant)
Hépatite B (ADN recombinant)
Maladie pneumococcale invasive
Grippe (sous-unité)
Grippe(sous-unité)
Maladie méningococcale invasive
Hépatite A (inactivé)
Hépatite A (inactivé)
Hépatite B (ADN recombinant)
Pertussis (sous-unité)
Polio (Inactivated)
Diphtérie (Toxoid)
Tétanos (Toxoid)
Pertussis (Inactivated)
Emulsion huile-dans-l’eau thermo-réversible
ISA 51
AS03
RC-529
AS04
MF59
Virosome
Sels d’aluminium
Adapté de Garçon N, et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam: Elsevier; 2011; chapter 4: p89-113
L’adjuvantation est une des stratégies utilisées pour
répondre aux défis en vaccinologie
Les défis
Pathogènes et maladies:
Malaria, VIH, tuberculose,
CMV, dengue, etc.
Populations spécifiques:
Nourrissons, femmes
enceintes, seniors, individus
en déficit immunitaire, etc.
Les stratégies
Nouveaux antigènes
Nouvelles formes
antigéniques
(ADN, vecteurs vivants)
Nouvelles voies
d’administration (mucosal)
Nouveaux adjuvants
VIH, virus d’immuno-déficience humain; CMV, cytomegalovirus
Stanberry et al. Chapter 6 in: Garçon et al. Understanding modern vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam. Elsevier 2011;p151–99
Le principe des vaccins adjuvantés développés par
GlaxoSmithKline (GSK) Vaccines
Vaccin
Antigène
Système d’adjuvants
Spécificité de la réponse
immunitaire
Conçu pour augmenter et moduler la réponse
immunitaire en combinant les effets de plusieurs
adjuvants
Le but est de sélectionner la combinaison antigène/système
d’adjuvants la plus optimale pour induire une réponse
immunitaire protective et durable
Garçon N, et al. Expert Rev Vaccines 2007; 6:723–739.
Les familles de systèmes d’adjuvants de GSK Vaccines
dans des vaccins enregistrés ou en phase III
Système
d’adjuvants
Composition
Vaccin en phase III ou
enregistré
AS011
Liposome
MPL
QS21
Malaria
Zoster
AS032
Vitamine E (α-tocopherol)
Squalène
dans une émulsion “huiledans-l’eau”
Grippe pandémique*
AS041
MPL
Sels d’aluminium
Hépatite B** ([pré-]hémodialyse)
Virus du Papillome humain***
AS153
Liposome
MPL
QS21
CpG 7909
Immunothérapie anti-cancéreuse
* Enregistré en Europe et dans d’autres pays (sauf USA et Japon)
** Enregistré en Europe seulement
*** Enregistré en Europe, au Japon, aux USA, et dans d’autres pays
VHB = virus de l’hépatite B; VPH = virus du papillome humain; MPL = 3-O-desacyl-4’-monophosphoryl lipid A
1.
2.
3.
Garçon N, et al. Expert Rev Vaccines 2007; 6:723–739; 2
CHMP assessment report, Pandemrix 2008; accessed November 2011; http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/pandemrix/H-832-en6.pdf;
National cancer institute (US); http://www.cancer.gov/drugdictionary/?CdrID=600553
Processus de développement des vaccins
adjuvantés et leur évaluation
Exemple du candidat vaccin anti-paludisme
RTS,S
Le processus de sélection d’un adjuvant
Evaluation pré-clinique
Production de
l’antigène
Sélection de
l’antigène
Interaction
hôte/pathogène
Evaluation préclinique
Mécanisme
immunitaire
protecteur
Test
immunologiques
adéquats
Garçon N, et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Elsevier 2011; chapter 5: 115-150
Compatibilité
adjuvant/
antigène
Sélection de
l’adjuvant (vs
aluminium)
Toxicologie
pré-clinique
L’approche scientifique ayant mené à RTS,S/AS01, le
candidat vaccin anti-paludisme
Induire une immunité forte et durable contre la première étape du cycle
parasitaire.
Anticorps
Pour éviter l’infection
Cellules T
Pour éliminer les parasites intrahépatiques et les hépatocytes
infectés
Protection contre l’infection
Impact sur l’incidence et la
sévérité de la maladie
Vekemans J et al. Vaccine 2009: 27:G67-G71; Vekemans J et al Expert Review vaccines 2008: 7(2): 223-240
10
Première démonstration du rôle des systèmes d’adjuvants
dans l’efficacité du candidat vaccin RTS,S
Modèle humain d’infection au Walter Read Army Institute of Research

Réalisé au WRAIR

3 doses de RTS,S adjuvanté (0,
4, 24 semaines)

Inoculation (moustiques infectés)
à 2 semaines post-dose 3

Suivi: parasites dans des frottis
sanguins
Stoute J A et al. NEJM 1997, 336:86-91
Garçon et al. Expert Rev: Vaccines 2003, 2:231-238
Groupe
Protégés/
inoculés
RTS,S + AS04
RTS,S + AS03
RTS,S + AS02
Controls
1/8
2/7
6/7
0/6
Période de
latence (jours)
12.6
15.6
>16
12
La réponse IFN-γ spécifique du vaccin est associée à une
meilleure protection
 Des taux d’anticorps similaires sont mesurés chez les sujets du groupe AS02 et AS03 (> AS04).
 Un taux d’IFN-γ élevé (après re-stimulation in vitro des cellules sanguines avec l’antigène) est
majoritairement observé chez les sujets protégés.
Protégés
AS04
AS03
AS02
RTS,S/AS04
1/7
RTS,S/AS03
2/7
RTS,S/AS02
6/7
600
400
Post
dose 3
200
Pré-immun
0
Sujets
Sun et al J of Immunol: 171 (2), 6961-7 (2003)
Protégés
Non protégés
Est-il possible d’ améliorer l’efficacité vaccinale avec une
formulation alternative?
 AS02 versus AS01:
Formulation
Immuno-stimulant
AS01
Liposomes
MPL, QS21
AS02
Emulsion
MPL, QS21
 Des données précliniques montrent qu’AS01 permet d’augmenter le
niveau de réponse immunitaire spécifique à RTS,S, notamment au
niveau de l’immunité cellulaire
 Les observations précliniques, notamment l’augmentation de la réponse
cellulaire, ont été validées dans une étude clinique de challenge
Pouvons-nous améliorer l’efficacité vaccinale avec une
formulation alternative? AS01 comparé à AS02
Protégés
Infectés
Efficacité vaccinale (EV)
RTS,S/AS02
14
30
32% (95% IC: 18; 48)
RTS,S/AS01
18
18
50% (95% IC: 33; 67)
EV AS01 vs EV AS02: p = 0.11
RTS,S/AS01 selectionné pour la poursuite du
développement clinique
Kester K E et al. J Infect Dis 2009; 200: 337-346
Vaccins adjuvantés: mode d’action
site d’injection
Ganglion drainant
Système circulatoire
périphérique/ Site
d’infection
Sans adjuvant
Cellule T
mémoire
Macrophage
CPA
Anticorps
Cellule T CD4+
Plasmocyte
Vaisseau sanguin
Cascade de
signalisation
Avec adjuvant
Cellule B
(naїve)
spectre + large
spectre + large
Granulocyte
Monocyte
Antigène
Adjuvant
Cellule B
(mémoire)
Cytokines/chemiokine
Cytokines effectrices
dérivées des lymphocytes
Complexe majeur d’histocompatibilité
Garçon N, et al., Perspectives in vaccinology; 2011; Didierlaurent et al. JI, 2009; Morel et al., Vaccine, 2011
Réponse immunitaire
Adjuvant: impact sur la réponse immunitaire vaccinale
Formulation
adjuvantée
Réponse
immunitaire plus
forte et étendue
Amélioration de la qualité
de la réponse immunitaire
Réponse immunitaire
à long terme
Formulation
Non-adjuvantée
Réponse
immunitaire plus
précoce
Modified from Pulendran B & Ahmed R. Cell 2006; 124:849–863.
Temps
Conclusions et perspectives
 Le développement de vaccins contenant des adjuvants est complexe
– Défi immunologique: le choix de l’antigène et de l’adjuvant pour induire une réponse
protective est un défi majeur => prédictibilité des modèles précliniques / recherche
clinique
– Défi technique: Une panoplie d’outils analytiques doit être mise en place pour la
libération et l’évaluation de la stabilité des vaccins => nombre d’outils proportionnel au
nombre de composants
– La qualité est critique
 Des progrès majeurs ont été réalisés en immunologie et particulièrement dans la
compréhension des mécanismes de modulation de la réponse immunitaire
– Comment appliquer ces connaissances?
– La recherche clinique combinée aux technologies « OMICS » et analyses
multiparamétriques associées devraient permettre de renforcer ces connaissances et
faciliter la découverte de nouvelles approches vaccinales