Cours de Recherche Clinique, Biostatistiques, Informatique médicale • Organisation des cours • Objectifs pédagogiques • Pourquoi des statistiques en médecine ? – Variabilité – échantillon • Pourquoi une lecture critique de l information scientifique ? C’est une suite de la PACES • Cours de biostatistiques Premier semestre P1 – Philippe Cinquin – José Labarére • Cours de méthodologie épidémiologie deuxième semestre P1 – José Labarére Ces connaissances théoriques seront mises en pratique en P2 Ça continue après le P2 • EN DCEM1 Lecture critique – Essai thérapeutique – Etudes épidémiologiques • En DCEM2, 3, 4 – LCA modalité de validation des stages d’étudiants hospitaliers • À l’examen classant national – LCA • En troisième cycle – Master, Thèse, pratiques médicales en stage Cours en amphi P2 • Des statistiques pour les médecins ? – JL Bosson Mardi 29 Octobre 10H-12H • Validation d un test diagnostique – S David Tchouda • Essai thérapeutique – S David Tchouda Mercredi13 Novembre 10H-12H Lundi 16 Décembre 10H-12H • Principe d un test statistique – JL Bosson Lundi 20 Janvier 10H-12H • Analyses de survie – P Gillois Mardi 11 Février 10H-12H • Interprétation d une étude en recherche clinique – A Ego Mercredi 19 Février 10H-12H Laboratorium of Epidemiology Un programme de recherche clinique à la faculté de médecine de Grenoble Contrôle de connaissances • Contrôle continu (2/3 de la note) – Une note portant sur la qualité du travail de recherche présenté en quadrinôme après la soutenance du mémoire ++++ • Portant sur le fond (qualité de la démarche et pas des résultats) et sur la forme (écrit, oral et participation au programme de recherche) • Un examen écrit (1/3 de la note) – 1 heure 10 questions ouvertes et courtes – Analyse critique d’une étude – 24 Mars 2014 14H-15H Objectifs pédagogiques Recherche clinique, Biostatistiques, et informatique • Initier les médecins à la réalisation de protocoles de recherche et au traitement statistique de données – 90 % des thèses de Médecine …. – Tous les médecins sont investigateurs dans les études • Initier les médecins à la rédaction d’articles scientifiques et à la communication scientifique • Assurer une mise en oeuvre en pratique de l utilisation de l informatique – réseau, bureautique, recherche internet Objectifs pédagogiques Biostatistiques, et informatique • Former les médecins à la lecture critique des articles médicaux – Modalités de l examen en P2 – Cours + TD en D1, examen trimestriel – Modalité de validation des stages hospitaliers de D2 à D4 – Examen National Classant de fin de deuxième cycle 10 % de la note (1 dossier sur 10) – Notion de médecine par les preuves • Formation initiale (Apprentissage Par Problème) • Formation continue Rappel validation C2i niv1 • 2 épreuves indépendantes – Théorique = connaissance => Série de QCM fin décembre 2013 – Pratique => mise en œuvre optimale de vos compétences C2i (TTT, tableur et multimédia…) • La production d’un article et de sa présentation associée via LOE servira pour suivre, évaluer et valider (ou pas) les compétences C2i pratique, grâce à un référentiel de compétences (e-portfolio, dossier numérique de compétence). Avantages • Mutualisation des apprentissages (LOE & C2i) • Travail collaboratif (groupe de 3 à 4) • Compagnonnage par vos enseignements dans LOE par les enseignants lors des 8 séances LOE Un document de référence pour toutes les études http://www.cnci.univ-paris5.fr/medecine/GlossaireECN-LCAM.pdf Glossaire des termes utiles à la lecture critique d’un article médical Ajustement...................................................................................................................................................... 4 Analyse de sous-groupe................................................................................................................................ 5 Analyse de survie........................................................................................................................................... 5 Analyse en intention de traiter ...................................................................................................................... 5 Analyse en per-protocole .............................................................................................................................. 6 Analyse multivariée........................................................................................................................................ 7 Appariement ................................................................................................................................................... 7 Aveugle........................................................................................................................................................... 7 Biais ................................................................................................................................................................ 8 Biais d’attrition ................................................................................................................................................ 8 Biais d’avance au diagnostic......................................................................................................................... 9 Biais d’incorporation ...................................................................................................................................... 9 Biais d’indication ............................................................................................................................................ 9 Biais de classement..................................................................................................................................... 10 Biais de confusion........................................................................................................................................ 10 Biais de sélection ......................................................................................................................................... 11 Biais de surdiagnostic.................................................................................................................................. 11 Biais lié « aux travailleurs sains » (healthy worker effect) ........................................................................ 11 Biais protopathique ...................................................................................................................................... 12 Clause d’ambivalence ................................................................................................................................. 12 Cohorte ......................................................................................................................................................... 12 Critère de jugement ..................................................................................................................................... 13 Critère de substitution.................................................................................................................................. 13 Echantillon .................................................................................................................................................... 14 Enquête cas-témoins ................................................................................................................................... 14 • Aller plus loin en recherche clinique en validant un Master 1 (plus tard un M2 …) – 30 ECTS validés dans le programme de Médecine – 2 UE (2*6 ECTS) du Master 1 • enseignements complémentaires dans le champ de la recherche clnique: – méthodologie en recherche clinique – Méthodologie en épidémiologie – Statistiques avancées – Physiologie du sport et expérimentation • plus une UE 3 ECTS (conduite de projet….) – plus un stage recherche pendant les stages d externes mais validant recherche (15 ECTS) • Centre d’Investigation Clinique du CHU Les statistiques : Du latin status : description d un état La Statistique Science qui permet de traiter les problèmes où intervient la variabilité ! organiser le recueil, traiter, décrire et interpréter les données « Science de l incertain » Biostatistique : Science qui permet…. ….dans le domaine du vivant, et de la médecine en particulier décrire et interpréter Fréquence d utilisation du prénom François au 20ème siècle Nb de naissances au ème 20 siècle 1000 900 s e 800 c n 700 a s 600 s i 500 a n 400 300 0 8 16 24 32 40 48 56 1900+ 64 72 80 88 96 104 1000 900 s e 800 c n 700 a s 600 s i 500 a n 400 300 0 8 16 24 32 40 48 56 1900+ 64 72 80 88 96 104 Et Nathalie ? Et Nathalie ? • La place rouge était vide • Devant moi marchait Nathalie • Il avait un joli nom, mon guide • Nathalie, Nathalie • C est de l interprétation Décrire et interpréter rationnellement • Un langage universel avec des définitions – Utiles – Simples et lisibles par tous • Des outils d aide à la décision – Contrôler le risque d’erreur dans l’interprétation – Les données méritent-elles une interprétation • Différences non dues aux fluctuations d échantillonnage – Argumenter la relation causale • Pb de Méthodologie, pas de statistiques Caractéristiques du vivant • Complexité – Régulation du taux de glycémie – Tension artérielle – Hémostase • Paramètres biologiques résultant d actions multiples – Une partie des phénomènes peut être considérée comme aléatoire – Instabilité des valeurs Source de variabilité • Erreur de mesure – Tension artérielle au brassard plus stéthoscope + externe inexpérimenté(e) • Variabilité analytique – Dosage biologique • Variabilité intra-individu – Une même mesure dans les mêmes conditions chez un même individu – Tension artérielle de repos tous les 1/4 d’heure Source de variabilité • Variabilité inter-individu – Ce qui caractérise le vivant • Capital génétique ….. – La tension artérielle est une des caractéristiques d’un individu – L’addition des ces caractéristiques individuelles au sein d’un groupe conduit à une valeur moyenne forcément différente d’un groupe à l’autre • Variabilité biologique – Glycémie à jeun ou post prandiale • Variabilité chronobiologique – Cycle du cortisol Conséquence de la variabilité • Il n’existe pas de « vraie valeur » • Un ensemble de mesures permet d’estimer une valeur caractéristique d’un groupe de n individus • La probabilité d’observer une valeur donnée peut être connue car ces variables suivent des lois de de distribution connues – Valeur banale, usuelle – Valeur exceptionnelle, hors norme Conséquence de la variabilité • Etude de la relation HBA1c et équilibre glycémique – 10 mesures – Relation ? Conséquence de la variabilité • Etude de la relation HBA1c et équilibre glycémique – Moyenne de 2 mesures de glycémie à des temps différents – Relation ? Etude de la relation HBA1c et équilibre glycémique • Le mode d’acquisition des données est plus important que le traitement statistique proprement dit • On ne peut interpréter des résultats sans connaître la nature des données – Méthodologie – Protocole expérimental – Démarche qualité • On écrit ce qu’on va faire • On fait ce qu’on a écrit Définitions, Population et échantillon – Population de référence : • Ensemble généralement très grand, voire infini, d'individus ou d'objets de même nature » Exemple : toutes les naissances de l année en cours » Exceptionnellement étudiable (recensement…) – Sous population (Plus facile à étudier que la population complète) • Définie par la méthodologie de l’étude – Cas témoins, Exposé non exposé » Décrire les 2 populations séparément – cohorte – Échantillon (Plus facile à étudier que la population complète) • Échantillon représentatif a les mêmes caractéristiques que la population source : « représente » bien celle-ci constitué de façon aléatoire (tirage au sort) • Etudes descriptives, prévalence …. La taille de l empereur de chine • Pour faire une statue, on doit calculer la taille de l empereur de chine Mais sans approcher cet auguste personne retranché dans la cité interdite Première approche : échantillonnage gigantesque • 100 enquêteurs partent dans toute la chine interroger chacun 100 chinois Histogramme 1000 900 800 Nombre 700 600 500 400 300 200 100 0 188 190 192 194 196 Colonne 1 198 200 202 204 Deuxième approche : échantillonnage plus petit mais plus pertinent • On interroge 200 personnes de l entourage de l empereur Histogramme 50 45 40 Nombre 35 30 25 20 15 10 5 0 192 193 194 195 196 Colonne 1 197 198 199 Finalement • L empereur de Chine mesure 1, 947 654 321 m • L empereur est ravi d avoir une taille aussi remarquable • Les enquêteurs sont stupéfaits de la précision de la mesure – les stats, c’est magique !!! • Le sculpteur est déprimé …. Conclusion • Le nombre de cas ne résume pas la qualité d un échantillon de mesures • Un échantillon doit aussi – Etre représentatif, sans biais (tirage au sort) – Pertinent (Pb de méthodologie de l expérimentation) • La précision de la mesure dépend, elle, de la taille de l échantillon – Notion d intervalle de confiance la fréquence d infections nosocomiales est estimée à 5 % ± 1% – Le ± x% représente les variations possibles de la mesure liées aux fluctuations d échantillonnage Pourquoi une lecture critique des articles scientifiques • Evolution des connaissances • Evolution des patients – Coopération Médecin / Malade • Des intérêts pas toujours convergents – Pouvoir public (HAS) – Industries pharmaceutiques – MG et spécialistes – Patients • Un savoir scientifique complexe • Pas toujours bien présenté et interprété • Plaquette de présentation d un nouvel antiinflammatoire • Essai thérapeutique résumé • Rôle des visiteurs médicaux • Des termes techniques • Des descripteurs standardisés • Des conclusions formelles • Qui masquent certains défauts méthodologiques Maladie Thrombo-Embolique Veineuse MTEV • Thrombose veineuse profonde (TVP) – TVP : thrombus veineux fibrino-cruorique • • • • Membres Inférieurs +++ Pelvis Membres Supérieurs A l exclusion des Thromboses Superficielles • Embolie pulmonaire (EP) – Migration du thrombus dans les artères pulmonaires Histoire naturelle • Naissance dans les remous au contact des valvules (stase) • Extension par strates successives • Pas de symptôme de TVP – Risque d’EP +++ • Thrombus complet – Symptômes de TVP +++ – Risque d EP + Conséquences MTEV • Mortalité – Première cause de décès « inattendus » à l hôpital (séries autopsiques) • Récurrence – 40 % de récidives à 5 ans • Insuffisance veineuse – 30 à 50 % des patients avec TVP – Chronique et invalidant • Cœur pulmonaire chronique – 1 à 2 % des patients avec EP – Gravité +++ Incidence de la MTE en fonction de l âge - L’incidence annuelle augmente avec l’âge pour atteindre à 75 ans plus de 4/1000 habitants - Pour 70% des patients décédés d'EP, ce diagnostic n’avait pas été évoqué cliniquement - Le risque double à chaque décade après 40 ans, modèle exponentiel - Hommes > Femmes The Epidemiology of Venous Thromboembolism, Richard H. White, MD, Circulation. 2003;107:I-4 –I-8. Cas clinique • ATCD • Mr X, 73 ans se présente aux urgences via son médecin traitant pour une douleur thoracique – HTA traitée – Fracture du col du fémur opérée il y a un mois • • • • Douleur permanente Oedeme modéré des 2 MI T° 37°5 Auscultation cardio pulmonaire RAS Diagnostic d’embolie pulmonaire sur thrombose fémorale Quel TTT ? • Anticoagulant quel modalités ? – TTT par HBPM ou NACO ? • Mobilisation immédiate ou décubitus – Repos au lit strict 5 jours ? • Contention élastique ? • Fibrinolyse pulmonaire ? • TTT à domicile ? Comment faire avancer la connaissance sur la MTE quand on est en P2 ? • Essai thérapeutique IMPOSSIBLE • Etudes épidémiologiques OUI car accès possible à une base de données LOE – Quels sont les facteurs de risque prédisposant à la MTE ? – Les différents type de MTE ont-ils les mêmes facteurs de risque ? – Quelle est la performance diagnostique de la biologie • D-Dimère • NFS plaquettes ? – Quel est le pronostic vital des patients – Quel est le risque de récidive ? Le risque d’hémorragie sous anticoagulant ? L’incidence de cancer post MTE ? Pourquoi faire avancer la connaissance sur la MTE quand on est en P2 ? • Il faut réactualiser la connaissance – Les modalités diagnostiques ont changé • Prédominance de formes cliniques moins graves pas ou peu étudiée (TVP distale, Thrombose superficielle ….) – Les progrès de la prévention ont modifiés la MTE • La chirurgie était une situation à très haut risque avant la prévention. Est ce toujours vraie ? – Les pratiques médicales ont changées • Faut –il définir des profils de patients à risque selon les situations médicales (analyse de sous-groupes) – Post-opératoire, cancer, médecine, sujets âgés …. 1 Enquêtes de prévalence (transversale) Estimer la fréquence de MTE dans une population ou plusieurs populations (différents hôpitaux, différentes situation) à un instant donné “t” M P= N nombre de cas (malades) nombre total de sujets (malades + non-malades) 2) Etude exposés non-exposés : l’alitement est-il un facteur de risque de thrombose veineuse (TVP) ? Exposés % nouveaux cas 200 patients alités (X % TVP +) Population Différence statistiquement significative ? (entrée hôpital) Non-exposés % nouveaux cas 400 patients (Y % TVP +) non alités Temps (étude prospective). On fixe artificiellement la fréquence du FDR (exposé) On mesure la fréquence de la maladie 3) Etude cas-témoins. Pour des situations pathologiques pas très fréquentes : la chirurgie est elle un facteur de risque d’Embolie Pulmonaire ? X % FDR + Cas (9% chirurgie) (233 EP+) Population Différence statistiquement significative ? (Après examens complémentaires) Y % FDR + Témoins (3% chirurgie) (233 EP-) Temps (toujours rétrospective).On fixe artificiellement la fréquence de la maladie. On mesure a posteriori la fréquence des FDR Risque relatif 4 Etudes de cohorte Odds ratio % nouveaux cas (% TVP +) Cohorte début suivi Différence ? Recueil FDR % nouveaux cas (% TVP +) Groupe de sujets ayant une caractéristique commune Avantages : - patients avec suspicion clinique de MTE Plusieurs FDR On ne détermine ni la fréquence des FDR ni de la maladie temps C est la vraie vie pour une population donnée 5) Etudes Pronostiques % critères de jugement Cas Recueil Facteurs pronostiques Groupe de sujets ayant une MTE mais des caracatéristiques différentes (Age, type de MTE, Co-morbidités …. (complications, décès) Différence ? % critères de jugement (complications, décès) Temps long 1 an ? Recul prolongé : RR (analyse de survie) 6) Performances diagnostiques Définition - de patient avec MTE (après examens complémentaires) - de patients sans MTE Recueil d un signe clinique ou d une valeur biologique puis classement - patient avec le signe - patient sans le signe Ou avec un test biologique positif ou négatif Calcul sensibilité, spécificité, VPP, VPN …… Article scientifique • Rapporte les résultats d’une étude pour répondre à un objectif principal • Structure précise (IMRAD) • Un résumé structuré • 1 ou 2 tableaux précis et complet • 1 ou 2 graphes mettant en valeur le résultat principal • 3 à 5000 mots tous utiles et justifiés • C’est le format obligatoire des thèses et mémoires de master Structure précise (IMRAD) – Introduction présente le contexte et la question de recherche – Matériels (ou Population) et méthodes décrit la manière dont les données ont été obtenues et traités – Résultats présentation neutre sans commentaire – Discussion • Cohérence interne • Cohérence externe