le syndrome de cytolyse hepatique chronique en
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LE SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE CHRONIQUE EN AFRIQUE NOIRE J.M. DEBONNE*, M. GUISSET*, F. KLOTZ* RESUME La découverte fortuite d’une élévation modérée et prolongée des transaminases chez un sujet asymptomatique est une éventualité rendue fréquente par le développement des activités de dépistage systématique. Il s’agit souvent d’une anomalie isolée dont la signification et les implications pratiques ont fait l’objet de plusieurs publications. La stéatose et les hépatites chroniques représentent de loin les étiologies les plus fréquentes dans les pays occidentaux. La place exacte de ce s y n d rome en hépatologie tropicale n’est pas encore déterminée. L’extrapolation des résultats et de la conduite à tenir préconisée, notamment en ce qui concerne la biopsie hépatique, à la pratique médicale africaine ne saurait se faire sans tenir compte de la pathologie locale et des moyens diagnostiques ou thérapeutiques disponibles. Cette revue fait le point sur les données actuelles concernant le syndrome de cytolyse hépatique chr onique et en discute l’intérêt en Médecine tropicale. Le syndrome de cytolyse hépatique chronique est défini par l’élévation modérée et prolongée de l’activité sérique des aminotransférases découverte de façon fortuite chez un sujet asymptomatique. La réalisation de plus en plus fréquente d’examens de dépistage, individuels ou collectifs, fait de cette anomalie biologique un sujet d’actualité dont la signification et les implications pratiques posent encore problème. D’autre part l’extrapolation de la conduite à tenir préconisée dans la littérature occidentale à la pratique médicale africaine mérite discussion. Après en avoir rappelé les principales étiologies nous essaierons de situer ce syndrome et d’en préciser l’intérêt en hépatologie tropicale. LE SYNDROME DE CYTOLYSE HÉPATIQUE CHRONIQUE L’aspartate aminotransférase (ASAT) et l’alanine aminotransférase (ALAT) sont des enzymes intra-hépatocytaires * Service d’Hépatogastroentérologie, HIA Laveran, 13998 Marseille Armées. Médecine d'Afrique Noire : 1992, 39 (10) qui jouent un rôle important dans le métabolisme intermédiaire (synthèse et catabolisme des acides aminés). L’ALAT est intra-cytoplasmique et l’ASAT principalement mitochondriale ; leur origine sérique est mal connue mais l’élévation de leur taux, qui traduit l’existence d’une nécrose cellulaire ou un trouble de la perméabilité membranaire, est le reflet d’une souffrance hépatocytaire (3). La définition précise du syndrome de cytolyse hépatique chronique n’est pas univoque : pour tous les auteurs il s’agit d’une élévation modérée de l’activité sérique des aminotransférases (AT), inférieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (1ON), persistant plus de 6 mois et découverte fortuitement chez un sujet asymptomatique ou présentant au plus une asthénie physique. En cas d’élévation isolée ou prépondérante de l’ASAT il convient d’éliminer une interférence analytique (érythromycine ou vitamine C) ou une origine musculaire (myopathie). Malgré cette définition commune, deux conceptions s’opposent fondamentalement et rendent compte des différences de résultats des études anatomopathologiques (Tableau) : - dans 2 études (7, 15) les patients ne présentaient aucun élément clinique ou paraclinique d’orientation étiologique ; ils étaient inclus quelles que soient les données de l’examen et de l’exploration fonctionnelle hépatique (EFH), souvent perturbées. Le problème posé était celui d’une hépatopathie chronique inexpliquée malgré une enquête étiologique précédant la ponction biopsie hépatique (PBH) ; - dans 2 autres études (8, 9) les patients inclus ne présentaient aucune anomalie de l’examen clinique ou de l’EFH, hormis quelques modifications mineures (gamma glutamyl traspeptidase < 2N, phosphatase alcaline < 2N, absence d’hyperbilirubinémie conjuguée et de signes d’insuffisance hépatocellulaire). La PBH était réalisée indépendamment des éventuels éléments d’orientation étiologique. Le problème ici était donc celui du diagnostic étiologique d’une cytolyse chronique apparemment isolée. LE SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE CHRONIQUE EN AFRIQUE NOIRE 645 Tableau : Cytolyse hépatique chronique : données histologiques Hultcrantz 1986 (9) Helzberg 1987 (8) HS.NG 1988 (15) Hay 1989 (7) 149 100 195 47 Suède 89/60 48,5 ans > 6 mois non oui USA NP NP > 3 mois non oui Singapour 83/12 37,4 ans > 6 mois oui non USA 19/28 51 ans > 6 mois oui non Stéatose 94 35 43 10 Hépatites Chroniques HCA HCP HCL Cirrhose 34 15 15 4 48 22 24 2 52 14 16 22 - 34 18 16 H. Alcoolique autre 4 6 - - Lésions Mineures 2 4 - - Divers 15 5 6 3 1 - 7 4 3 - 3 3 N Origine Sexe (H/F) Age Evolution Anomalies associées Eléments d’orientation Hémochromatose Alpha 1 AT Granulomatoses Cirrhose Autres Ces deux approches sont complémentaires, la première relevant plus de la spécialité et la seconde de la pratique quotidienne. Nous nous intéresserons plus particulièrement à la dernière approche car elle a également un intérêt épidémiologique et pose le problème de l’indication de la PBH en fonction du rapport bénéfice/risque pour le patient. La prévalence exacte du syndrome de cytolyse chronique n’est pas connue (10, 11), aux Etats-Unis 0,5 à 5,5 % des donneurs de sang présentent une élévation des AT. Plusieurs études cliniques (3, 6, 17) et surtout deux études anatomo-pathologiques consacrées à ce sujet (8, 9) ont permis d’identifier cinq cadres diagnostiques chez 249 patients explorés : - la stéatose hépatique macrovacuolaire est l’étiologie la plus fréquente (52 % des cas). Elle correspond à une augmentation du contenu en graisse des hépatocytes et réalise histologiquement des vacuoles optiquement vides refoulant le noyau cellulaire. Elle est souvent associée à une surcharge pondérale, à une intoxication alcoolique ou à un diabète sucré. Dans bien des cas cependant elle apparaît idiopathique ; - les hépatites chroniques avec ou sans cirrhose représentent le deuxième grand cadre diagnostique (33 % des cas). Les lésions sont portales et/ou lobulaires et associent à différents degrés nécrose, inflammation et fibrose. Dans 45 % des cas il s’agit d’une hépatite chronique active (HCA) tandis que des lésions de cirrhose sont présentes dans 6 cas. L’étiologie virale, B ou non A-non B, est largement prédominante. Aucune cause médicamenteuse ou immunologique n’est trouvée dans ces deux études ; - les hépatopathies alcooliques non stéatosiques (hépatite alcoolique, cirrhose) représentent seulement 4 % des étiologies ; - les affections diverses font 9 % des cas et sont dominées par l’hémochromatose (9 cas) et le déficit en alpha 1 anti-trypsine (6 cas). Il n’y a que trois cas de granulomatose (collagénose, sarcoïdose, bilharziose) ; - le foie est normal ou ne présente que des lésions mineures non spécifiques dans 6 cas sur 249. Médecine d'Afrique Noire : 1992, 39 (10) J.M. DEBONNE, M. GUISSET, F. KLOTZ 646 Le syndrome de cytolyse hépatique chronique isolée est donc expliqué neuf fois sur dix par une stéatose ou une hépatite chronique, ce qui fait de l’obésité, de l’alcoolisme et des virus hépatotropes les principaux responsables de cette anomalie. La clinique et la biologie ne permettent pas toujours de porter un diagnostic de certitude comme l’ont montré Van Ness et coll. (18) chez 90 patients : leur valeur prédictive positive est de 56 % en cas de stéatose et de 88 % en cas d’hépatopathie alcoolique histologiquement vérifiée ; ils auraient surtout conduit à 10 % d’erreurs thérapeutiques par excès ou par défaut. Le risque hémorragique de la biopsie hépatique percutanée a quant à lui été récemment réévalué par Mac Gill et coll. à partir d’une série de 9212 examens réalisés en 21 ans (14). En cas d’hépatopathie diffuse le risque d’hémorragie fatale est de 0,04 % et celui d’hémorragie non fatale de 0,16 %, les facteurs de risque étant l’âge, le sexe, l’existence d’un cancer et le nombre de passages réalisés. Le rapport bénéfice/risque est à l’avantage de la PBH qui permet de rectifier un diagnostic mais surtout de fixer un pronostic et de poser au mieux une indication thérapeutique. ASPECTS PARTICULIERS À L’HÉPATOLOGIE TROPICALE Le syndrome de cytolyse prolongée et isolée existe-t-il en Afrique ? Très probablement, mais la découverte souvent tardive des hépatopathies chroniques et le caractère inhabituel du dépistage systématique en font certainement un problème secondaire. Cependant sa signification et la conduite à tenir en hépatologie tropicale doivent être discutées en fonction de la pathologie locale et des moyens diagnostiques et thérapeutiques disponibles. Le foie tropical présente certaines anomalies histologiques en rapport avec les multiples infections bactériennes et parasitaires, digestives ou systémiques, qui stimulent en permanence le système réticulo-endothélial (4). Il est caractérisé cliniquement par un certain degré d’hypertrophie, biologiquement par une hypergammaglobulinémie polyclonale et histologiquement par un infiltrat inflammatoire chronique réalisant un aspect d’hépatite chronique persistante (HCP). Ces aspects sont encore modifiés en cas de malnutrition protéino-calorique qui détermine une stéatose hépatique parfois majeure. Pour ces raisons la notion de cytolyse hépatique chronique telle qu’elle est définie en Europe ou aux Etats-Unis n’est sans doute pas adaptée au contexte tropical ; elle doit prendre en compte Médecine d'Afrique Noire : 1992, 39 (10) ces modifications basales de l’état hépatique liées à la pression de l’environnement et à la fonction de “filtre immunitaire” du foie. Ces réserves étant faites, les affections impliquées dans le syndrome de cytolyse chronique posent en Afrique des problèmes particuliers : - la stéatose hépatique reconnait les mêmes étiologies nutritionnelles, alcoolique et diabétique. La clinique oriente le diagnostic d’autant plus qu’il existe une hypertriglycéridémie, une discrète cholestase ou une hyperglycémie de jeûne ou post-prandiale. L’échographie permet de le confirmer avec une bonne fiabilité si elle montre une hyperéchogénicité diffuse du parenchyme hépatique souvent associée à une hépatomégalie (aspect de foie “brillant” avec augmentation du gradient d’échogénicité hépato-rénal). La disparition rapide des anomalies biologiques et plus lente des signes échographiques grâce à des mesures diététiques simples vient confirmer un diagnostic qui se passe en règle de biopsie. L’absence de régression des troubles fait discuter, outre une insuffisance des mesures thérapeutiques, une affection associée ou l’existence d’une fibrose dont les relations avec la stéatose sont discutables ; - les hépatopathies alcooliques chroniques non stéatosiques d’expression cytolytique prédominante sont rares mais on doit cependant évoquer une hépatite alcoolique sub-aiguë, une fibrose ou encore une cirrhose latente. La suspicion clinique d’intoxication alcoolique peut être étayée par l’existence d’une macrocytose érythrocytaire, d’une élévation des taux sériques de gamma GT et d’immunoglobuline A (IgA) mais surtout par une inversion du rapport ASAT/ALAT habituellement inférieur à 1. Il est quasi spécifique d’une origine alcoolique quand il est supérieur à 2, mais s’élève modérément en cas de cirrhose quelle qu’en soir la cause (19). La nécessité d’une PBH à visée pronostique est loin d’être formelle d’autant qu’il existe des éléments d’orientation non invasifs biologiques et échographiques. Un indice biologique simple, reposant sur les taux de prothrombine, de gamma GT et d’apolipoprotéine A1 semble avoir une très bonne valeur prédictive de l’existence d’une fibrose ou d’une cirrhose (16) mais doit encore être validé dans différentes conditions d’exercice et notamment dans le contexte tropical ; - les hépatites chroniques virales représentent sans doute l’étiologie la plus fréquente des cytolyses prolongées en Afrique ; elles y constituent un problème de santé publique aux conséquences souvent dramatiques en raison des LE SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE CHRONIQUE EN AFRIQUE NOIRE risques évolutifs de cirrhose et d’hépatocarcinome. Si la définition des hépatites chroniques est avant tout histologique leur diagnostic peut être facilement évoqué sur des données sérologiques et fonctionnelles hépatiques. Les marqueurs viraux sériques utiles sont l’antigène HBs (Ag HBs), l’anticorps anti-HBc de type IgM (AC HBc IgM), l'antigène HBe (Ag HBe), si possible l'ADN viral B (ADN B), l'anticorps anti-delta (AC VHD) et maintenant l'anticorps anti-virus C (AC VHC). L’existence d’une infection chronique par le virus B (VHB) est quasiment affirmée par la présence de l’Ag HBs en l’absence d’AC HBc IgM ; la présence de l’Ag HBe (ou mieux de l’ADN B) témoignant de la persistance d’une replication complète du virus est bien corrélée à l’évolutivité de la maladie et au risque de contagiosité. La présence des AC VHD et des AC VHC traduit plus souvent une infection chronique qu’une cicatrice sérologique. En présence des stigmates sérologiques d’infection virale chronique, l’existence d’une cytolyse chronique traduit l’existence d’une hépatite chronique évolutive ; en ce qui concerne le VHB le niveau de la cytolyse est assez prédictif du type histologique (HCA ou HCP) ce qui n’est pas du tout le cas pour le VHC (7). La PBH a dans tous les cas un intérêt pronostique ; en cas d’HCP il existe un infiltrat inflammatoire portal et intra-lobulaire modéré avec discrets signes de souffrance hépatocytaire. L’HCA est caractérisée par des lésions plus sévères avec destruction de la lame bordante et parfois nécrose hépatocytaire en pont (“bridging necrosis”) d’importance pronostique capitale puisqu’elle est fortement corrélée à une évolution cirrhogène. On peut cependant s’interroger sur la nécessité d’un diagnostic histologique formel et précis dans la mesure où les possibilités thérapeutiques sont encore limitées. Si d’importants progrès ont été réalisés ces dix dernières années (12), l’efficacité de la vidarabine et des interférons reste partielle ou transitoire au prix d’effets secondaires et d’un coût importants qui risquent d’en limiter considérablement la diffusion, notamment en Afrique. La surveillance de ces patients, même asymptomatiques est cependant nécessaire. Elle doit reposer sur la sérologie, l’EFH, le dosage de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) et l’échographie. Si une élévation importante du taux sérique d’AFP (> 400 UI/L) est quasi spécifique d’un hépatocarcinome, une élévation modérée traduit le plus souvent une régénération hépatocytaire au cours d’une HCA très évolutive. L’échographie joue un 647 rôle fondamental dans la surveillance, elle permet souvent d’évoquer une évolution vers la fibrose et la cirrhose. Elle doit aussi rechercher avec attention la moindre lésion focale dont la nature doit être précisée par une micro-biopsie dirigée dont la sensibilité en matière de cancer est excellente. Cette surveillance, dont le bénéfice en terme de survie n’a pas encore été formellement démontré (5) sera d’autant plus justifiée que les espoirs thérapeutiques représentés par l’alcoolisation percutanée guidée par échographie des petits hépatocarcinomes (< 5 cm) auront reçus confirmation (2). Les autres causes d’hépatites chroniques doivent également être recherchées. Une origine médicamenteuse doit être systématiquement évoquée dans des régions où la vente libre, l’auto-médication et les prescriptions non conformes sont des causes majeures de toxicité accrue. Les principaux médicaments responsables d’hépatites chroniques et/ou de cirrhose sont nombreux : acide tiénilique, amiodarone, clométacine, dantorlène, halothane, iproniazide, méthotrexate, alpha-méthyldopa, nitrofurantoïne, papavérine et vitamine A (13). Les intoxications sont plus rarement responsables d’hépatopathies chroniques ; certains alcaloïdes de plantes appartenant aux genres Senecio et Crotolaria, contenant des pyrazolidines et habituellement responsables de syndromes veino-occlusifs aigus, peuvent être cause de cytolyse hépatique chronique (4). Enfin une étiologie auto-immune, très rare dans ce contexte de cytolyse isolée, est à rechercher s’il existe des éléments d’orientation cliniques ou biologiques ; - le dernier cadre diagnostique est représenté par de multiples affections plus rares mais parfois révélées par une cytolyse silencieuse. L’hémochromatose, dont la fréquence n’est pas connue en Afrique, doit être distinguée de l’hémosidérose décrite surtout en Afrique du Sud, au Ghana et en Ouganda ; la ferritinémie en est un excellent marqueur. La maladie de Wilson et le déficit en alpha 1 anti-trypsine sont exceptionnellement recherchés, leur prévalence est inconnue en Afrique. Il est rare qu’une cytolyse chronique vienne révéler une maladie de système d’autant que la sarcoïdose y est peu fréquente. Les granulomatoses pourraient constituer une cause importante de cytolyse chronique en Afrique, mais le diagnostic est le plus souvent posé devant des manifestations extra-hépatiques. Ainsi la tuberculose est rarement isolée et s’intègre le plus souvent dans le cadre Médecine d'Afrique Noire : 1992, 39 (10) J.M. DEBONNE, M. GUISSET, F. KLOTZ 648 d’une miliaire ou d’une atteinte digestive et/ou péritonéale. Si des lésions hépatiques sont fréquentes dans toutes les formes de lèpre, le diagnostic en est généralement déjà connu. parmi les infections bactériennes il faut cependant penser à chercher une brucellose et une syphilis secondaire qui peuvent être révélées par une asthénie prédominante associée à une cytolyse hépatique chronique. Les parasitoses sont une cause très importante de granulomatose hépatique mais sont plutôt révélées par une cholestase isolée ou associée à une cytolyse très discrète. C’est le cas de la bilharziose dont le diagnostic est plus facilement fait grâce à la biopsie rectale à ce stade de la maladie. Les disto-matoses, toujours associées à une hyperéosinophilie importante, seront diagnostiquées par la présence d’œufs dans les selles. D’autres helminthiases ont été évoquées comme rarement responsables de granulomatose hépatique (toxocarose, ascaridiase, strongyloïdose) (4). Il reste enfin à évoquer le cadre particulier de la cytolyse hépatique chronique au cours de l’infection par le virus de l’immuno-déficience humaine (VIH). L’atteinte hépatique directe par le virus luimême est possible à tous les stades de la maladie. Les infections opportunistes survenant au cours du SIDA déterminent dans la majorité des cas des granulomes hépatiques mal organisés qui ne sont pas spécifiques. Outre la tuberculose on est amené à évoquer une infection par mycobactérium aviaire intracellulaire, une mycose profonde ou une cytomégalovirose (2). Il est cependant exceptionnel que ces affections soient révélées par une cytolyse hépatique isolée, ce qui explique la très faible rentabilité de la PBH dans cette indication. Cette revue consacrée au syndrome de cytolyse hépatique chronique avait pour but d’attirer l’attention sur une anomalie biologique certainement fréquente mais dont l’exploration est d’intérêt et d’utilité variables en fonction des pathologies rencontrées et des moyens médicaux disponibles dans les différentes régions du monde. En guise de conclusion on peut faire trois remarques : . la stéatose est une cause très fréquente dont le diagnostic est fortement suggéré par des données cliniques et biologiques simples, dont le pronostic est excellent et dont le traitement repose le plus souvent sur des mesures diététiques, . les hépatites chroniques virales sont fréquentes et potentiellement graves. Leur diagnostic repose principalement sur les tests sérologiques et leur pronostic est fonction des anomalies histologiques. Malheureusement, le bénéfice des traitements actuels est compromis par des inconvénients tels que leur diffusion n’est pas encore envisageable. La surveillance des patients doit être orientée vers le dépistage des hépatocarcinomes qui pourraient être traités par alcoolisation percutanée écho-guidée. Mais tous les efforts doivent être orientés vers la vaccination contre le virus B, . les granulomatoses hépatiques représentent peut être l’aspect le plus spécifiques des cytolyses chroniques en Afrique. Les études cliniques visant à confirmer ou infirmer cette hypothèse sont à faire ; leurs implications thérapeutiques éventuelles justifieraient alors la réalisation d’une biopsie hépatique devant toute cytolyse prolongée en raison de la fréquence des associations pathologiques qui caractérisent la Médecine Tropicale. BIBLIOGRAPHIE 1 - BASTID C. L’alcoolisation percutanée des tumeurs hépatiques sous contrôle échographique. Une nouvelle approche thérapeutique. Ann. Gastroentérol. Hépatol. 1991, 27 : 49-50. 2 - CAPPELL M.S. Hepatobiliary manifestations of the acquired immune deficiency syndrome. Am. J. 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