22/11/2005 14:03 Proposition de stage pour élève-ingénieur en 3ième année Contexte scientifique des sujets proposés Les cellules gliales libèrent différentes substances nécessaires à l’activité des neurones. Lorsque ces substances sont libérées en trop faible ou en trop forte quantité, elles occasionnent la mort des neurones. L’une des substances libérées par les cellules gliales est la D-sérine, un acide aminé dextrogyre. La D-sérine est le coagoniste endogène des récepteurs au NMDA, un sous-type de récepteurs au glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux. La D-sérine est synthétisée dans les astrocytes à partir de la L-sérine par une enzyme, la sérine racémase. Différentes études physiopathologiques ont montré que la voie de signalisation de la D-sérine est impliquée dans la schizophrénie et que cet acide aminé est un facteur causal de neurodégénérescence en réaction à des processus neuroinflammatoires lors d’une ischémie cérébrale ou dans la maladie d’Alzheimer. Nos recherches visent à préciser la fonction et les mécanismes de libération de cet acide aminé par les cellules gliales. La découverte de cette nouvelle voie de signalisation entre les astrocytes et les neurones offre de nouvelles perspectives pour le traitement des nombreuses maladies neurodégénératives chroniques ou aiguës ainsi que dans l'étude des mécanismes de plasticité synaptique et le développement du système nerveux. Nous avons trois sujets d'études au choix. Sujet 1 : Rôle de la D-sérine dans la néocorticogénèse Il s’agit d’étudier l’influence de la D-sérine sur la migration des neuroblastes, leur différentiation en neurones matures et dans l’établissement des contacts synaptiques par l’utilisation de la technique de cultures de neurones sur tranches organotypiques de souris transgéniques. Le candidat utilisera les techniques de transfection de siRNA pour invalider l’expression des protéines du métabolisme de la D-sérine. Ce projet est financé par l’Agence Nationale de la Recherche. Il pourra faire l’objet d’un sujet de thèse. Sujet 2: Etude des facteurs physiopathologiques induisant la libération de Dsérine et de glutamate par les astrocytes. Le candidat aura en charge d’étudier les mécanismes moléculaires et les voies de signalisation intracellulaires activés par différents neurotransmetteurs, neurotoxiques ou agents inflammatoires comme les cytokines et qui conduisent à la libération de la D-sérine et du glutamate par des astrocytes en culture. Il s’agira d’étudier dans un second temps les conséquences de cette libération sur l’activité et la survie des neurones. Ce projet est développé en partenariat avec l’Institut de Recherche Servier et est financé par l’Agence Nationale de la Recherche. Il pourra faire l’objet d’un sujet de thèse. Sujet 3 : Etude du rôle de la D-sérine dans l’activité des plexus myentériques et l’inflammation de l’intestin Il s’agit d’étudier dans des modèles in vitro mais également in vivo, le rôle de la Dsérine dans la modulation de la transmission glutamatergique entérique et d’étudier sa relation aux processus neuroinflammatoires conduisant à la mort neuronale et aux troubles de la motilité intestinale. Ce projet est développé en partenariat avec l’Institut de Recherche Servier/AFM. Il pourra faire également l’objet d’un sujet de thèse. Techniques utilisées au laboratoire : électrophysiologie, électrochimie, biologie cellulaire, biochimie et biologie moléculaire. Contact: Jean-Pierre Mothet. Institut Fédératif de Neurobiologie Alfred Fessard, Laboratoire de Neurobiologie Cellulaire et Moléculaire du CNRS, Gif-sur-Yvette. Email: [email protected] ; Tél : 01 69 82 41 80.