DU les cytokines et recepteurs 2009++ (FP)
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Cytokines et chimiokines (généralités) novembre 2009 Pr. Franck Pagès Laboratoire d’Immunologie Biologique HEGP, Paris Les cytokines et leurs récepteurs - La communication est nécessaire à la cohésion et à l’adaptation des systèmes cellulaires face à leur environnement. - Les cellules échangent des informations par des contacts membranaires et des médiateurs solubles - Les médiateurs solubles utilisés par le systèmes immunitaire sont représentés en particulier par : Les cytokines interleukines facteurs de croissance chimiokines Les cytokines et leurs récepteurs ex : réponse immunitaire anti-tumorale cellule dendritique Cellules présentatrices d ’antigènes Cellules T régulatrices interleukines facteurs de croissance chimiokines D’après G. Million. Insitut Pasteur Effecteurs cytotoxiques Cellules tumorales D’après A. Vallet Les cytokines et leurs récepteurs Définition : - Les cytokines : terme introduit par Cohen et coll. en 1974 regroupent les anciens termes de lymphokines et monokines - Produites par des lymphocytes, des monocytes/macrophages, et d’autres types cellulaires, à destination essentiellement des cellules immunitaires ex : IL-6 - Faible masse moléculaire (10-25 kDa), et glycosylation variable - Production spontanée relativement réduite - Essentiellement mise en jeu lors d’une activation cellulaire - Action à très faible concentration (pg/ml) Les cytokines et leurs récepteurs Historique : - 1957 : mise en évidence de l’interféron de part son activité biologique anti-virale (surnageants) - début 1980 : Les techniques de biochimie permettent la purification de ces molécules - 1980 - 1990 : Les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique permettent le clonage et la production des cytokines. lignées dont le développement est dépendant d’une cytokine développement d’Ac monoclonaux (après 1975) - 1980 - 2000 : . dosages quantitatifs Tests ELISA . FACS intra-cellulaire . Elispots Les cytokines et leurs récepteurs Historique : - 1981 : IFNα première cytokine administrée chez l’Homme (IL-2 en 1985) . Antiviral treatment of chronic hepatitis B virus infection. I. Changes in viral markers with interferon combined with adenine arabinoside. J Infect Dis. 1981 Jun;143(6):772-83 . Human leukocyte interferon in therapy of patients with urinary bladder papillomatosis, breast cancer, and melanoma. J Cancer Res Clin Oncol. 1981;101(3):317-23 - 2009 : plus d’une centaine de cytokines et molécules apparentées ont été répertoriées. outils thérapeutiques maladies inflammatoires maladies auto-immunes cancers……. Les cytokines et leurs récepteurs La dernière née des CYTOKINES IL-35 January 2 008 January 2008 Les cytokines et leurs récepteurs Différences entre cytokines et hormones ? cytokines = messagers du système immunitaire hormones = messagers du système endocrine. Sources Cibles Activité Mode d’action Hormones Produites par un seul type cellulaire spécialisé Spécificité vis à vis d’une cellule cible principale Essentiellement unique Endocrine Cytokines Produites par plusieurs types cellulaires (dont les lymphocytes et/ou les monocytes) Nombreuses cibles dont les cellules hématopoïétiques Large spectre d’activité (pléïotropie) et redondance Paracrine Autocrine Juxtacrine Endocrine D’après J.M. Cavaillon. «Les cytokines », édition Masson. cytokines -> système complexe Les cytokines et leurs récepteurs FAMILLES DE CYTOKINES plutôt produits de façon constitutive Colony-Stimulating Factor GM-CSF G-CSF M-CSF EPO, TPO, … impliqués dans l’hématopoïèse Interleukines IL-1 IL-35…. TNFs parenté structurale IFNs activité anti-virale Chimiokines Famille Cys-Cys Famille Cys-X-Cys propriétés chémoattractantes Les cytokines et leurs récepteurs - Structure : pas d’homologie de structure qui permettent de les regrouper dans une même famille, excepté pour certaines d’entre-elles feuillets bêta hélice alpha liaisons hydrogènes parallèles à l'axe de l'hélice Classification Groupe Structure secondaire 1 4 hélices α, chaîne courte 1 4 hélices α, chaîne longue 2 Longue chaîne β plissée 3 Courte chaîne α/β 4 Structure en mosaïque Cytokines IL-2, IL-3 , IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IFNγ, M-CSF, GM-CSF IL-6, LIF, oncostatine M, CNTF, IL-10, IL-11 TNF, et molécules apparentées IL-1, IL-1RA, TGFβ, IL-18 chimiokines IL-12 NB : plus grandes d’homologies observées pour leurs récepteurs. Les cytokines et leurs récepteurs cytokines avec 4 hélices α, chaîne courte (Y. Jacques, Dijon 2003) Les cytokines et leurs récepteurs - Mode d’action des cytokines : action de proximité +++ (≠ hormones) (très peu de cytokines) ex IL-6 (Le cours de Janis Kuby, Ed. Dunod)) Les cytokines et leurs récepteurs • Propriétés des cytokines : - Pléiotropie - Redondance - Synergie - Antagonisme - Induction de cascades Les cytokines et leurs récepteurs - Pléïotropie : capacité à induire des effets différents sur des cibles cellulaires diverses (ex : IL-6) Résorption Lymphocytes T Dégradation Tueurs Os Lymphocytes B Cartilage Anticorps IL 6 IL-6 CSF Monocytes Cellules nerveuses Foie (hépatocytes) Hypothalamus Protéines de la phase aiguë Fièvre Les cytokines et leurs récepteurs - Redondance : IL-2 IL-4 IL-5 Prolifération activée - Synergie : L’effet combiné de deux cytokines est sup. à l’addition de l’effet de chacune IFN γ +++ Les cytokines et leurs récepteurs - Antagonisme : ex : différenciation Th1 versus Th2 Th1/ Th2 ……….Th17 IFN γ +++ Les cytokines et leurs récepteurs - Induction de cascades : l’action d’une cytokine sur une cellule cible induit la production d’une/plusieurs cytokines qui à leur tour peuvent amener d’autres cellules cibles à produire d’autres cytokines IFN γ +++ activée -> constitution de boucles rétro-actives amplificatrices ou inhibitrices. IL-12 activée IFN γ +++ TNF IL-2,… Les cytokines et leurs récepteurs Les récepteurs de cytokines Les cytokines et leurs récepteurs Généralités - Le monde des cytokines est constitué tant par des facteurs solubles que par des constituants membranaires : leurs récepteurs - L’activité de la cytokine sur une cellule cible dépend de la représentation cellulaire qualitative et quantitative du récepteur de la cytokine à la surface de la cellule. - Ce profil d’expression est éphémère car les cellules modulent en permanence la qualité et la quantité des récepteurs de cytokines qu’elles expriment à leur surface. NB : Les cytokines participent à cette modulation en modulant l’expression de leur propre récepteur, et ceux d’autres cytokines. Les cytokines et leurs récepteurs Expression différentielle de récepteurs de cytokines au cours de l’activation et la différenciation des lymphocytes T LT Naïfs LT activés LT Mémoires (Schluns et al Nature Rev immunol 2003) Les cytokines et leurs récepteurs • Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) Les récepteurs des interférons (classe II) Les récepteurs des TNF (classe III) Les récepteurs de la superfamille des Ig Les récepteurs des chimiokines Les cytokines et leurs récepteurs • Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles Les récepteurs des hématopoïétines (ou classe I) ++ Les récepteurs des interférons (classe II) Les récepteurs des TNF (classe III) Les récepteurs de la superfamille des Ig Les récepteurs des chimiokines Les cytokines et leurs récepteurs les récepteurs des hématopoïétines (classe I) - motifs conservés CCCC -> S-S intra-chaîne WS-X-WS -> liaison CK R d’un grand nombre de cytokines IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 IL-21 IL-23 IL-27 GM-CSF G-CSF OSM LIF Hormone de croissance Prolactine ( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson) Les cytokines et leurs récepteurs les récepteurs des interférons (classe II) - motifs conservés CCCC -> S-S intra-chaîne pas de motifs WS-X-WS R d’un nombre croissant de cytokines IFN-α IFN-β IFN-γ IL-10 IL-19 IL-20 IL-22 IL-24 IL-26 IL-28 IL-29 ( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson) Les cytokines et leurs récepteurs - Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II) 1) Homodimères de la chaîne de liaison après fixation du ligand : la chaîne va lier la cytokine et former un récepteur de faible affinité -> déclenche l’oligomérisation d’autres chaînes de même type -> récepteur de plus forte affinité cytokine - activité tyr. kinase intrinsèque des chaînes -> transphosphorylation des résidus tyr des parties intra-cyto. des récepteurs. -> transduction du signal les tyr phosphorylées vont interagir avec des motifs SH2 de molécules adaptatrices ou effectrices (ex : MAP-kinases) ex: G-CSF, GH, PRL, EPO P TYR SH2 signal TYR P Les cytokines et leurs récepteurs - Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II) 2) Multimères composés de 2 à 3 chaînes distinctes . chaîne α de liaison de faible affinité avec la cytokine . chaînes β et γ, reconnaissent le complexe [chaîne α + cytokine] -> formation d’un récepteur de forte affinité -> transduction du signal NB : La chaîne α est spécifique de la cytokine et ne transduit pas de signal La chaine β et γ n’est pas spécifique de la cytokine et transduit le signal Les cytokines et leurs récepteurs - Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II) Les chaînes communes β et γ n’ont pas d’activité tyr-kinase intrinsèque -> vont utiliser des Tyr-kinases cytosoliques famille JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) famille SRC (Src, Fyn, Lyn,…) -> phosphorylation du récepteur ->création de sites d’ancrage SH2 pour des molécules adaptatrices ou effectrices ex : STAT activés par phosphorylation secondaire à l’action des JAK Les STAT vont se dimériser transloquer dans le noyau -> transduction du signal Les cytokines et leurs récepteurs Facteurs de transcription STAT induits par des cytokines Induction par : STAT Stat 1 α/β IFNγγ, IFN α/β, α/β IL-6, GH Stat 2 IFN α/β Stat 3 IL-6, IL-11, G-CSF, IL-2, IL-10 Stat 4 IL-12 Stat 5 IL-2, IL-3, GM-CSF, EPO, TPO, PRL Stat 6 IL-4 Les cytokines et leurs récepteurs Sous familles des récepteurs de cytokines de classe I avec des sous-unités de transduction de signal identiques Sous-famille du récepteur du GM-CSF Sous-famille du récepteur de l’IL-6 Sous-famille du récepteur de l’IL-2 explique les redondances et les antagonismes Les cytokines et leurs récepteurs Sous-familles du récepteur du GM-CSF Chaque cytokine se lie à la chaîne α spécifique de la cytokine (faible affinité) Association non covalente à une chaîne β commune -> affinité accrue pour la cytokine -> transduction du signal par β - Redondance IL-3 / IL-5 / GM-CSF : activent les monocytes différentiation des mégacaryocytes prolifération des éosinophiles dégranulation des basophiles - Antagonisme IL-3 / GM-CSF : blocage car compétition pour un nombre limité de chaînes β Les cytokines et leurs récepteurs Sous-familles du récepteur de l’IL-6 IL-6R, IL-11R, LIF/OSM, CNTF chaîne β commune = gp130 associé à une chaîne α - Redondance et antagonismes Les cytokines et leurs récepteurs Sous-familles du récepteur de l’IL-2 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 chaîne γ commune Les cytokines et leurs récepteurs Le récepteur de l’IL-2 chaîne α et β forment une poche pour l’IL-2 chaîne γ ajoute des sites de liaison pour la cytokine . chaîne α = CD25 forts niveaux : T activés et Treg NB : cellules NK expression constitutive de β et γ lient l’IL-2 avec une affinité intermédiaire Les cytokines et leurs récepteurs Explique la redondance des cytokines +++ - Deux cytokines différentes présentant deux récepteurs distincts avec une chaîne commune peuvent recruter des voies de signalisation identiques ex : chaîne γc commune (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) Les cytokines et leurs récepteurs Pourquoi la pleïotropie des cytokines ? - Une cytokine peut recruter plusieurs voies de signalisation différentes STAT mais aussi des MAP-kinase, PI3 kinase, PLCγ, Vav, c-myc, Ras,…. -> peut exercer sur deux cellules différentes, des activités biologiques diverses (différenciation, activation prolifération,…), en recrutant des voies différentes Exemple : IL-18 activité pro-Th1 de l’IL-18 sur des lymphocytes T activés activité pro-Th2 sur des lymphocytes naïfs. Les cytokines et leurs récepteurs Résumé : Formation de récepteurs de haute affinité et transduction du signal par : 1) HOMODIMERISATION : G-CSF, GH, PRL, EPO 2) HETERODIMERISATION : Chaîne commune : gp130 : IL-6, CNTF, LIF, OSM, IL-11 βc : GM-CSF, IL-3, IL-5 γc : IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 Les cytokines et leurs récepteurs • Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++ Les récepteurs des interférons (classe II) Les récepteurs des TNF (classe III) Les récepteurs de la superfamille des Ig Les récepteurs des chimiokines Les cytokines et leurs récepteurs le récepteur du TNF (classe III) . TNF-RI constitutif (p55) porte un « death-domain » transmet le signal de mort cellulaire . TNF-RII inductible (p75) active la voie NF-κB Autre récepteurs de la classe III : TNFα , FasL, Trail, Tweak, NGF Sans death domain : LTa, LTb, CD40L, OX40L, AITRL, CD30L, 1BBL, CD27L, RANKL ( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson) TNFα produit par de nombreux types cellulaires (macrophages) TNFβ lymphotoxine exclusivement produit par les lymphocytes T. Ces deux cytokines agissent sur les mêmes récepteurs (R-TNFp55 et R-TNFp75) Les cytokines et leurs récepteurs • Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++ Les récepteurs des interférons (classe II) Les récepteurs des TNF (classe III) Les récepteurs de la superfamille des Ig Les récepteurs des chimiokines Les cytokines et leurs récepteurs les récepteurs de la superfamille des Ig IL-1R TLR - domaines Ig extracellulaires - domaine intracytoplasmique identique au TLRs = domaine TIR (Toll/IL-1Receptor) ex : IL-1 récepteur IL-18 récepteur M-CSF récepteur C-kit récepteur (Leucin rich repats) - Récepteurs sans activité tyrosine kinase : IL-1α, IL-1β, IL-18 - Récepteurs à activité tyrosine kinase : M-CSF, SCF, FLT3L, PDGF, EGF FGF, IGF, HGF, VEGF TRAF6 Les cytokines et leurs récepteurs Les formes solubles des récepteurs aux cytokines (pour presque tous les récepteurs membranaires) Autre élément de régulation Les cytokines et leurs récepteurs Action d’enzymes protéolytiques Epissage alternatif de l’ARNm (formes soluble de l’IL-6R, du TNF R type I et II) (formes solubles de l’IL-1RI et II, et de l’IL-6R) Clivage protéolytique EC TM IC IC ECTM Epissage alternatif TM Ez protéolytiques ex : TNF R de type I et II ex : l’IL-1RI et II - Gardent la capacité de liaison (moindre affinité) - Rôles : .protéger et transporter la cytokine en augmentant sa demi-vie (IL-4, TNFa) .inhiber la fixation et l’action de la cytokine sur son récepteur cellulaire (ex IL-1) .ou au contraire amplifier le signal (IL-6) Les cytokines et leurs récepteurs Régulation de la signalisation intra-cellulaire Les cytokines et leurs récepteurs - La liaison entre la cytokine et son récepteur provoque l’activation de protéines régulant négativement la transduction du signal dépendante des cytokines. - Famille des protéines SOCS (pour Suppressor Of Cytokine Signaling). - Deux mécanismes principaux d’inhibition de la transduction du signal ont été identifiés : (i) les protéines inhibitrices se lient à des TYR phosphorylées du récepteur et bloquent le recrutement et l’activation des molécules d’aval telles que les protéines STAT (ii) les protéines inhibitrices se lient à des tyrosines kinases cytoplasmiques et les inactivent. Ex : SOCS-1 peut s’associer aux JAK kinases et inhiber leur activité Les cytokines et leurs récepteurs bloquent le recrutement de STAT inactivent les JAK SOCS1 SOCS3 CIS Les cytokines et leurs récepteurs Au final : Système de communication essentiellement local Complexe ++ - grand nombre de molécules - pléïotropie, redondance, synergie, antagonisme, induction de cascades - régulé en extra-cellulaire en particulier par les formes solubles des récepteurs et inhibiteurs sériques - la séquence des évènements (quelles cytokines sont présentes dans l’environnement et dans quel ordre ont t-elles agi sur la cellule ?) influence la nature du message délivré à la cellule. - le message délivré est fonction de la représentation des récepteurs à la surface des cellules - il existe un/plusieurs niveaux de régulation intra cellulaire de l’activité biologique des cytokines (SOCS, miRNA,…..) -> Efficacité de la réponse (temps/espace/coordination des populations) -> Résolution de la réponse puis éventuelle mémoire immunitaire Les cytokines et leurs récepteurs Immune responses intensity -> Orchestration de la réponse - S’organise autours des grandes composantes de la réponse immunitaire Réponse innée inflammatoire Réponse adaptative Innate and adaptive immunity immunité humorale immunité cellulaire CTL Memory Time -> coordination de la réponse (composants cellulaires) -> agencement des réponses dans le temps -> contrôle de la réponse Les cytokines et leurs récepteurs -> Equilibre de la réponse • cytokines intervenant dans l'équilibre entre réponses immunitaires à médiation cellulaire ou humorale (respectivement de type Th-1 et Th-2) • cytokines intervenant dans l'équilibre entre réponses pro-inflammatoire et antiinflammatoire • cytokines intervenant dans l'équilibre entre activation et anergie lymphocytaire Mais aussi : • chimiokines intervenant dans la migration des cellules de défense (circulation physiologique et accumulation au site d'une agression) • cytokines à activité anti-virale directe (Interférons) et les facteurs de croissance hématopoïétiques. Les cytokines et leurs récepteurs - Le « language » des cytokines : - Exemples : . la dichotomie Th1 /Th2 . La voie Th17 > Conséquences dans l’immunité anti-tumorale Th1/Th2 et cancer Le concept Th1/Th2 Les cytokines et leurs récepteurs 1986 : - Tim Mosmann et Bob Coffman individualisent deux populations lymphocytaires T CD4 possédant des profils distincts de sécrétion de cytokines - Ils établissent un lien entre un profil de cytokines et une orientation fonctionnelle de la réponse immunitaire. 2008 : - Concept Th1/Th2 plus de 6 000 publications de recherche Les cytokines et leurs récepteurs IL-18 IL-12 TTh0 h0 IL-2 IL-4 TNF IL-5 IL-10 IL-6 IFN−γ IL-27 TTh1 h1 IL-23 ILIL-4 TTh2 h2 IL-2 IFN-γγ TNF-β β IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 Immunité à médiation cellulaire Activité cytotoxique lymphocytaire Activation des macrophages Élimination des pathogènes intra-cellulaires Réaction d’hypersensibilité retardée Production d ’IgG2a (souris) Immunité humorale Prolifération, activation et différenciation des lympho B Production d’IgG4, d’IgE Réponse mucosale, production d’IgA Réaction d ’hypersensibilité immédiate Polarisation Th1 / Th2 : régulation de la réponse immune Balance Th1-Th2 et contrôle de la leishmaniose cutanée murine rate IL-4 IL-10 Balb/c Parasite gg (L. Major) rate IL-12 IFNγ C57BL/6 Lésions cutanées puis guérison gg Lésions cutanées puis guérison Balb/c Polarisation Th1 / Th2 Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle de l’Ag Rôle de l’Ag : Structure de l’Ag : particulaire (cellule, bactérie, virus, …..) soluble (ex toxine) Th1 Th2 Nature de l’Ag : type de pathogène concentration de l’Ag si forte Th1 Nature de l’interaction CMH-peptide/TCR : forte affinité Th1 Polarisation Th1 / Th2 Les composés bactériens qui lient les TLR sur les APC vont orienter Th1 par l’induction de NFκB -> transcription d’IL-12 TLR8 TLR1 TLR5 Im CD11+ DC Monocytes Flagellin (gram+ and -) TLR2 TLR4 TLR2 TLR1 LPS Respiratory syncytial virus TLR3 dsRNA Peptidoglycan (PGN), lipotechoic acid from gram + bacteria and mycobacteria Polarisation Th1 / Th2 Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle des APC +++ Type d’APC : - Macrophages Th1- parfois Th2 - Lymphocytes B Th2 - Sous-populations de DCs Th1/Th2 Polarisation Th1 / Th2 Comment s’opère la différenciation Th1/Th2 : Rôle des APC +++ Différenciation des DC en sous-populations de DC (DC1, DC2) qui régulent la polarisation des T CD4 Polarisation Th1 / Th2 Rôle des Intéractions cellulaires : Notch/Notch ligands Th1 Th2 Lehar M et al. Nature 2004 Polarisation Th1 / Th2 Rôle des Interactions cellulaires : les molécules de costimulation - B7-1 B7-1 : signal neutre - B7-2 B7-2 : développement Th2 - ICOS : développement Th2 - OX40 : développement Th2 4-1BB : - 4-1BB développement Th1 Les cytokines et leurs récepteurs Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 effecteur (Robinson, DS, Immunity 2002) Les cytokines et leurs récepteurs Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th2 ???????????????????????????? IL-4 mais non produite par les APC Rôle probablement déterminant des interactions cellulaires : -> Jagged-Notch Polarisation Th1 / Th2 Voies de signalisation Th1 et Th2 sur les T CD4 sont recrutés pour les Th1 : des protéines particulières qui seront phosphorylées STAT1 STAT4 et le facteur de transcription T-bet sont recrutés pour les Th2 : STAT6 et le facteur de transcription GATA-3 (F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001) Ces orientations de signalisation sont déterminées par les cytokines et les contacts membranaires intervenant dans le dialogue APC - lymphocyte T CD4 Les cytokines et leurs récepteurs antagonisme Th1 et Th2 IFNγ -------------] Th2 IL-4 -------------] Th1 Récepteurs de chimiokines différents Th1 et Th2 Th1 : CXCR3, CCR5 Th2 : CCR3, CCR4, CCR8++ si activés ( F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001) Les cytokines et leurs récepteurs Implication en Cancérologie Exemple : cytokines Th1/Th2 et cancer Les cytokines et leurs récepteurs ex : polarisation Th2 des TILs des cancers du col utérin mauvais pronostic IFN-γ (gated CD3+/CD8+) IL-5 (gated CD3+/CD8+) IFN-γ bon pronostic rec+ rec- TIL PBMC (Tartour E et al. JNCI 1998) (Sheu BC J. Immunol 2001) Les cytokines et leurs récepteurs Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs Th1 est de bon pronostic fréquence de récidive (Galon J et al. Science 2006) Les cytokines et leurs récepteurs Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs de l’immunité adaptative est de bon pronostic 1 CD8/survie sans récidive P<0.0001 0,8 High1370 0,6 Medium220 Low70 0,4 0,2 pleine tumeur 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Temps 1 CD8/survie globale P<0.0001 0,8 0,6 High1370) Medium220 ) Low70 0,4 0,2 0 pleine tumeur 0 20 40 60 80 100 120 140 Temps 160 180 Th1/Th2 Les cytokines et cancer et leurs récepteurs Vingt ans après … les lymphocytes T régulateurs orientation fonctionelle Th-17 Colgan J et al. Nature Immunology 2006 Les cytokines et leurs récepteurs Les lymphocytes T régulateurs (voir cours ultérieur) . nombreuses populations régulatrices 1) T reg CD4/CD25 constitutif/GITR/FOXP3 TGFβ membranaire et secrété 2) TR1 CD4/CD25 non constitutif/ induites par l’IL-10 et IFNα 3) TH3 (phénotype mixte) 4) T reg CD8 (Vβ5.1)-CD1d/gp180 des cellules epith. Weaver CT et al. Immunity 2006 Les cytokines et leurs récepteurs l’orientation fonctionnelle IL-17 (Th17) Modèle EAE : (SEP) IL-12 : IL-12p35+IL-12p40 IL23 :IL12p40+IL23p19 IL-17 + IL-23 Voie distincte de l’axe Th1/Th2 IFNγ et l’IL-4 inhibent l’axe Th17 Activité pro-inflammatoire Stokinger B et al; Curr Opin Immunol. 2007 Jun;19(3):281-6. Les cytokines et leurs récepteurs Les chimiokines Les chimiokines 8 à 10 kDa protéine présentant entre 20 et 80% d’homologie Les sous-familles de chimiokines : - CXC (α α chimiokines) - CC (β β chimiokines) Exceptions -CXXXC (CX3CL1) - C (XCL1, XCL2) Les récepteurs : CXC-R (6) lient les chimiokines α de type CXC (1 à 16) CC-R (11) lient les chimiokines β de type CC (1 à 28) C3XC-R (1) lient la chimiokine CX3CL1 XCR1 lie les C chimiokines (XCL1, XCL2) Les chimiokines Les CC chimiokines (β β chimiokines) Les chimiokines C CC chimiokines (β β chimiokines) CC C CCL5,7,8 CCL3,5 CCL11,24,25 CCL9/10 (eotaxine) CCL14,15 CCL3,4,5 CCL13,15 CCL19,21 CCL16,23 CCL25 CCL8,14 CCL2,7 CCL12,13 CCL17,22 CCL1 CCL27,28 CCL20 CCL16 CCR1 CCR2 CCR3 Mono` Tact DCIm Eos NK Baso Mono Tact Dcim NKact Baso TH2 Eos CCR4 CCR5 CCR6 Tact TH2 Baso DC NK Mono Dcim TH1 NK Dcim B CCR7 Tnaif Dcmat B CCR8 CCR9 CCR10 Mono TH2 Treg Astro T cut CCR11 lie CCL8 et CCL13 Les chimiokines Les CXC chimiokines (α α chimiokines) Les chimiokines C CXC CHEMOKINES CX angiogéniques ELR+ ELR sequence C angiostatiques ELR- CXCL1,2,3 CXCL5,6,7 CXCL8 CXCL10,11 CXCL6,8 CXCR1 CXCL4,9 CXCR2 Neutrophiles CXCR3 TH1 NK CXCL12 CXCR4 MONO B T resting DC mat CXCL13 CXCR5 B CD4Fh CXCL16 CXCR6 T CD16+ Les chimiokines Rôle de l’expression des récepteurs de chimiokines : 1) orientation géographique différente : « activité chimiotactique » 2) conséquences cellulaires : activité non chimiotactique Les chimiokines Récepteurs aux chimiokines TH1 TH2 CCR7, CXCR4 CXCR3 repos et activé CCR5 CCR3 CCR8++ si activés CCR4 T reg T activé T helper for B cells T naifs CCR8++,CCR4 CCR5 CXCR5/CD57 marqueurs phénotypiques de sous-populations lymphocytaires T routage différents des populations Les chimiokines • Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son récepteur Phase précoce (quelques secondes) - Modification de la forme de la cellule polymérisation de l’actine (modifications du cytosquelette) - Adhésion aux parois endothéliales augmentation d’expression/induction d’intégrines - Activation des cellules ex : ex : dégranulation des PN et macrophages augmentation de la cytotoxicité des T CD8 et des NK augmentation de Fas-Ligand (action de CCR5 qui lie Rantes) - Modification du profil d’expression de récepteurs aux cytokines et chimiokines Les chimiokines • Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son récepteur Phase plus tardive : - Les récepteurs deviennent partiellement/totalement insensibles à une nouvelle stimulation par un ligand. . secondaire à une « désensibilisation » du récepteur par phosphorylations des récepteurs par des GRKs (G-protein-coupled receptor kinases). . secondaire à une internalisation Les chimiokines - Certaines chimiokines peuvent avoir une activité agoniste sur certains récepteurs et antagonistes pour d ’autres. Ex : CCL11 est agoniste pour les récepteurs CCR3 et CCR5 et antagoniste pour CCR2. Les 3 ligands agonistes de CXCR3A (CXCL9,CXCL10 et CXCL11) ont également des propriétés d ’antagonistes vis à vis du récepteur CCR3. - Suivant sa concentration dans le milieu, une chimiokine peut présenter des activités antagonistes ou agonistes : Ex : Dans les conditions physiologiques, CXCL8 participe au recrutement des neutrophiles. Mais les souris transgéniques pour CXCL8 ont une réaction inflammatoire diminuée. CCL5 à faible dose stimule le chimiotactisme des lymphocytes T tandis qu’à des concentrations élevées, elle active la prolifération et la production de cytokines par ces cellules.
