Pharmacovigilance des essais cliniques Catherine Mouchel – CHU de Rennes Visioconférence GIRCI – TEC 30/09/2014 Plan du cours 1- Principales définitions 2- Rôle de l’investigateur 3- Rôle du promoteur 4- Comité Indépendant de Surveillance Préambule • La vigilance des essais cliniques s’applique aux recherches biomédicales (RBM) : – Essais Cliniques sur les médicaments – Essais Cliniques sur les dispositifs médicaux – Essais Cliniques « hors produits de santé » • Les Recherches en Soins Courants et les Recherches Non Interventionnelles ne relèvent pas du champ d’application de la loi de 2004 1- Définitions • Evènement indésirable (EvI) – Adverse Event (AE) : toute manifestation nocive chez un patient ou un participant à un essai clinique traité par un médicament, et qui n’est pas nécessairement liée à ce traitement • Effet indésirable (EI) – Adverse Reaction (AR) : toute réaction nocive et non désirée liée à un médicament expérimental, quelle que soit la dose administrée. Cette définition couvre également les erreurs de médication et les utilisations non prévues dans le protocole, y compris la mauvaise utilisation ou l’abus du produit. 1- Définitions • Evènement indésirable grave (EvIG) - Serious Adverse Event (SAE) Effet indésirable grave (EIG) - Serious Adverse Reaction (SAR) événement indésirable ou effet indésirable qui, quelle que soit la dose : 1. entraîne la mort, 2. met en danger la vie du participant, 3. nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation, 4. provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables, 5. se traduit par une anomalie ou une malformation congénitales 6. est un évènement potentiellement grave (médicalement significatif) 1- Définitions • Effet indésirable grave inattendu (EIGi) – Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas avec les informations relatives au produit (par exemple, la brochure pour l’investigateur pour un produit expérimental non autorisé ou, dans le cas d’un produit autorisé, le résumé des caractéristiques du produit) • Effet indésirable grave attendu (EIGa) 1- Définitions • Médicament expérimental (ME) – Investigational Medicinal Product (IMP) IMP = Médicament testé Comparateur (médicament de référence) Placebo 1- Définitions Français Anglais EvI AE + grave + serious EvIG SAE + lié au ME EIG SAR + inattendu EIGi SUSAR + related to IMP + unexpected 1- Définitions EvIG lié à un IMP EvIG lié à un NIMP Investigateur Promoteur Circuit « Vigilance des essais cliniques » mis en place par le promoteur Déclaration à l’ANSM, au CPP, à l’EMA… si c’est un effet inattendu Circuit « Vigilance des essais cliniques » mis en place par le promoteur SAUF - Si un effet est une interaction entre un NIMP et un IMP Si un effet peut être lié soit à l’IMP soit au NIMP et ne peut être attribué uniquement à l’un deux Si un effet dû à un NIMP est susceptible d’affecter la sécurité des sujets 1- Définitions • Fait nouveau Données de sécurité ou fait nouveau qui pourrait modifier significativement l’évaluation du rapport bénéfice/risque et pourrait conduire à des modifications de la conduite de l’essai • Augmentation significative de la fréquence d’un EI attendu • Des SUSAR survenant chez des patients ayant terminé l’essai • Tout fait nouveau concernant le déroulement de l’essai. Ex: EIG lié aux investigations et aux procédures de diagnostic, des résultats significatifs chez l’animal, un risque significatif pour la population (ex. manque d’efficacité) • Recommandation du comité de surveillance indépendant • Tout EIGI transmis par un autre promoteur d’un EC dans un pays tiers portant sur le même médicament à déclarer immédiatement et sous un délai de 15 jours 2- Rôle de l’investigateur au cours de l’essai 2.1 Notification des EvI 2.2 Notification des EvIG 2.3 Notification des Grossesses 2.1 Notification des EvI • Les investigateurs notifient tous les EvI (graves et non graves) dans les cahiers d’observation (CRF) des patients le promoteur ne les récupère pas immédiatement • Monitoring très important pour faciliter les réconciliations entre la base de données clinique (EvI des CRF) et la base de données de PV (EvIG) • Les EvIG doivent constituer un sous-ensemble cohérent des EvI 2.1 Notification des EvI Description de l’événement (préférer le diagnostic aux symptômes) ………………………………………………………………………………………………………………………… Date de début : |___|___| |___|___| |___|___| Date de fin : |___|___| |___|___| |___|___| ou en cours à la fin du suivi du patient Evènement grave* ? 1 Non 2 Oui Compléter et faxer le formulaire EvIG au promoteur Date de gravité : |___|___| |___|___| |___|___| Mesure prise : 1- Aucune Intensité a: 1- Légère 2- Diminution dose mdt exp 2- Modérée 3- Augmentation dose mdt exp 3- Sévère 4- Arrêt transitoire mdt exp 5- Arrêt définitif mdt exp Causalité : 1- Lié au(x) médicament(s) expérimental(aux) Traitement correcteur : 1 Oui 2- Lié à une procédure expérimentale 3- Lié à la pathologie à l’étude 4- Lié à un médicament concomitant 5- Autre Si lié au(x) médicament(s) expérimental(aux), précisez le(s)quel(s)b : |___| |___| 2 Non 1 2.2 Notification des EvIG • Les investigateurs doivent faxer au promoteur tous les EvIG* dans les 24h de leur prise de connaissance de ces évènements • Pendant la période de déclaration fixée • Fax via un formulaire spécifique, complété, daté et signé par l’investigateur • Les informations minimales pour une déclaration initiale sont : – – – – un numéro EudraCT valide le numéro d’étude du promoteur un code de participant identifiable un rapporteur identifiable - une évaluation de la causalité - un SUSAR - un médicament expérimental suspect DECLARATION D’EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE (EvIG) Logo promoteur EvIG n° |__| Déclaration initiale Etude « XXX » N° EudraCT Déclaration de suivi n°……. 1- Patient Numéro : |__|__|-|__|__|__| Initiales : |__|-|__| Centre : ……………………………… Sexe : Poids (kg) : |__|__|__| Taille (cm) : |__|__|__| M F Date de naissance : |__|__| |__|__| |__|__|__|__| Date d’inclusion : |__|__| |__|__| |__|__| Bras de randomisation : A B C (autant de bras que nécessaire) Antécédents / facteurs de risque en rapport avec l’évènement (préciser les dates de début et de fin) : …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 2- Evènement Indésirable grave Critère de gravité de l’évènement Décès Mise en jeu du pronostic vital Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation* * Date de début : |__|__| |__|__| |__|__| Date de fin : |__|__| |__|__| |__|__| ou en cours Incapacité ou invalidité importante ou durable Malformation / Anomalie congénitale Evènement potentiellement grave / Situation médicalement significative Description de l’évènement (⇒ Joindre lesCR et les résultats d’examens complémentaires par fax) Rajouter : ……………………………………………………………………………………………………… - Erreur médicamenteuse ……………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………… - Utilisation non prévue dans le ……………………………………………………………………………………………………… protocole (surdosage) ……………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………..… - Dysfonctionnement DM …………………………………………………………………………………………………….. (matériovigilance) ………………………………………………………………………………………………..…… Diagnostic retenu : ……………………………………….…………….………… Intensité et/ou grade* : |__| * définition à écrire selon l’étude Date de début de l’évènement (1ères manifestations) : Date d’apparition du critère de gravité : |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| |__|__| Mesures prises – Traitements correcteurs : ………………………………………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………………………………….. Evolution de l’évènement : Résolu sans séquelles Résolu avec séquelles : ……………………………………………………….….. En cours de résolution (amélioration)* Non résolu (état inchangé ou aggravé) * Evolution inconnue* Décès Patient décédé : Date : |__|__| |__|__| |__|__| Date de résolution : |__|__| |__|__| |__|__| *Une déclaration de suivi devra être complétée Cause : ……………………….…………….. En lien avec l’EvIG ? oui non 3- Traitements Noter tous les médicaments pris par le patient avant la survenue de l’événement. Indiquer, si applicable, les modifications de traitement suite à l’évènement. Donner votre avis sur le lien de causalité entre l’évènement et chaque médicament. Préciser le n° de cure ou cycle du/des médicaments à l’étude : ………………………………………………………………… Médicaments et voies d’administration Médicament(s) à l’étude Indication Posologie Non administré(s) Date de début Action prise 0 : poursuite 1 : arrêt 2: posologie 3: posologie 4 : ne sait pas Date de L’action Levée d’aveugle ? : oui Après l’action, l’EvIG : 0 : a disparu 1 : s’est amélioré 2 : est inchangé/aggravé 3 : inconnu Causalité de l’EvIG 0 : non lié au médicament 1 : lié au médicament 2 : ne sait pas non Pré-rempli selon l’étude Autant de lignes que nécessaire Médicaments concomitants L’évènement est-il réapparu en cas de réintroduction d’un médicament arrêté ? oui non non applicable Si oui, de quel(s) médicament(s) s’agit-il ? : …………………………………………………………………………………………..…… 4- Conclusion Investigateur Au total, selon vous, l’évènement indésirable semble plutôt lié : au médicament à l’étude (préciser lequel): …………………………………………….………………… à un médicament concomitant (préciser lequel) : ………………………………..……………………… aux procédures de l’essai clinique (préciser) : …………………………………………………….……… à la progression de la maladie à une autre maladie intercurrente : ……………………………………………………………………..… autre : ……………………………………………………………………………………………………… 5- Identification Investigateur Nom - Prénom : ……………………………………………………………………………………….………. Date de déclaration : |__|__| |__|__| |__|__| Signature : Promoteur Date de réception promoteur : |__|__| |__|__| |__|__| Numéro Safety Easy : |__|__|__|__| |__|__|__|__|__| Quelques règles : › Suivre les indications du protocole : Période de notification Evènements graves ne nécessitant pas une déclaration immédiate Evènements non graves nécessitant une déclaration immédiate Hospitalisations ne devant pas être déclarées : H prédéfinie par le protocole, admission pour raison sociale ou administrative, passage en hôpital de jour, H pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associé à une détérioration de l’état du patient, H pour traitement médical ou chirurgical programmé avant le début de la recherche. Quelques règles : › Ecueil à éviter : Ne pas déclaration une hospitalisation (« à tout prix ») mais bien un évènement indésirable ayant conduit à une hospitalisation Exemples d’hospitalisations ne devant pas être déclarées car en lien avec un antécédent médical : • Opération de la cataracte • Chirurgie – prothèse de genou gauche • Bilan pré-transplantation • Tendinoplastie • H pour sevrage alcoolisme • Bilan de surcharge pondérale Exemples de cas trop imprécis : • Intervention sur pouce • Troubles digestifs • Tuméfaction inflammatoire • Diabète (1 patient avec 3 H pour diabète en 1 mois écrire diabète déséquilibré) • Leucopénie / Neutropénie Exemples de cas à mettre en suivi d’un EvIG initial : • Radiofréquence (suite à un CHC) • Coelioscopie – recherche saignement actif (suite à une anémie) • Intervention canal carpien (suite à un syndrome du canal carpien) • Ttt radiologique (suite à un anévrysme de l’artère splénique) • Coronarographie (suite à une douleur thoracique) Exemples de cas à ne pas déclarer : • Morsure de chat • Piqure de guêpe • Amélioration psoriasis Notion de « Important Medical Event » IME guideline editée par l’EMA https://eudravigilance.ema.europa.eu/human/textforIME.asp 2.3 Grossesse Introduction Grossesse et médicaments – Thalidomide (début 50s) : phocomélies – DES (début 70s) : cancer du vagin, malformations utérines,… Souvent, exclusion des femmes en âge de procréer dans les essais Informations manquantes sur l’efficacité/sécurité du médicament chez les femmes; or parfois sexe féminin = facteur de risque de survenue d’EI Incidence spontanée de malformations d’environ 3% 2.3 Grossesse Périodes à risque (1) – J0-J6 : vie « libre » – J6-J13 : implantation de l’œuf Loi du tout ou rien (Mort embryonnaire ou absence d’effet) ½ vie des mdts (96% de la dose éliminés en 5 ½ vies pour cinétique linéaire) – J14-J56 : organogénèse (embryon) • Risque d’atteinte morphologique ++ • Importance de la période d’exposition, posologie, nature du médicament,… Malformations ou mort 2.3 Grossesse Périodes à risque (2) – J56 – 9 mois : développement fœtal Croissance et maturation des organes Mort, prématurité, malfo et/ou maladies, RCIU – Risque néonatal : sevrage, imprégnation – Risque à plus distance ? – Risque de l’exposition paternelle 2.3 Grossesse 2.3 Grossesse Médicaments à risque (1) Prise en compte des données expérimentales (études bien conduites) et cliniques (exposition +/- accidentelle) Absence d’effet tératogène chez l’animal plutôt rassurante Tératogène chez l’animal : prudence ++ 2.3 Grossesse Médicaments à risque (2) Risque malformatif – Certain : incidence malformations > incidence spontanée – Tératogènes puissants : incidence > 20% (rétinoïdes, thalidomine, MMF,…) Contraception efficace exigée et encadrée sinon contre-indication – Tératogènes peu puissants : incidence entre 6 et 10% (AVK, VPA,…) Poursuite du ttt discutée en fonction du rapport B/R – Médicaments non tératogènes : aucun risque malformatif attendu car données nombreuses et recul d’utilisation (amoxicilline,…) – Autres médicaments : données insuffisantes. CAT différentes en fonction de la térato animale 2.3 Grossesse CAT de l’investigateur en cas d’exposition in utero • Si une femme débute une grossesse dans le cadre de la recherche, la grossesse doit être déclarée au promoteur dans les délais qu’il aura défini. • Déclaration sur feuillet standard « recueil des données initiales de la grossesse » avec la date prévisible d’accouchement, les coordonnées de l’obstétricien et de la maternité si la grossesse se poursuit. • Suivi de la patiente jusqu’au terme de la grossesse ou de son interruption, et notifier l’issue au promoteur grâce à la fiche de recueil d’issue de grossesse. • Si l’issue de la grossesse entre dans le cadre de la définition des événements indésirables graves (avortement spontané avec hospitalisation, mort fœtale, anomalie congénitale,...), alors l’investigateur doit suivre la procédure de déclaration des EIG. 2.3 Grossesse Exemple d’ un essai clinique dans la sclérose en plaques • SEP : maladie démyélinisante du système nerveux central • Pathologie touchant surtout – les femmes (2 femmes pour 1 homme) – les sujets jeunes (âge moyen au début de la maladie : 20 à 40 ans) •Médicament testé : natalizumab, biothérapie •Rubrique grossesse (RCP) Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Le natalizumab ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par Tysabri. En cas de grossesse débutant sous Tysabri, l'arrêt de Tysabri devra être envisagé. 2.3 Grossesse Etude AFFIRM ayant pour objectif l’évaluation de l’efficacité/sécurité du natalizumab pendant 2 ans dans la SEP rémittente-récurrente 2.3 Grossesse 2.3 Grossesse 3- Rôle du PV (promoteur) au cours de l’essai 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés par les investigateurs 3.2 Saisie des EvIG dans une base de données 3.3 Déclaration des EIGi (SUSAR) 3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité / DSUR 3.5 Gestion des alertes de sécurité 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Introduction Le promoteur doit détecter, parmi les EvIG notifiés par les investigateurs, ceux qui, cumulativement : ont une possibilité raisonnable d’avoir un lien de causalité avec un médicament expérimental; sont «graves» et sont «inattendus». « EIGi » ou « SUSAR » 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Imputabilité (1) Evaluation du lien de causalité entre la survenue de l’EI et le(s) médicament(s) à l’étude Résultat binaire en PV des essais : lié / non lié Méthode utilisée (GIRCI Ouest) est dérivée de la méthode d’imputabilité française (Bégaud et al. Thérapie 1985) s’appuyant sur 2 critères essentiels : – Critère chronologique – Critère sémiologique 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Imputabilité (2) Chronologie : – Délai d’apparition de la réaction après administration du médicament • Suggestif • Incompatible • Compatible – Evolution de l’EI (à considérer en fonction de l’arrêt du médicament, de la modification de sa posologie et de la réversibilité de l’EI; recul temporel suffisant) • Suggestive • Non concluante 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Imputabilité (3) Sémiologie : – Signes et symptômes évocateurs du rôle du médicament dans la survenue de l’EI – Facteurs favorisants (terrain ou situation) – Résultats d’examens complémentaires spécifiques fiables – Recherche d’une autre étiologie non médicamenteuse 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Imputabilité (4) EI avec relation douteuse, possible, probable ou hautement probable avec le médicament expérimental = EI lié (related) Si EI grave et inattendu alors déclaration aux autorités compétentes Analyse de l’imputabilité est toujours complétée par une analyse bibliographique : détermination du caractère attendu / inattendu de l’EI Document de référence pour ce critère : BI ou RCP 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Analyse d’un EIG : Exemple (1) – Essai en ouvert évaluant une procédure de prise en charge d’un IDM – Médicament expérimental : clopidogrel – Déclaration d’un EIG par un investigateur : thrombopénie isolée sévère après administration de clopidogrel – J0 : date d’inclusion : survenue de l’IDM 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Analyse d’un EIG : Exemple (2) – Homme de 74 ans – ATCDs : DNID, HTA, Hypercholestérolémie – J0 : IDM – J0-J17 : ttt par Calciparine puis relais Lovenox Biologie : Plaquettes Nales (150 000 à 400 000/mm3) – J23 : Dilatation avec pose d’un stent actif sur la coronaire D. Réopro (abciximab), HNF, clopidogrel, aspirine Biologie : Plaquettes ttes les 4 h : 250 000/mm3 –J27 : biologie : Plaquettes Nales 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Analyse d’un EIG : Exemple (3) – J29 : Plaquettes à 90 000/mm3. Arrêt HBPM. Administration d’un culot plaquettaire. – J31 : Plaquettes à 17 000/mm3. Arrêt clopidogrel et aspirine + un culot plaquettaire. – Remontée spontanée des plaquettes à l’arrêt. – Déclaration par l’investigateur : EI lié au médicament à l’étude sans exclure d’emblée les ttt concomitants 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Analyse d’un EIG : Exemple (4) – Recherche d’une thrombopénie induite à l’héparine (TIH) – Chronologie non en faveur – Biologie non en faveur – Thrombopénie au Réopro – Chronologie non en faveur – Thrombopénie à l’AAS – Pas d’argument biblio et rechallenge négatif par la suite – Thrombopénie au Plavix – Chronologie compatible – EI listé dans le RCP mais arguments littérature peu nombreux (3 cas publiés de thrombopénie isolée; sinon purpura thrombopénique thrombotique). Mécanisme ? 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Analyse d’un EIG : Exemple (5) – Patient sorti d’essai pour EIG – Imputabilité PROBABLE – EI attendu dans sa présentation (nature/sévérité ?) – Conclusion = EIGa (pas de déclaration aux autorités compétentes) 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Analyse des EvIG dans le cas des essais cliniques en aveugle contre placebo Par convention : Produit suspect = mdt testé (RCP ou BI) effet attendu on ne lève pas l’aveugle effet inattendu on lève l’aveugle Mdt Expérimental (BI ou RCP) On déclare un EIGi Placebo Nouvelle analyse de la causalité Passage en catégorie « sans relation » On ne déclare pas 3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Analyse des EvIG dans le cas des essais cliniques en aveugle contre médicament comparateur Par convention : Produit suspect = mdt testé (RCP ou BI) effet attendu on ne lève pas l’aveugle effet inattendu on lève l’aveugle Mdt Expérimental (BI ou RCP) On déclare un EIGi Comparateur (RCP) Nouvelle analyse de la causalité Effet attendu On ne déclare pas Effet inattendu On déclare un EIGi 6.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Demande d’informations complémentaires Le promoteur, pour analyser un EvIG, peut demander des informations complémentaires à l’investigateur : - via la demande de documents sources anonymisés : comptesrendus d’hospitalisation, comptes-rendus opératoires, résultats d’imagerie, résultats biologiques - sous forme de questions ciblées posées à l’investigateur via un formulaire qu’on appelle « query » que l’investigateur doit renvoyer complété, daté et signé. 6.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés Importance des informations complémentaires Exemple Infos complémentaires : exemple (1) • Patiente de 67 ans • Antécédents – Hypercholestérolémie, HTA, EP post-op en 2009 – Cancer du 1/3 inférieur de l'oesophage traité par radiothérapie en 2009 • Histoire récente – Janvier 2013 : récidive de son adénocarcinome oesophagien avec présence de métastases ganglionnaires – Introduction d’une chimiothérapie associant 5-FU, oxaliplatine et panitunumab Vectibix* (essai clinique, 3 bras en ouvert) – Dix cures au total et dernière cure de chimiothérapie le 03/06/2013. Infos complémentaires : exemple (2) • Suivi cliniques et radiologiques des cures – Mars 2013 : scanner thoracique montrant une réponse satisfaisante – Mai 2013 : scanner montre un foyer nodulaire en base droite – Mi-mai 2013 : AEG avec perte de 12 kg en 1,5 mois avec troubles digestifs ++ – 11 juin 2013 : hospitalisation et annulation cure du 17/06/2013 – 16 juin 2013 : insuffisance respiratoire aiguë sans fièvre traitée par ATB; scanner montre une aggravation du foyer nodulaire et PET SCAN montre une progression des images interstitielles • Fin juin 2013, patiente prise en charge en soins intensifs pour un pneumomédiastin • Biopsie pulmonaire en faveur d’une fibrose pulmonaire sans processus néoplasique • Décès mi-août 2013 Au niveau des déclarations d’EIG, un SAE déclaré par l’investigateur : perte de poids, AEG Infos complémentaires : exemple (3) Ce qui est connu sur les EI pulmonaires • Monographie Eloxatine* (oxaliplatine) : survenue possible de fibroses pulmonaires. Cet effet indésirable a été identifié dès le stade des essais cliniques et apparaît bien décrit dans la littérature. • Monographie 5-FU : ne rapporte pas de fibrose pulmonaire avec cette molécule. Une observation publiée dans les années 1970 concernant un homme de 55 ans ayant présenté une fibrose interstitielle dans le cadre d’un traitement par 5-FU et mitomycine C pour un cancer de l’estomac. Infos complémentaires : exemple (4) Ce qui est connu des EI pulmonaires • Monographie Vectibix® (panitumumab) : survenue possible de fibroses pulmonaires. Ces cas ont été identifiés à partir des données post-marketing et non pas au stade des essais cliniques initiaux. • EI pulmonaires très suivis dans les essais • Revue de la littérature concernant la toxicité pulmonaire induite par les thérapies ciblées : parmi les molécules responsables de fibroses pulmonaires, on trouve le rituximab, l’erlotinib, le cetuximab et le panitumumab. Barber NA, Ganti AK. Pulmonary toxicities from targeted therapies: a review. Targeted Oncology. 2011;6(4):235–243. Infos complémentaires : exemple (5) En pratique • EIG – Attendu / Fait nouveau (augmentation de fréquence ?) – Essentiel pour évaluer le rapport B/R : documentation des cas doit être la plus exhaustive possible (importance des informations complémentaires pour l’évolution ) • Importance de remonter rapidement ces informations à la PV du promoteur pour analyse, mise à jour de la déclaration et transmission aux autorités • Modifications possibles des conditions de la recherche 3.2 – Saisie des EvIG dans une base de données Introduction Enregistrement des observations recueillies et analysées par le promoteur dans une base de données dédiée (Safety Easy) Format réglementaire avec champs obligatoires pour renseigner les cas (E2B) Transmission électronique aux autorités (Eudravigilance) Codage via le dictionnaire MedDRA : - des antécédents médicaux - des résultats d’examens complémentaires - de l’évènement indésirable 3.2 – Saisie des EvIG dans une base de données Codage MedDRA Structure de MedDRA (Version 15.0) System Organ Class (SOC) (26) High Level Group Term (HLGT) (335) High Level Term (HLT) (1 713) Preferred Term (PT) (19 550) Lowest Level Term (LLT) (70 177) 3.2 – Saisie des EvIG dans une base de données Codage MedDRA : SOC Blood and lymphatic system disorders Cardiac disorders Congenital, familial and genetic disorders Ear and labyrinth disorders Endocrine disorders Eye disorders Gastrointestinal disorders General disorders and administration site conditions Hepatobiliary disorders Immune system disorders Infections and infestations Injury, poisoning and procedural complications Investigations Metabolism and nutrition disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Nervous system disorders Pregnancy, puerperium and perinatal conditions Psychiatric disorders Renal and urinary disorders Reproductive system and breast disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders Social circumstances Surgical and medical procedures Vascular disorders 6.2 – Saisie des EvIG dans une base de données Codage MedDRA Exemple 3.3 Déclaration des EIGi par le PV (promoteur) • A qui ? – à l’ANSM + au CPP + à l’EMA* (*pour les essais médicaments) • Dans quels délais ? – si critère de gravité = décès ou mise en jeu du pronostic vital de 7 jours à compter du jour de réception par le promoteur – si autre critère de gravité délai de 15 jours délai • Comment ? – ANSM et CPP : par courrier, sous la forme du « formulaire CIOMS » – EMA : par déclaration électronique sur le portail européen « Eudravigilance » 3.3 Déclaration des EIGi par le PV (promoteur) • Dans quels délais transmettre un suivi d’EIG (« follow-up ») ? – les informations complémentaires sont notifiées dans un nouveau délai de 8 jours à compter du délai de 7 ou 15 jours mentionnés pour la déclaration initiale •Autres destinataires des EIGi ? – les autres investigateurs – les partenaires industriels 3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité / DSUR Une fois par an pendant toute la durée de l’essai clinique, à la date anniversaire de l’autorisation de la RBM par l’ANSM, le promoteur fournit une liste de toutes les informations de safety survenues au cours de cette durée dans les essais cliniques menés avec le médicament expérimental, ainsi qu’un rapport concernant la sécurité des participants : - à l’ANSM - au CPP C’est le RAS: Rapport annuel de Sécurité, progressivement remplacé par le DSUR : Development Safety Update Report (ICH E2F) 3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité / DSUR • Effectuer un réconciliation des données entre la base clinique (Clinsight) et la base de vigilance (Safety Easy) avant la rédaction du RAS Base Clinique EI EI graves EI non graves EIG Base Vigilance Réconciliation annuelle Le PV demande un autre export au DM et inscrit le « Case Id » des EIG en face de chaque EI graves Identifiant Case Id Description Date de début Date de fin Gravité Date gravité Epanchement péricardique 28/06/10 10/07/10 oui 28/06/10 Orthopnée 04/08/11 04/08/11 Non Logiciel de PV N°01005/p1/EI1 201000027 N°01006/p1/EI1 N°01009/p1/EI1 201100098 Insuffisance cardiaque 06/03/11 14/03/11 oui 09/03/11 N°01009/p2/EI2 201200064 Anémie 22/05/12 23/05/12 oui 22/05/12 Réconciliation annuelle Plusieurs EI graves dans la base clinique peuvent avoir le même Case Id Raison n°1 : • L’évènement est découpé en plusieurs lignes dans le CRF mais il s’agit de la même hospitalisation et donc du même EIG Identifiant Case Id Description Date de début Date de fin Gravité Date gravité Logiciel de PV N°01005/p1/EI1 201000027 Anémie 25/06/10 10/07/10 oui 28/06/10 N°01005/p2/EI2 201000027 Infection urinaire 27/06/10 10/07/10 oui 28/06/10 EIG n°201000027 = « hospitalisation du 28/06/10 au 10/07/10 pour anémie nécessitant la transfusion de 6 culots globulaires et pyélonéphrite avec antibiothérapie intraveineuse » Réconciliation annuelle Plusieurs EI graves peuvent avoir le même Case Id Raison n°2 : • Le PV a regroupé plusieurs EIG car il s’agit d’un évènement initial avec des follow-up Identifiant Case Id Description Date de début Date de fin Gravité Date gravité Logiciel de PV N°01005/p1/EI1 201000027 Péritonite 25/06/10 10/07/10 oui 25/06/10 N°01005/p2/EI2 201000027 Reprise chirurgicale/ éventration 25/07/10 29/07/10 oui 25/07/10 EIG n°201000027 = « hospitalisation du 25/06/10 au 10/07/10 : péritonite laparotomie » Follow-up de l’EIG = « reprise chirurgicale pour cure d’éventration le 25/07/10 » Réconciliation annuelle Plusieurs EI graves peuvent avoir le même Case Id Raison n°3 : • Il s’agit du même évènement mais avec un grade de sévérité variable dans le temps Identifiant Case Id Description Date de début Date de fin Gravité N°01005/p1/EI1 Anémie – grade 1 15/06/10 10/07/10 non N°01005/p2/EI2 Anémie – grade 2 10/07/10 20/07/10 non Logiciel de PV Date gravité N°01005/p4/EI4 201000156 Anémie – grade 3 20/07/10 21/07/10 oui 20/07/10 N°01005/p6/EI6 201000156 Anémie – grade 4 21/07/10 29/07/10 oui 21/07/10 EIG n°201000156 = « hospitalisation pour anémie de grade 3-4 du 20/07/10 au 29/07/10 » Réconciliation annuelle Un EI grave dans la base clinique peut correspondre à un EIG ayant plusieurs « Reactions » dans la base vigilance Identifiant Case Id Description Date de début Date de fin Gravité Date gravité Déshydratation 20/07/10 29/07/10 oui 20/07/10 Logiciel de PV N°01035/p2/EI2 201000156 EIG n° 201000156 = « hospitalisation pour déshydratation ayant conduit à une insuffisance rénale aigüe du 20/07/10 au 29/07/10 » - dehydration - acute renal failure Réconciliation annuelle Base clinique Base de vigilance 1 EI grave Reaction 1 1 EIG Reaction 2 1 EI grave 3.4 Rédaction des RAS / DSUR 1er Exemple de tableau édité à partir d’une requête de la base de données de PV : Il s’agit d’une « line-listing » = liste des EIG classés par SOC (classe organe) avec différentes colonnes fixées dans les guideline des DSUR et RAS Skin and subcutaneous tissue disorders (10040785) [1] Patient & case id DRUG Patient IDs 25-001 201000059 FRANCE Country Trial arm Age Sex A3 Male 02-Jul-2010 79 year(s) 21-Sep-2010 Unexpected Dates or duration Drug & dose Taxotère No EVENT / REACTION Causality Assessment LLT (verbatim) Onset date Outcome Source Result Toxicodermia () 27-Sep-2010 Recovered Investigator Sponsor Related Reasonable possibility Reasonable possibility Related Pancytopenia () Sponsor Investigator EVENT / REACTION Causality Assessment Renal and urinary disorders (10038359) [4] Patient & case id DRUG Patient IDs Trial arm Age Sex 11-002 201000040 FRANCE B3 Male 25-May-2010 73 year(s) 22-Jun-2010 Taxotère 50-011 201100075 FRANCE A1 Male 13-Jul-2011 73 year(s) 07-013 201100076 FRANCE A1 Female 27-Jun-2011 72 year(s) Carboplatine No 420 mg milligram(s) x / Cyclical Carboplatine No 700 mg milligram(s) x / Cyclical 36-002 Country Unexpected 201100104 FRANCE B3 Dates or duration Drug & dose Male 10-Aug-2011 71 year(s) Taxotère 76 mg milligram(s) x / Cyclical LLT (verbatim) No No Source Result Renal failure (diarrhea, dehydration) 30-Jun-2010 Recovering Onset date Outcome Investigator Sponsor Renal failure (dehydration) Investigator Sponsor Not Related Reasonable possibility Related Reasonable possibility Related Reasonable possibility Reasonable possibility Related Related Reasonable possibility 18-Jul-2011 Unknown Renal failure (anorexia, dehydration) 30-Jun-2011 Recovered Investigator Sponsor Febrile aplasia (E. Coli urinary infection) Sponsor Investigator Renal failure (diarrhea, dehydration) 29-Aug-2011 Unknown Investigator Sponsor 3.4 Rédaction des RAS / DSUR 2ème Exemple de tableau édité à partir d’une requête de la base de données de PV : Il s’agit d’une « summary tabulation » = nombre de « reactions » par bras de traitement et par SOC (classe organe) Investigations (10022891) [1] Body system / ADR Term Investigational Placebo product Comparator Blinded Oxygen saturation decreased 0 1 Subtotal 0 1 Injury, poisoning and procedural complications (10022117) [1] Body system / ADR Term Investigational Placebo product Comparator 0 0 Intubation complication Subtotal TOTAL 0 0 0 1 1 2 Blinded 0 0 0 Qui déclare et à Qui ? Investigateurs Gravité/Causalité EvIG Promoteur 7 jours (décès + pronostic vital) 15 jours (autres critères) Gravité/Causalité Caractère attendu/inattendu Déclarations des suspicions d’effets indésirables graves inattendus (SUSAR) Déclarations différées pour les autres types d’effets indésirables graves (Rapport Annuel de Sécurité) Investigateurs* CPP * Si l’information est susceptible d’affecter la sécurité du patient CPP GESTION DES DONNEES DE VIGILANCE Promoteur Saisie et codage des EvIG dans logiciel de Vigilance Fiches CIOMS Line-Listing Summary tabulations Déclarations des SUSAR Rapport Annuel de Sécurité 4- Comité Indépendant de Surveillance Un comité indépendant de surveillance (appelé en anglais Data Monitoring Committee, DMC ou Data Safety and Montoring Board, DSMB) est un groupe indépendant d’experts chargé de surveiller les données d'un essai clinique concernant la sécurité des patients et l’efficacité du traitement. Les membres du DSMB peuvent comprendre : - un pharmacologue/pharmacovigilant, - un méthodologiste ou un statisticien indépendant, - des cliniciens spécialistes de la maladie en question, - mais aussi des cliniciens spécialisés dans les effets indésirables les plus attendus Ces personnes désignent entres elles un Président. Il est le principal interlocuteur du Promoteur et est chargé de la rédaction des avis rendus et des CR de réunions. 4- Comité Indépendant de Surveillance Un Comité Indépendant de Surveillance peut être mis en place par le promoteur pour évaluer de façon périodique : - l’évolution d’une recherche biomédicale, - les données relatives à la sécurité, - et les événements déterminants en termes d’efficacité. La constitution d’un DSMB est notamment importante pour les études : - de phase I ou II portant sur des médicaments ou des DM - en insu - portant sur des médicaments particuliers (vaccins…) - portant sur des populations sensibles (enfants, déficients mentaux, maladies rares…) - comportant des difficultés d’analyse prévisibles (taux de mortalité important, impact majeur de la maladie, plan d’étude compliqué, risque d’EvIG complexes) . 4- Comité Indépendant de Surveillance Le DSMB doit analyser les données de l’étude, émettre un avis sur la balance bénéfice/risque et proposer les mesures suivantes correspondantes : - poursuite du protocole, - besoin d’analyses complémentaires (statistiques, EvIG à documenter....), - nécessité d’amendement (modifications majeures du protocole en termes de sécurité ou d’analyse des données, ou faits nouveaux concernant la sécurité), - arrêt de l’étude. Trois causes peuvent classiquement requérir l’arrêt d’un essai : 1. des raisons de sécurité des patients, 2. une inefficacité par rapport au traitement de référence, 3. ou un bénéfice clinique très supérieur au traitement de référence. 4- Comité Indépendant de Surveillance Avant la réunion du DSMB, le chef de projet et/ou le vigilant de l’essai veille à recueillir toutes les informations utiles : - dernier état du protocole et des amendements, état du recrutement et du suivi - liste des événements indésirables - analyses intermédiaires éventuelles (si applicable) - critère principal d’efficacité (si applicable), critère principal de tolérance (si applicable) - caractéristiques de la population (critères d’inclusion) - indicateurs de qualité de l’étude (sorties d’études, déviations au protocole) Des données extérieures à l’essai (littératures médicales et scientifiques, données sur d’autres essais en cours, nationaux ou internationaux) peuvent également être fournies au DSMB le cas échéant. Remarque : dans le cas d’un essai en insu, les données doivent être décodées par le vigilant. Il est indispensable que le personnel du promoteur en charge du projet n’aient pas connaissance des groupes de randomisation. 4- Comité Indépendant de Surveillance Diffusion de l’avis du CIS L’avis sera transmis : - par le Président du DSMB au promoteur et à l’investigateur coordonnateur, - par le Promoteur au CPP et à l’ANSM dans le cadre des rapports annuels de sécurité de l’essai. Tous les comptes-rendus du DSMB sont classés et archivés par le Promoteur dans le dossier de l’essai. Ils peuvent être consultés à tout moment par l’ANSM. Prise en compte de l’avis du CIS Dès réception du compte-rendu du CIS, le Promoteur délibère et prend sa décision. Il est habituel qu’il se conforme à l’avis du CIS, mais il n’y est pas obligé car cet avis est consultatif. Néanmoins, une forte divergence d’appréciations suppose que les raisons en soient justifiées par écrit à l’intention du CIS, de l’investigateur coordonnateur, de l’ANSM et du CPP concerné. 4- Comité Indépendant de Surveillance Exemple (1) Essai clinique de phase I en cancérologie, monocentrique, en ouvert Evaluation du médicament expérimental par paliers de 3 patients : importance de la toxicité limitante du produit Evaluation de la sécurité par le CIS – Avis favorable pour passer au palier de dose supérieur – Inclusion de nouveaux patients au même palier de dose – Nécessité d’un amendement au protocole – Arrêt de l’essai Administration du mdt expérimental 4- Comité Indépendant de Surveillance Exemple (2) EIG déclaré chez le 1er patient inclus dans le 1er palier de dose Syndrome hépato-rénal Encéphalopathie Décès Analyse de l’imputabilité EIGi (imputabilité douteuse car ATCD hépatiques chez le patient) Biologie conforme aux critères d’inclusion à la première visite (M-2) mais non conforme à J0 4- Comité Indépendant de Surveillance Exemple (3) Avis du CIS Vérifier les critères de sélection au plus près du traitement : refaire un bilan biologique dans les 24h ou 48h précédant l’administration. Inclure un nouveau patient au premier palier de dose, avant de se prononcer sur un passage au palier suivant, le patient n°1 ne répondant plus aux critères de sélection au moment du traitement. Amender le protocole sur un critère de non-inclusion « Altération profonde des fonctions hépatiques (Child-Pugh B9 ou C) » et de n’inclure que des patients en stade Child A. La pharmacovigilance des essais cliniques Que retenir ? Domaine réglementé et codifié Principes de documentation importants Evaluation de l’information au plus juste Constante remise en cause du rapport bénéfice/risque Réactivité de tous les instants