Cours-DIU-Commun-Bon.. - Recherche Clinique Paris Centre

FABRICATION DES
MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
ET BONNES PRATIQUES
Dr. Annick TIBI, MCU-PH
Dépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP
Université Paris Descartes
 Les différents médicaments (CSP L5121-1)
1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à
l'avance de façon industrielle, présenté sous un
conditionnement particulier et caractérisé par une
dénomination spéciale*
 Développement industriel  Stratégie de commercialisation
 Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée
par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire
 Homologation par le système de santé : remboursement et
prix
 Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la
durée d’exploitation
* Nom fantaisie ou DCI + fabricant ou dénomination scientifique + fabricant
2
 Les différents médicaments (CSP L5121-1) :
2. Préparation magistrale : tout médicament préparé
selon une prescription médicale et destinée à un
malade déterminé … extemporanément…;
3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé
selon les indications de la pharmacopée et en
conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en
raison de l'absence de spécialité pharmaceutique
disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage
intérieur d'un établissement de santé, ou par
l'établissement pharmaceutique de cet établissement
de santé….
3
 Les différents médicaments :
4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12
CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autorisées
à l’étranger ou produits encore en cours de développement
- Nominative : usage compassionnel - délivrée pour un seul
malade nommément désigné, à la demande et sous la
responsabilité du médecin prescripteur
- De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients,
traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis
dans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil
d’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droits
d’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMM
dans un délai fixé.
5. Hors AMM et Recommandation Temporaire d’utilisation
(RTU)
4
STATUT DES MEDICAMENTS






Médicament en cours de développement
Médicamlent enregistré et commercialisé
ATU de cohorte (= pré-AMM)
ATU nominative ( = « usage compassionnel »)
Préparation hospitalière
Préparation magistrale

OU
Médicament expérimental (ME)
Médicament non expérimental (MNE)
DEFINITION DU MEDICAMENT
EXPERIMENTAL
« Tout principe actif sous une forme
pharmaceutique ou placebo expérimenté ou
utilisé comme référence dans une recherche
biomédicale, y compris les médicaments
bénéficiant déjà d’une AMM , mais utilisé ou
présentés ou conditionnées différemment de
la spécialité autorisée, ou utilisés pour une
indication non autorisée, ou en vue d’obtenir
de plus amples informations sur la forme de
la spécialité autorisée. »
(article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 §1.33, GMP Annexe 13 glossaire, BPF LDP 13
Glossaire, article L.5121-1-1 du CSP)
Conséquences de cette définition
 Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la
directive 2001/20/CE + CSP)
 Description complète dans la demande d’autorisation
d’essai (B.I., DME)
 Information dans la base de données Eudract
 Vigilance spécifique (art. 16 et 17 de directive 2001/20/CE)
 Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF
(art. 13 et 14 de directive 2001/20/CE)
 Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de
l’observance selon BPC (art. 1.3. de la directive)
MEDICAMENT NON EXPERIMENTAL
« Tout médicament dont l’usage est protocolisé et ne
répondant pas à la définition de ME »
 traitements de fond de prise en charge de la pathologie
(background therapy) : à sortir de la définition du
médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose
aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et
si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par
l’AMM.
 Traitements « de secours » (EI+++, antidote)
 médicament à visée diagnostique
 Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation
plus complexe et à analyser au cas par cas
(cancérologie…)
MNE
 Peut être fourni par le promoteur ou le lieu
de recherche (financement = « surcout »)
 Incitation à utiliser un médicament avec AMM
nationale ou européenne (mais possibilité
d’utiliser une préparation hospitalière, un
produit importé…)
 Le promoteur fourni des informations sur
ces produits dans la demande d’autorisation
d’essai (DMNE) et s’assure qu’ils sont d’une
qualité appropriée pour un usage humain.
POSITION DE L’ANSM
 Sont toujours des médicaments expérimentaux
 le médicament étudié (avec /sans AMM)
 le médicament de référence (Comparateur) et le Placebo

Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.N.E.)
 les médicaments « réactifs » (challenge agents)
 les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de
croissance…

Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits
« associées » quand :
- liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole)
- usage hors AMM
- Médicament sans AMM
Règlement 536/2014
 ME : médicament expérimenté ou utilisé
comme référence, y compris en tant que
placebo, lors d'un essai clinique
 Médicament Auxiliaire: médicament utilisé
pour les besoins d'un essai clinique
conformément au protocole, mais non comme
médicament expérimental
MODALITES D’OBTENTION /
CONTRACTUALISATION /
RESPONSABILITES
 AMM en France
- Forme commerciale disponible
- Modification forme/présentation / masquage
 AMM hors France
- Europe
- Pays tiers (reconnaissance mutuelle / non)
 Pas d’AMM
chaine de responsabilité pharmaceutiques
construire et à décrire dans DAE
à
Fabrication des ME
Les référentiels européens
1. Directive 2001/20/CE (art. 13 et 14) : Principes de
fabrication - importation et étiquetage :
- par établissement autorisé
- sous la responsabilité d’une personne qualifiée
- selon les BPF
 libre circulation entre les EM
2. Directive 2005/28/CE (art. 9 à 15) : Conditions
d’obtention de l’autorisation de fabrication et d’importation
3. Directive 2003/94/CE : principes des BPF
4. Annexe 13 des GMP
Textes transposés en France
 Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé
publique
 notamment L.5121-1-1 (définition du ME)
 Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 relatif aux R.B.M.
 notamment R.5124-2 10° (définition du distributeur de ME), R.51243-1 (circuit), R.5124-47 (sous-traitance), R.5124-53 (CQ), R.5124-57-1 à
R.5124-57-6 (sous-section Fabrication et importation de ME)
 Arrêté « Etiquetage » du 24 mai 2006
 BPF LD13 médicaments expérimentaux - 04 décembre 2013
EN FRANCE :
 Etablissements pouvant être autorisés
 Etablissement pharmaceutique (L.5124-1, L.5124-3,
R.5124-2)
 P.U.I. Etablissement de soins (L.5126-5, L.5126-11,
R.5126-8 et R.5126-9)
 Lieu de recherches (L. 1121-13) : limité au
conditionnement / étiquetage
 Personne qualifiée
 Etablissement pharmaceutique : P.R. (L.5124-2,
R.5124-16 et suivants)
 P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant
(L.5126-5, R.5126-23 et suivants)
 Lieu de recherches : pharmacien (L. 1121-13)
Référentiel BPF
LD 13 : Fabrication des médicaments expérimentaux
(correspond à la transposition en France de l’Annexe
13 du guide Européen des Bonnes Pratiques de
Fabrication des médicaments destinés à des essais
cliniques).
CE TEXTE EST OPPOSABLE !
BONNES PRATIQUES DE
FABRICATION DES MEDICAMENTS
EXPERIMENTAUX : Application
- aux produits répondant à la définition du
«
médicament
expérimental
»
- aux structures ayant le statut d’établissement
pharmaceutique (L.5124-1 du CSP) autorisés après
inspection ANSM
- Aux lieux de recherche autorisés pour
approvisionnement, conditionnement, stockage
(L.1121-13) (centres de phase I)
RAPPEL
 Le promoteur est le premier responsable de
l’essai clinique, et notamment de la qualité
des médicaments expérimentaux (étroite
collaboration avec le fabricant, formalisée
le cas échéant dans un technical
agreement).
 La conformité aux BPF est soumise à
inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai
(fabricant, sites d’investigation, promoteur).
ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF
A LA FABRICATION DES ME
 Sécurité des patients
 dans la recherche (effectif limité)
 bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la
recherche (effectif pouvant être très large)
 Fiabilité des résultats de la recherche
 Justifier et documenter l’évolution du
ME au cours de son développement
(changement
contrôles…)
d’échelle
de
production,
évolution
des
BPF : QUALITE / SECURITE /
FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR
SON VERSANT « PRODUIT »
Particularité de la LD 13 : ne traite pas seulement les aspects
relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du
circuit







production
contrôle qualité
stabilité - péremption
randomisation - insu
expéditions
retours - destructions
réclamations produits / rappels
RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS A LA FABRICATION

Principes actifs nouveaux +/- bien connus

Spécifications provisoires

Procédé de fabrication non totalement validé
ou à ou petite échelle

Péremptions courtes +/- évolutives
 Conditionnement particulier (coffrets patients
spécifiques
d'un individu / d'une période de
traitement, parfois double aveugle ...)
 risques fabrication, expédition, dispensation,
utilisation…
RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS AU CIRCUIT
 Utilisateurs (personnel médical ou soignant)
(in)former
à
 Absence de substitution / forme disponible
commercialement : risque de rupture de stock 
arrêt d’inclusions ou pire de traitement
 Sites
destinataires
potentiellement évolutifs
définis
-
limités
et
 Comptabilité précise impérative (maîtrise de
l’observance, du risque de mésusage…)
ASSURANCE QUALITE (généralités)

Système conçu, mis en place et vérifié
par le Fabriquant

Procédures écrites (à disposition du
promoteur)

Exigences spécifiques de chaque essai
pour production du produit mais aussi
conditionnement et étiquetage,

Auto-inspection et audits extérieurs
PERSONNELS

Qualifié (formation initiale et continue)

Responsables distincts pour la
production et le contrôle de la qualité de
chacun des lots
LOCAUX ET MATERIELS
Éviter tout risque de confusion entre les
produits et de « contaminations croisées »
 Flux matières, personnels, déchets
 Procédures de nettoyage (limites…)
 Machines et locaux dédiées ou utilisées "par
campagne", qualifiés, entretenus, contrôlés
régulièrement
EXEMPLES DE RISQUES
DOCUMENTATION
 Spécifications (Matières premières, produits intermédiaires,
vracs, Produits finis)




Dernier état des connaissances
Périodiquement réévaluées / actualisés
Références aux versions successives
Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence…
 DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutes informations
+ protocoles, textes des étiquettes, contrats de soustraitance, données de stabilité, conditions de stockage et
d’expédition…)
Structure de dossier complexe
1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ?
Les 2 !
1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications
1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole,
liste de randomisation…)
CONTRÔLE QUALITE
 Doit apporter la preuve des caractéristiques
essentielles de la substance active et du produit
fini  garant de la sécurité et de l’efficacité du
médicament
 exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP
« les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalement validés,
les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir la conformité de
chaque lot aux spécifications du produit »
Cas particuliers
Fabrication des médicaments stériles
RETENIR
Dès le premier essai clinique, la validation des
procédés de stérilisation répond aux mêmes
niveauque pour les médicaments déjà pourvus d’une
AMM (idem pour la notion de «sécurité virale»).
La validation des procédés aseptiques pose des
problèmes particuliers pour des lots de petite taille et
pour
remplissage/scellage
manuel
(semiautomatique):
 simulation sur un nombre plus important d’unités
 validation de chaque opérateur.
Etudes de stabilité
But :
fournir des données sur la façon dont la qualité
d’une substance active ou d’un produit fini varie
en fonction du temps sous l’effet de divers
facteurs
environnementaux,
comme
la
température, l’humidité et la lumière
établir conditions de conservation
et durée de validité des produits
Données potentiellement évolutives au
cours du développement clinique
CERTIFICATION DES LOTS
Rôle du PR (QP)
Analyse de tous les documents :







autorisations du (des) fabricants) / importateur(s)
rapports d’audits
conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site
pertinence des méthodes et leur validations
résultats des contrôles
données de stabilité
résultats de l’examen des produits conditionnés et
étiquetés…
Responsabilité personnelle sur la libération
technique des UT
CONSERVATION D’ECHANTILLONS
1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference)
 matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les
gaz et l’eau)
 chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de
conditionnement
Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai
où le lot a été utilisé
2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE
CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU
CENTRE (Retention)
 des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque
bras, période, y compris pour double insu…)
Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai
La certification pharmaceutique
Environnement
Matières
Procédé
= BPF
ANSM
(Evaluation, inspection)
Référentiel
= partie
« qualité »
du DME
ESSAIS COMPARATIFS :
QUALITE DU COMPARATEUR
MEDICAMENT « DE REFERENCE »
LE « COMPARATEUR »
OU « MEDICAMENT UTILISE COMME
REFERENCE »
 Le plus souvent = spécialité commercialisée
dans le ou les états concernés par la
recherche : doit conserver intactes toutes les
propriétés décrites dans l’AMM (données
justificatives doivent être disponibles).
LE COMPARATEUR (II)
 En cas de modification (changement de
conditionnement primaire, masquage…) :
 Responsabilité du promoteur : absence d'influence
sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de
dissolution, voire biodisponibilité…),
 Péremption à ré-évaluer même si changement mineur
(exemple : protection / oxydation, compatibilité…)
 Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à
l’initiale
UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL
TRES PARTICULIER :
LE PLACEBO
LE PLACEBO
CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I)
 Similitude aussi parfaite que possible :
 Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces
critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets)
 Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes,
seringues), gravures, impressions…
 Innocuité totale : Formule excluant tout produit
ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant,
amérisant…), qualité pharmaceutique des matières
38
LE PLACEBO
CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II)
 Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités
d’emploi) :
 formes injectables
 Tonicité, pH
 stérilité,
 apyrogènicité,
 contamination particulaire
 Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation,
contamination microbienne
 Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs …
Placebo (III)
 Situations particulièrement complexes :
 lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution
(exemple IgIV)
 Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone)
 Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant
mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline)
 Masquage possible mais avec limites / aveugle
M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015
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PLACEBO RETENIR
 Quel que soit le statut ou la présentation d’un
médicament, son placebo n’est jamais un produit
commercialisé.
 Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’est
pas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées,
gravées…) sur les conditionnements primaires et
secondaires lèvent l’aveugle.
 Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produits
en aveugle que pour une étude actif versus placebo :
Double placebo, fabrication spécifique, Masquage…
IMPORTATION (I)
 PRINCIPE : (art L5124.13) autorisation
préalable de l’ANSM quelle que soit la
provenance du ME (importation territoriale)
 Cas général : l’importation est postérieure à l’autorisation de
l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation
déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation
ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux
service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche
autorisée.
 Cas particulier : importation doit être anticipée (transformation
d’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1
opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avec
engagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC.
IMPORTATION (II)
 Attention : à différencier de la notion
d’importation « pharmaceutique» ne pouvant
être réalisée que par un établissement
importateur autorisé et qui couvre un niveau
de responsabilité (QP ou PR) dépendant de :
 Statut du médicament (AMM ?)
 Statut du fabricant (EP autorisé ?)
 Localisation géographique du fabricant hors UE (pays
avec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformité
aux BPF…)
Exemples d’impossibilité d’importation
CODE DE RANDOMISATION
 Procédures écrites :
 élaboration,
 diffusion/ sécurisation,
 utilisation,
 conservation,
 décrivant modalités de levée d’insu (y
compris en situation d’urgence).
MISE EN INSU (ou en aveugle) :
même présentation, mêmes références mais
produits différents
 Les n° de lot de fabrication et péremptions réels
de chaque produit ne peuvent figurer sur les UT.
 Système de correspondance pour
identification correcte des LOTS de
médicaments :
 N° de référence + n° traitement sur chaque
unité couplés à liste de randomisation :
permettent de retrouver nature et lot de
chaque produit
 Péremption : la plus courte
MISE EN INSU (II)
 Vérification de la similitude de l'aspect :
« Jury de ressemblance »
 Exemples
 Conservation
d'échantillons
particulièrement importante (risque
d’erreur
majoré
au
cours
du
conditionnement)
 Exemples
ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I)
1.
Support d’information : en langue(s) nationale(s)
(même pour produits importés)

Identification de l’essai :




protocole
promoteur
centre et/ou prescripteur (national)
Informations sur le produit :


Nom du PA et dosage (si applicable)
Voie d’administration

n°lot



Péremption
Posologie et modalités d’administration (si applicable)
Conditions et précautions de conservation

Modalités de levée d’insu en urgence si applicable,
ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II)
2.
outils de traçabilité

Gestion physique des produits :


identification en vue de leur dispensation / de leur
administration :
• lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle
• n°patient / n° traitement / période…
+/- vignettes détachables
Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour)
En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour
le promoteur)
FABRICATION DANS LES PUI
 BPF non opposables
 Référentiel = BPPH,
Chapitre 8 (21 novembre 2007) :
« préparations rendues nécessaires
aux recherches biomédicales, y
compris préparation des médicaments
expérimentaux »
Remarque : activité englobant les opérations
d’étiquetage y compris contre-étiquetage
simple de spécialités pharmaceutiques
LIMITES D’ACTIVITE DES PUI
 PUI doivent être autorisées pour cette
activité optionnelle (après inspection
DRASS)
 Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF)
PREPARATION - CONDITIONNEMENT –
ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE
 Sous la responsabilité du pharmacien
assurant la gérance
 Le promoteur doit s’assurer que les
conditions
sont
convenablement
documentées et réalisées / BP en
vigueur (importance de ces aspects
lors des visites d’ouverture / de
monitoring)
MISE EN INSU « EXTEMPORANEE »
PAR UNE PUI
PERMET DE RENDRE «FAISABLES »
CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE)
 INTERET :
qualité – traçabilité – indépendance
 limitation des contraintes de ressemblance
 préparations « extemporanées »  limitation des risques
stabilité – interactions
 CONTRAINTES / LIMITES :
 Organisations : globales (essai) et locales
 Moyens (matériels, humains) et autorisations
52
EXPEDITIONS
 selon les instructions écrites du promoteur,
 après : libération technique,
et
libération réglementaire
 sous un conditionnement adapté (transport
et stockage, température ambiante ou
dirigée), et « inviolable »,
 gestion en lien étroit avec TEC/ARC des
besoins / envois / accusés réception,
 mise en place d'un inventaire détaillé des
expéditions.
RISQUES PARTICULIERS
RELATIFS AU CIRCUIT
 Prescripteurs / Utilisateurs (personnel médical ou
soignant) à (in)former
 Absence de substitution / forme disponible
commercialement : rupture de stock  arrêt
d’inclusions ou pire de traitement de patients inclus
 Sites
destinataires
potentiellement évolutifs
définis
-
limités
 Comptabilité précise impérative (maîtrise
l’observance, du risque de mésusage…)
et
de
54
EXTENTION DE LA
DATE LIMITE D'UTILISATION
 Peut masquer ancienne date mais pas n° de
lot
 Opération de « sur étiquetage » réalisée
idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi
autorisé et sous la responsabilité du
pharmacien)
 Selon procédures spécifiques et CdC si
applicable
 Opération documentée et archivée dans les
documents de l'étude et le dossier de lot
Extension de la date limite d’Utilisation :
anticiper les difficultés
Exemple Essai en DI avec coffrets patients
numérotés contenant plusieurs
conditionnements primaires (blisters,
ampoules…) : le choix entre 2 risques :
 péremption figurant sur les Cond. I : risque de
confusion lors du contre-étiquetage sur site
 péremption ne figurant pas sur les Cond I :
risque de non respect de DLU par infirmière ou
patient (si « déconditionnement »)
TRANSFERT DE SITE A SITE

Une exception (anticiper ce besoin si possible et
prévoir cas justifiés)
 Selon procédures opératoires spécifique :
 sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?),
 avec engagement du site d'origine (modalités de
conservation…), analyse des CR de monitorage
 précautions et limites supplémentaires (BPC) si hors
circuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR
(chaîne du froid…)
 retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle,
libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles
=> destruction UT).
 Données enregistrées et conservées.
RETOURS
Conditions définies par le Promoteur
(conditionnements vides et pleins)
Problème potentiel pour produits toxiques
et forme liquide, seringues pré-remplies…
Bilan comparatif des expéditions et retours
au niveau de chaque site sous la
responsabilité des ARC
 Zone de stockage dédiée,
 Inventaires
retournés
détaillés
des
médicaments
DESTRUCTION
 Sous la responsabilité du promoteur et avec
son accord écrit
 après analyse finale de l'essai si nécessaire
(retours patients en DI)
 certificat de destruction identifiant quantités,
lots, nombre (et si applicable numéros) de
patients concernés.
Anomalies / Réclamations
 Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions
sur l'essai (développement du produit, poursuite de
l’étude, protection des personnes) ?
 Enregistrement
 Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction
anormale de l’offre » ?
 Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé.
Rappels
 Procédures connues du promoteur, des investigateurs,
des ARCs, en plus de la structure responsable des
rappels.
 Si possible éviter une levée d’insu (conséquences +++
pour la recherche)
Merci de votre attention
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