monographie kytril

MONOGRAPHIE
Pr
KYTRIL®
Comprimés de chlorhydrate de granisétron
1 mg de granisétron sous forme de chlorhydrate
Norme du fabricant
Antiémétique
(antagoniste des récepteurs 5-HT3)
Hoffmann-La Roche Limitée
7070 Mississauga Road
Mississauga (Ontario)
L5N 5M8
Date de révision :
Le 6 juin 2014
www.rochecanada.com
© Copyright 2001-2014, Hoffmann-La Roche Limitée
Numéro de contrôle de la présentation : 172914
KYTRIL® est une marque déposée de F. Hoffmann-La Roche SA, utilisée sous licence.
Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4
RÉACTIONS INDÉSIRABLES ..........................................................................................6
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................10
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................11
SURDOSAGE....................................................................................................................12
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................12
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE ....................................................................................15
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................15
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................16
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................16
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................16
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................19
TOXICOLOGIE ................................................................................................................21
RÉFÉRENCES ..................................................................................................................25
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................27
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KYTRIL
Pr
chlorhydrate de granisétron
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Présentation /
concentration
Ingrédients non médicinaux
voie orale
comprimés à 1 mg
Hydroxypropylméthylcellulose, lactose,
stéarate de magnésium, cellulose
microcristalline, glycolate d’amidon sodique
et Opadry® YS-1-18027-A (hypromellose,
dioxyde de titane, macrogol 400 et
polysorbate 80).
CONTIENT DU LACTOSE
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
KYTRIL (chlorhydrate de granisétron) est indiqué dans :
Adultes


la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie
anticancéreuse émétisante, y compris le traitement par le cisplatine à haute dose;
la prévention des nausées et des vomissements associés à la radiation, y compris
l’irradiation corporelle totale et la radiation abdominale fractionnée.
Personnes âgées (> 65 ans)
Nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie ou la radiation
L’innocuité et l’efficacité de KYTRIL semblent similaires chez les personnes âgées et les adultes
plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION).
Enfants
L’innocuité et l’efficacité de KYTRIL n’ayant pas fait l’objet d’études suffisantes chez les
enfants ou les adolescents de moins de 18 ans, KYTRIL n’est pas indiqué dans cette population
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
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CONTRE-INDICATIONS

KYTRIL (chlorhydrate de granisétron) est contre-indiqué en présence d’une
hypersensibilité connue à ce médicament ou à l’un de ses composants. Pour obtenir la
liste complète des composants, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT.

L’administration concomitante de KYTRIL et d’apomorphine est contre-indiquée, car de
l’hypotension profonde et des évanouissements ont été signalés lors de l’administration
d’apomorphine et d’un autre antagoniste des récepteurs 5-HT3.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Carcinogenèse et mutagenèse
KYTRIL (chlorhydrate de granisétron) a été associé à une fréquence accrue de tumeurs
hépatocellulaires dans des études de carcinogenèse chez des rongeurs recevant des doses
supérieures à celles recommandées en médecine humaine. Bien que la signification clinique de
cette observation ne soit pas déterminée, l’emploi de KYTRIL doit se limiter au traitement des
nausées et des vomissements chez les patients qui doivent recevoir une chimiothérapie
anticancéreuse émétisante. Il ne faut pas en dépasser la dose recommandée.
Dans une étude de carcinogenèse de 24 mois, on a incorporé du granisétron à la nourriture de
rats. L’incidence de carcinomes et d’adénomes hépatocellulaires a nettement augmenté chez les
rats mâles recevant 5 mg/kg par jour ainsi que chez les rats des deux sexes recevant 25 mg/kg par
jour. Il n’y a eu aucune augmentation de la fréquence des tumeurs hépatiques dans le groupe
recevant 1 mg/kg par jour (100 fois la dose recommandée pour l’administration intraveineuse à
des humains).
Dans une autre étude de carcinogenèse de 24 mois, on a incorporé du granisétron à la nourriture
de souris, à des doses de 1, 5 et 50 mg/kg par jour. À la dose de 50 mg/kg par jour, il y a eu une
augmentation statistiquement significative de l’incidence de carcinomes hépatocellulaires chez
les mâles et d’adénomes hépatocellulaires chez les femelles. Il n’y a pas eu d’augmentation
statistiquement significative des tumeurs hépatiques chez les souris recevant 5 mg/kg par jour
(500 fois la dose recommandée pour l’administration intraveineuse à des humains).
Appareil cardiovasculaire
À l’instar des autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des cas de modifications de l’ECG, y
compris de prolongation de l’intervalle QT, ont été signalés avec KYTRIL. Ces modifications de
l’ECG associées à KYTRIL étaient mineures et généralement sans importance sur le plan
clinique, et aucun signe de pro-arythmie n’a été observé. Toutefois, chez les patients atteints
d’arythmies ou de troubles de la conduction cardiaque préexistants, cela pourrait entraîner des
conséquences cliniques. Il faut donc faire preuve de prudence chez les patients qui présentent des
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troubles cardiaques comorbides, qui reçoivent une chimiothérapie cardiotoxique ou en présence
d’anomalies électrolytiques concomitantes. Voir aussi INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES et RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables signalées
après la commercialisation.
Appareil digestif
KYTRIL ne stimule pas le péristaltisme gastrique ou intestinal. Il ne doit pas servir à remplacer
l’aspiration gastrique par voie nasale. Il est possible que l’administration de KYTRIL à des
patients atteints de nausées et de vomissements provoqués par la chimiothérapie masque une
distension gastrique et/ou un iléus en évolution. Les patients qui manifestent des signes
d’occlusion intestinale subaiguë doivent faire l’objet de surveillance après l’administration de ce
médicament.
Sensibilité / résistance
Des réactions d’hypersensibilité peuvent se produire chez les patients qui ont déjà présenté de
l’hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.
Il est déconseillé d'administrer les comprimés pelliculés KYTRIL aux patients présentant une
intolérance au galactose, une déficience en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose,
troubles héréditaires rares.
Manifestations de type syndrome sérotoninergique / syndrome malin des neuroleptiques
Des cas de syndrome sérotoninergique menaçant le pronostic vital ont été signalés avec la prise
d’antiémétiques de la classe des antagonistes des récepteurs 5-HT3, dont KYTRIL, en particulier
lorsque ces derniers étaient administrés en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou
neuroleptiques. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des altérations de
l'état mental (p. ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux
autonome (p. ex., tachycardie, tension artérielle instable, hyperthermie), des aberrations
neuromusculaires (p. ex., hyperréflexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux
(p. ex., nausées, vomissements, diarrhée). Comme ce syndrome peut être à l’origine de troubles
pouvant menacer le pronostic vital, il faut interrompre le traitement advenant la survenue de
telles manifestations et instaurer un traitement symptomatique de soutien. S’il est justifié sur le
plan clinique de recourir à un traitement concomitant par KYTRIL et un médicament agissant sur
le système de neurotransmission sérotoninergique, il est conseillé de maintenir le patient sous
surveillance étroite, en particulier pendant l’instauration du traitement et lors de chaque
augmentation de la dose (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Populations particulières
Femmes enceintes : L’emploi de KYTRIL n’a pas fait l’objet d’étude et n’est pas recommandé
chez la femme enceinte. Les études de reproduction, chez des rates gestantes recevant jusqu’à
9 mg/kg par jour par voie intraveineuse et chez des lapines gestantes recevant jusqu’à 3 mg/kg
par jour par voie intraveineuse, n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité ou de nocivité
fœtale imputable au granisétron (voir TOXICOLOGIE, Reproduction).
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Femmes qui allaitent : On ne sait pas si le granisétron passe dans le lait maternel de la femme.
L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par KYTRIL.
Enfants : L’innocuité et l’efficacité de KYTRIL n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes chez
les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Personnes âgées (> 65 ans)
Dans les essais cliniques, on a traité par KYTRIL injectable 713 patients âgés d’au moins 65 ans
et, sur les 325 patients de 65 ans et plus ayant reçu KYTRIL oral, 298 étaient âgés de 65 à 74 ans
et 27 étaient âgés d’au moins 75 ans. L’efficacité et l’innocuité de ce médicament n’ont pas paru
dépendre de l’âge (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION).
Renseignements pour les patients
Effet sur la capacité de faire fonctionner une machine ou de conduire
Il n’existe pas de données se rapportant à l’effet de KYTRIL sur les facultés de conduite.
Quelques cas de somnolence ayant été signalés dans les essais cliniques, on doit aviser les
patients d’éviter de conduire une automobile ou de faire fonctionner des machines dangereuses
jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le traitement médicamenteux n’a pas
d’effet défavorable sur leurs facultés.
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Aperçu des réactions indésirables du médicament
Les manifestations indésirables qui ont été signalées le plus souvent par les sujets recevant
KYTRIL dans les essais de chimiothérapie d’une journée sont : céphalées, asthénie, somnolence,
diarrhée, constipation et douleurs abdominales (voir le tableau 1 pour la fréquence de ces
manifestations). La relation causale avec KYTRIL n’a été reconnue que pour deux de ces
manifestations indésirables fréquentes, à savoir la constipation et les céphalées.
À l’instar des autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des cas de modifications de l’ECG, y
compris de prolongation de l’intervalle QT, ont été signalés avec KYTRIL. Ces modifications de
l’ECG associées à KYTRIL étaient mineures et généralement sans importance sur le plan
clinique, et aucun signe de pro-arythmie n’a été observé (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et
RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Réactions indésirables signalées après la commercialisation).
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Réactions indésirables du médicament observées au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux
des réactions indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter ceux observés en
pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais
cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions
indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la
détection des réactions indésirables d’un médicament et pour l’approximation des taux.
Nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie
La présentation orale de KYTRIL a été administrée soit en une seule dose, soit en doses
fractionnées, pendant 1, 7 ou 14 jours. Les principaux agents chimiothérapiques administrés ont
été le cisplatine et le cyclophosphamide. Les manifestations indésirables ont été notées pendant
sept jours quand KYTRIL était administré lors d’un seul jour et pendant au plus 28 jours quand il
était administré pendant 7 ou 14 jours. En l’absence de groupe placebo, il est difficile de juger de
l’imputabilité des manifestations indésirables observées au traitement par KYTRIL.
Le tableau 1 indique la fréquence des six manifestations indésirables le plus souvent signalées
par les sujets traités par KYTRIL oral dans les essais de chimiothérapie d’une journée. Ce
tableau ne comprend pas les manifestations couramment associées aux agents chimiothérapiques
ou aux cancers sous-jacents.
Tableau 1. Principales manifestations indésirables dans les essais cliniques de
chimiothérapie d’une journée
Céphalées
Asthénie
Somnolence
Diarrhée
Constipation
Douleurs abdominales
Pourcentage de cas avec manifestation indésirable
KYTRIL oral
(1,0 mg 2 f.p.j. ou 2,0 mg 1 f.p.j.
(n = 1 322)
22 %
15 %
2%
8%
17 %
6%
La relation causale avec KYTRIL n’a été reconnue que pour deux des manifestations
indésirables fréquentes, à savoir la constipation et les céphalées. Comme les autres médicaments
de sa classe, KYTRIL a été associé à de rares réactions d’hypersensibilité, parfois sévères (p. ex.
anaphylaxie, essoufflement, hypotension, urticaire).
Nausées et vomissements provoqués par la radiation
Dans des essais cliniques contrôlés, les manifestations indésirables signalées par les sujets
recevant KYTRIL en comprimés et une radiation concomitante étaient similaires à celles
signalées par les sujets recevant KYTRIL en comprimés avant la chimiothérapie. Les
manifestations indésirables le plus souvent signalées ont été diarrhée (25,6 %), asthénie (22,0 %)
et constipation (15,5 %). Les céphalées (7,7 %) ont été moins fréquentes dans cette population de
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patients. Le tableau 2 dresse la liste des manifestations indésirables (> 5 ) chez les sujets qui ont
reçu KYTRIL en comprimés ou un placebo.
Tableau 2. Principales manifestations indésirables signalées au cours des essais cliniques
sur la prévention des nausées et des vomissements provoqués par la radiation
Diarrhée
Asthénie
Constipation
Douleurs abdominales
Nausées
(après 20 fractions de radiation)
Baisse de l’appétit
Douleur
Céphalées
Pourcentage de cas avec
manifestation indésirable
KYTRIL oral
(1,0 mg 2 f.p.j.)
(n = 134)
28 %
25 %
19 %
11 %
11 %
10 %
8%
5%
Pourcentage de cas avec
manifestation indésirable
Placebo
(n = 128)
34 %
20 %
5%
9%
9%
7%
4%
11 %
Réactions indésirables peu courantes ( 1 %) observées au cours des essais cliniques
Nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie
On a évalué l’innocuité de KYTRIL chez 3 269 sujets traités par la présentation injectable (2 à
160 µg/kg) et chez 2 600 sujets ayant reçu la présentation orale (0,25 à 20 mg) dans des essais
cliniques avec des chimiothérapies anticancéreuses émétisantes d’une journée et de plusieurs
jours. La terminologie employée dans l’énumération des manifestations indésirables ci-dessous
est fondée sur le dictionnaire COSTART. Les fréquences indiquées représentent donc la
proportion des sujets ayant éprouvé un effet indésirable du type mentionné, au moins une fois
pendant leur traitement par KYTRIL.
Les manifestations indésirables sont d’abord divisées selon l’appareil ou le système, puis
énumérées par ordre décroissant de fréquence, en respectant les définitions suivantes :
Manifestations fréquentes : celles qui surviennent une ou plusieurs fois dans au moins 1 cas sur
100.
Manifestations peu fréquentes : celles qui surviennent dans moins de 1 cas sur 100 mais au
moins 1 cas sur 1 000.
Manifestations rares : celles qui surviennent dans moins de 1 cas sur 1 000.
De nombreuses manifestations indésirables surviennent chez les sujets traités par chimiothérapie
anticancéreuse. Sont incluses ci-dessous toutes les manifestations indésirables sauf celles pour
lesquelles le médicament est peu probablement en cause, celles signalées en termes trop imprécis
pour être informatifs et celles qui figurent déjà au tableau 1.
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Organisme entier
Manifestation fréquente : Douleur abdominale
Manifestations peu fréquentes : gonflement de l’abdomen, frissons, fièvre,
malaises
Manifestations rares : réaction allergique, douleur thoracique
Appareil
cardiovasculaire
Manifestations peu fréquentes : hypertension artérielle, hypotension artérielle,
migraine, syncope, vasodilatation
Manifestations rares : arythmie, bradycardie, palpitation, hypotension
orthostatique, tachycardie, arythmie ventriculaire, angine de poitrine, fibrillation
auriculaire
Appareil digestif
Manifestation fréquente : baisse de l’appétit
Manifestations peu fréquentes : sécheresse de la bouche, dyspepsie, flatulence,
ictère, anomalies fonctionnelles hépatiques (élévation de l’AST et de l’ALT
> 2 fois la limite supérieure de la normale), nausées
Manifestations rares : hémorragie gastro-intestinale, coma hépatique, iléus,
atteinte hépatique, méléna, vomissements
Sang et système
lymphatique
Manifestations rares : allongement du temps de coagulation, éosinophilie,
leucopénie, anémie, thrombopénie
Métabolisme et nutrition
Manifestation peu fréquente : hypokaliémie
Manifestations rares : bilirubinémie, œdème, hyperphosphatémie, hyponatrémie
Système nerveux
Manifestations peu fréquentes : agitation, anxiété, étourdissements, sensations
d’être drogué, insomnie, nervosité, paresthésie, tremblements
Manifestations rares : coma, dépersonnalisation, crise de grand mal, vertiges
Appareil respiratoire
Manifestations peu fréquentes : dyspnée, hoquet
Manifestations rares : épistaxis, rhinite, sinusite
Peau et annexes cutanées
Manifestations peu fréquentes : prurit, éruption, transpiration
Manifestation rare : photosensibilité
Recherches spéciales
Manifestation rare : douleur au point d’injection
Sens
Manifestation peu fréquente : altération du goût
Manifestation rare : vision anormale
Appareil génito-urinaire
Manifestation peu fréquente : dysurie
Manifestation rare : incontinence urinaire
Réactions indésirables observées après la commercialisation
Les données de l’innocuité post-commercialisation portent sur plus de 4 millions de patients et
sont conformes aux données de l’innocuité tirées des essais cliniques.
De rares cas d’arrêt cardiaque, de fibrillation ventriculaire, de tachycardie ventriculaire, de
prolongation de l’intervalle QT à l’ECG, de mort soudaine et de syncope ont été signalés après la
commercialisation. Certains rapports montraient un lien temporel avec le granisétron et la plupart
des cas était associés à des facteurs confusionnels tels que des médicaments concomitants, des
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antécédents médicaux et/ou des facteurs de risque connus. Le lien entre le granisétron ne peut
être ni établi ni exclu, qu’il s’agisse d’un effet du médicament seulement ou d’une association à
d’autres facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
À l’instar des autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des cas de syndrome sérotoninergique (y
compris une altération de l’état mental, un dysfonctionnement du système nerveux autonome et
des anomalies neuromusculaires) ont été signalés comme suite à l’administration concomitante
de KYTRIL et d’autres agents à propriétés sérotoninergiques (consulter les sections MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Aucune interaction pharmacodynamique n’est apparue entre des doses i.v. uniques de 160 µg/kg
de granisétron et des doses orales uniques de 2,5 mg de lorazépam ou de 3 mg d’halopéridol. Les
interactions pharmacocinétiques avec ces médicaments n’ont pas été étudiées.
Il n’y a pas eu de différence significative dans les caractéristiques pharmacocinétiques d’une
dose i.v. unique de 40 µg/kg de granisétron, qu’elle soit administrée seule ou après 8 jours de
traitement par la cimétidine (200 mg 4 fois par jour), inhibiteur d’enzymes hépatiques.
Le granisétron n’est ni un inducteur ni un inhibiteur du cytochrome P450, système enzymatique
qui intervient dans le métabolisme des médicaments.
À l’instar des autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des cas de modifications de l’ECG, y
compris de prolongation de l’intervalle QT, ont été signalés avec KYTRIL. Ces modifications de
l’ECG associées à KYTRIL étaient mineures et généralement sans importance sur le plan
clinique, et aucun signe de pro-arythmie n’a été observé. Toutefois, cela pourrait avoir des
conséquences cliniques chez les patients qui prennent en concomitance des médicaments connus
pour prolonger l’intervalle QT et/ou qui sont arythmogènes.
Syndrome sérotoninergique
Comme c’est le cas avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique,
pouvant menacer le pronostic vital, peut survenir avec l’administration d’un traitement
antiémétique par antagoniste des récepteurs 5-HT3, plus particulièrement lors de l’emploi
concomitant d’autres médicaments pouvant agir sur le système de neurotransmission
sérotoninergique (dont les triptans, les ISRS, les ISRN, le lithium, la sibutramine, le fentanyl et
ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et
la pentazocine ou le millepertuis [Hypericum perforatum]) et d’agents qui entravent le
métabolisme de la sérotonine (comme les IMAO, dont le linézolide [un antibiotique qui est aussi
un IMAO non sélectif réversible] et le bleu de méthylène; voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Posologie recommandée, ajustement posologique et administration
Chimiothérapie émétisante
Adultes :La posologie recommandée de KYTRIL oral est de 2 mg le jour de la chimiothérapie.
Elle peut être administrée en une seule dose (2 x 1 mg) une heure avant la chimiothérapie ou en
une dose fractionnée de 1 mg une heure avant la chimiothérapie, suivie d’une seconde dose de
1 mg 12 heures après la chimiothérapie. L’administration d’autres doses 24 heures ou plus après
la chimiothérapie n’a pas été étudiée.
Personnes âgées : Selon les données cliniques dont on dispose, il ne semble pas nécessaire de
diminuer la posologie dans cette population (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Enfants : Voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS.
Insuffisants rénaux : Selon les données cliniques dont on dispose, il ne semble pas nécessaire de
diminuer la posologie dans cette population.
Insuffisants hépatiques : La clairance de KYTRIL diminue de moitié en présence d’insuffisance
hépatique. On ne connaît pas la relation dose-effet de ce médicament chez les insuffisants
hépatiques.
Radiation (irradiation corporelle totale ou radiation abdominale fractionnée)
Adultes : La posologie recommandée de KYTRIL par voie orale est de 2 mg 1 f.p.j. Elle est
administrée à raison de deux comprimés de 1 mg une heure avant la radiothérapie.
Personnes âgées : Selon les données cliniques dont on dispose, il ne semble pas nécessaire de
diminuer la posologie dans cette population (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Enfants : Voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS.
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SURDOSAGE
Il n’existe pas d’antidote spécifique à KYTRIL (chlorhydrate de granisétron). En cas de
surdosage, administrer un traitement symptomatique. Des surdoses ont été rapportées avec les
présentations intraveineuse et orale. On a signalé des cas de surdosage atteignant 38,5 mg de
chlorhydrate de granisétron injectable, sans symptôme ou avec seulement l’apparition d’une
légère céphalée.
Pour la prise en charge de tout surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de
la région.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
KYTRIL (chlorhydrate de granisétron) est un antagoniste sélectif des récepteurs de la
5-hydroxytryptamine (5-HT3). Après exposition à une chimiothérapie anticancéreuse émétisante,
les cellules entérochromaffines de muqueuse libèrent de la sérotonine, qui stimule les récepteurs
5-HT3 périphériques, situés sur les terminaisons du nerf vague, et centraux, dans le noyau du
faisceau solitaire. Le granisétron semble exercer son effet antiémétique par antagonisme de la
stimulation des afférences vagales induite par la sérotonine.
Des études de liaison à l’aide de radioligands ont montré que KYTRIL possédait une affinité
négligeable pour les autres types de récepteurs sérotoninergiques ou pour les récepteurs
dopaminergiques D2.
Pharmacodynamie
Chez les sujets sains, KYTRIL n’a pas provoqué de modifications du pouls, de la pression
artérielle ou de l’ECG qui soient constantes ou significatives sur le plan clinique.
Après l’administration orale de doses uniques ou multiples, KYTRIL a ralenti le transit colique
chez des volontaires en bonne santé.
Pharmacocinétique
Nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie
Présentation injectable
Voici les données pharmacocinétiques moyennes, obtenues après la perfusion intraveineuse
d’une dose unique de 40 µg/kg de KYTRIL chez des adultes cancéreux recevant une
chimiothérapie ainsi que chez des volontaires en bonne santé.
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Tableau 3. Paramètres pharmacocinétiques après la perfusion intraveineuse d’une dose
unique de 40 µg/kg de KYTRIL (chlorhydrate de granisétron) chez des adultes
cancéreux recevant une chimiothérapie et chez des volontaires
Sujets cancéreux
(N = 14)
Moyenne
Étendue
Jeunes adultes
volontaires de
21 à 42 ans
(N = 20)
Moyenne
Étendue
Volontaires âgés de 65
à 81 ans
(N = 20)
Moyenne
Étendue
* perfusion de 5 minutes
Pic plasmatique
(ng/mL)
Demi-vie plasmatique
terminale (h)
Surface sous
la courbe
(ng•h/mL)
Clairance
totale (L/h)
63,8*
18,0 à 176
8,95*
0,90 à 31,1
167*
26,0 à 294
25,8*
8,92 à 95,2
64,3+
11,2 à 182
4,91+
0,88 à 15,2
89,7+
15,6 à 201
51,8+
11,3 à 176
57,0+
14,6 à 153
7,69+
2,65 à 17,7
115+
37,7 à 240
27,1+
10,9 à 58,4
+ perfusion de 3 minutes
Présentation orale
Chez des volontaires en bonne santé et des adultes cancéreux recevant une chimiothérapie,
l’administration orale de KYTRIL a produit les données pharmacocinétiques moyennes
suivantes :
Tableau 4. Paramètres pharmacocinétiques (moyenne [étendue]) après l’administration
orale de KYTRIL (chlorhydrate de granisétron) à des adultes cancéreux
recevant une chimiothérapie et à des volontaires
Sujets cancéreux
1,0 mg 2 f.p.j.
7 jours
(n = 24)
Volontaires
dose unique
(n = 25)
1,0 mg
2,5 mg
Pic plasmatique
(ng/mL)
Demi-vie plasmatique
terminale (h)
Surface sous la
courbe (ng•h/mL)
Clairance
totale (L/h)
8,19
[1,97 à 18,4]
N.D.*
54,2
[10,2 à 126]
34,1
[7,94 à 98,0
4,10
[0,58 à 7,37]
8,74
[2,40 à 19,9]
43,7
[2,85 à 142]
53,3
[7,04 à 351]
9,44
[1,68 à 19,5]
7,24
[2,54 à 17,0]
105
[7,75 à 319]
67,2
[7,84 à 323]
* Non déterminée après l’administration orale.
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Distribution : Dans l’organisme, KYTRIL se répartit principalement entre le plasma et les
globules rouges, avec un volume moyen de distribution d’environ 3 L/kg. Approximativement
65 % du médicament se fixe aux protéines plasmatiques.
Métabolisme : La clairance du granisétron s’effectue principalement par métabolisme hépatique.
La biotransformation comporte une N-déméthylation et une oxydation du cycle aromatique,
suivies de conjugaison.
Élimination : Chez des volontaires sains, l’excrétion urinaire de KYTRIL sous forme inchangée
est en moyenne de 12 % de la dose administrée en l’espace de 48 heures, le reste de la dose étant
excrété sous forme de métabolites, 47 % dans l’urine et 34 % dans les selles. Le métabolisme du
granisétron comporte une N-déméthylation et une oxydation du cycle aromatique, suivies de
conjugaison.
Populations particulières et états pathologiques
Enfants : L’innocuité et l’efficacité de KYTRIL n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes chez
les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans.
Personnes âgées : Chez des sujets âgés (moyenne d’âge, 71 ans) ayant reçu une dose
intraveineuse unique de 40 µg/kg, les paramètres pharmacocinétiques se trouvaient dans les
limites de ceux des sujets d’un plus jeune âge (moyenne d’âge, 29 ans). Même si la demi-vie
d’élimination était prolongée et la clairance plasmatique totale réduite chez les sujets âgés par
rapport à celles des sujets d’un plus jeune âge, on n’a pas établi de différence significative entre
les deux groupes pour le pic plasmatique ou la surface sous la courbe des concentrations
plasmatiques en fonction du temps (voir le tableau 3).
Sexe et race : Les patients de sexe masculin et ceux de race noire étaient trop peu nombreux
pour qu’on puisse évaluer correctement les différences entre les sexes ou les races (voir ESSAIS
CLINIQUES).
Insuffisance hépatique : Une étude de pharmacocinétique menée chez des sujets atteints
d’insuffisance hépatique due à une affection néoplasique du foie a révélé que la clairance totale
était diminuée d’environ la moitié et que la surface moyenne sous la courbe des concentrations
plasmatiques en fonction du temps (SSC) était approximativement doublée par rapport à celles
des sujets sans insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale : Bien que la clairance rénale des sujets souffrant d’insuffisance rénale
grave (N = 11) ait été inférieure à celle des volontaires sains (N = 12), la clairance plasmatique
totale des insuffisants rénaux était numériquement supérieure (43 L/h) à celle des volontaires
sains (32 L/h). La surface moyenne sous la courbe était semblable dans les deux groupes de
sujets.
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Sujets cancéreux : À la suite de l’administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination
terminale moyenne est environ deux fois plus longue chez les sujets cancéreux que chez les
volontaires adultes sains, et les valeurs de la clairance sont réduites d’environ 50 % (voir le
tableau 4). Les données disponibles ne permettent pas de comparer correctement les valeurs de la
demi-vie d’élimination et de la clairance entre les volontaires sains et les sujets cancéreux qui ont
reçu KYTRIL par voie orale.
STABILITÉ ET ENTREPOSAGE
Garder les comprimés à une température ambiante contrôlée (15 à 30 oC).
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Composition
Comprimé à 1 mg : chaque comprimé KYTRIL blanc, triangulaire, biconvexe et pelliculé,
portant la marque « K1 » sur une face, contient 1 mg de granisétron sous
forme de chlorhydrate.
Les ingrédients inactifs sont les suivants : cellulose microcristalline, glycolate sodique d’amidon,
hydroxypropylméthylcellulose, lactose, stéarate de magnésium et Opadry® YS-1-18027-A
(hypromellose, oxyde de titane, macrogol 400 et polysorbate 80).
Conditionnement
Les comprimés KYTRIL à 1 mg sont offerts en plaquettes alvéolées de 2 ou 10 comprimés.
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dénomination commune :
chlorhydrate de granisétron
Nom chimique :
monochlorhydrate de 1-méthyl-N-(9-méthyl-endo-9azabicyclo[3.3.1] non-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide
Formule et masse moléculaires :
Chlorhydrate : C18H24N4O.HCl; 348,9
Base libre : C18H24N4O; 312,4
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de granisétron est un solide cohésif, de
couleur blanc cassé, au goût amer. À 20 oC, le chlorhydrate de granisétron est facilement
soluble dans l’eau et dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Toutes les
méthodes analytiques utilisées pour tester le chlorhydrate de granisétron ont indiqué que
les lots étaient tous composés de la même forme cristalline sans autres corps
polymorphes. Le pH d’une solution aqueuse titrée à 1 % se situe entre 4,0 et 6,5. Le point
de fusion, avec décomposition, du chlorhydrate de granisétron est entre 295 et 300 oC.
ESSAIS CLINIQUES
Nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie
Présentation orale
KYTRIL oral prévient les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie
anticancéreuse émétisante, comme le démontrent les résultats de trois études à double insu
relatifs à son efficacité au cours des 24 heures suivant la chimiothérapie. La première étude a
comparé des doses orales de KYTRIL de 0,25 mg à 2,0 mg 2 f.p.j., administrées à 930 sujets
cancéreux recevant principalement du cyclophosphamide, du carboplatine ou du cisplatine (de 20
à 50 mg/m2) comme agent chimiothérapique. Le tableau 5 résume les résultats de cette étude. La
dose orale de 1,0 mg de KYTRIL 2 f.p.j. a donné les meilleurs résultats thérapeutiques.
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Tableau 5.
Prévention des nausées et des vomissements au cours des 24 heures suivant la
chimiothérapie1 (pourcentage de sujets)
Mesure d’efficacité
Réponse complète2
0,25 mg 2 f.p.j.
(n = 229)
%
61
Dose orale de KYTRIL
0,5 mg 2 f.p.j.
1,0 mg 2 f.p.j.
(n = 235)
(n = 233)
%
%
70
81*+
Pas de vomissements
66
77*
88*
Pas de nausées
48
57
63*
2,0 mg 2 f.p.j.
(n = 233)
%
72*
79*
54
2
1 La chimiothérapie comprenait du cyclophosphamide, du carboplatine, du cisplatine (20 à 50 mg/m ), de la dacarbazine,
de la doxorubicine et de l’épirubicine, sous forme orale ou injectable.
2 Pas de vomissements, pas de nausées moyennes ou graves, pas de thérapie de secours, pas de retrait ni d’abandon
durant la période de traitement.
* Statistiquement significatif (p < 0,01) par rapport à la posologie de 0,25 mg 2 f.p.j.
+ Statistiquement significatif (p < 0,01) par rapport à la posologie de 0,5 mg 2 f.p.j.
Une seconde étude randomisée et à double insu a comparé KYTRIL oral en monothérapie à
raison de 1,0 mg 2 f.p.j., l’association KYTRIL oral plus dexaméthasone et l’association
métoclopramide plus dexaméthasone chez 357 patients recevant du cisplatine (dose moyenne
 80 mg/m2). Le taux de réponse complète obtenu avec l’association de KYTRIL et de
dexaméthasone était significativement meilleur que celui noté avec KYTRIL seul ou avec
l’association de métoclopramide et de dexaméthasone. Le tableau 6 résume les résultats de cette
étude.
Tableau 6. Prévention des nausées et des vomissements au cours des 24 heures suivant un
traitement par cisplatine à haute dose (pourcentage de sujets)
Mesure d’efficacité
KYTRIL oral
1,0 mg 2 f.p.j.
Réponse complète1
Pas de vomissements
Pas de nausées
(n = 119)
%
52
56
45
Régime antiémétique
KYTRIL oral
1,0 mg 2 f.p.j.plus
dexaméthasone
12 mg i.v.
(n = 117)
%
65*
66
57
Métoclopramide
7 mg/kg i.v. plus
dexaméthasone
12 mg i.v.
(n = 121)
%
52
52
39
1 Pas d’épisodes émétiques, pas de nausées moyennes ou graves, pas de thérapie de secours, pas de retrait ni
d’abandon durant la période de traitement.
* Statistiquement significatif (p < 0,05) par rapport à KYTRIL oral en monothérapie et par rapport au
métoclopramide en association avec la dexaméthasone.
La troisième étude a comparé des posologies de 2 mg de granisétron par jour administrées selon
des schémas uniquotidiens ou biquotidiens à 700 patients. Environ 50 % des patients qui ont reçu
2 mg de granisétron par jour, sous forme de dose unique (n = 344) ou de doses fractionnées
(n = 356) n’ont eu ni épisode émétique ni nausées et n’ont pas eu besoin d’un antiémétique de
secours au cours des 24 heures qui ont suivi la chimiothérapie.
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L’efficacité du granisétron oral, administré à raison de 2 mg 1 f.p.j. ou de 1 mg 2 f.p.j. seulement
le jour de la chimiothérapie, n’a pas été évaluée au-delà de la période de 24 heures suivant la
chimiothérapie. On ignore si l’administration de doses supplémentaires serait efficace au-delà de
24 heures.
Aucune étude contrôlée n’a été réalisée pour comparer l’efficacité antiémétique des présentations
orale et injectable du granisétron aux doses thérapeutiques recommandées.
Nausées et vomissements provoqués par la radiation
Présentation orale
KYTRIL oral prévient les nausées et les vomissements associés à l’irradiation corporelle totale et
à la radiation abdominale fractionnée.
Irradiation corporelle totale
Dans un essai randomisé à double insu, 18 sujets ayant reçu KYTRIL en comprimés à raison de
2 mg par jour ont présenté une protection antiémétique significativement accrue pour des sujets
recevant une irradiation corporelle totale par rapport aux sujets faisant partie d’un groupe témoin
historique ayant reçu un antiémétique conventionnel (n’étant pas un antagoniste des récepteurs
5-HT3). L’irradiation corporelle totale comprenait 11 fractions de 120 cGy administrées sur
4 jours dont 3 fractions chaque jour au cours des 3 premiers jours et deux fractions le quatrième
jour. Huit des 18 sujets ont reçu les 11 fractions d’irradiation corporelle totale. Les comprimés
KYTRIL ont été administrés, chaque jour, une heure avant la première fraction d’irradiation.
Une proportion de 22 % des sujets traités par KYTRIL en comprimés pendant les 4 jours n’ont
pas éprouvé de vomissements et n’ont pas pris d’antiémétiques par rapport à 0 % des sujets du
groupe témoin historique ayant reçu un autre antiémétique (n = 90) (p < 0,01). Les sujets qui ont
reçu KYTRIL ont eu significativement moins d’épisodes émétiques durant la première journée
de radiation et pendant le traitement de 4 jours par rapport aux sujets du groupe témoin ayant
reçu un autre antiémétique. Le délai médian précédant le premier épisode émétique a été de
36 heures pour les patients qui ont reçu des comprimés KYTRIL.
Radiation abdominale fractionnée
L’efficacité de KYTRIL, à raison de 2 mg par jour, a fait l’objet d’un essai randomisé, à double
insu, contrôlé par placebo et réunissant 260 sujets. Les comprimés KYTRIL ont été administrés
une heure avant la radiation, qui se donnait en un maximum de 20 fractions quotidiennes de 180
à 300 cGy chacune. Les exceptions étaient les sujets atteints d’un séminome ou recevant une
irradiation totale de l’abdomen qui ont reçu initialement 150 cGy par fraction. La radiation a été
administrée dans la région supérieure de l’abdomen sur une superficie d’au moins 100 cm2.
Les sujets traités par KYTRIL en comprimés (n = 134) ont présenté un délai significativement
plus long précédant le premier épisode de vomissements (35 jours VS 9 jours, p < 0,001) par
rapport aux sujets qui ont reçu le placebo (n = 126). Dans l’ensemble, 58 % des sujets qui ont
reçu KYTRIL n’ont pas eu de vomissements par rapport à 42 % des sujets qui ont reçu le
placebo (p = 0,0047).
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Les sujets traités par KYTRIL en comprimés ont aussi présenté un délai significativement plus
long précédant le premier épisode de nausées (11 jours VS 1 jour, p < 0,001) par rapport aux
sujets qui ont reçu le placebo. Dans l’ensemble, 31 % des sujets qui ont reçu KYTRIL en
comprimés et 17 % des sujets qui ont reçu le placebo étaient exempts de nausées (p = 0,0042).
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
On a effectué des études de liaison à l’aide de radioligands dans des préparations de membrane
cérébrale de rat et de cobaye. Le granisétron semble posséder une haute spécificité pour le
récepteur 5-HT3 tout en ayant une affinité négligeable pour les autres sous-types de récepteurs
sérotoninergiques (5-HT1, 5-HT2, 5-HT1A, 5-HT1B/C, 5-HT1C), pour les récepteurs adrénergiques
alpha1, alpha2 ou bêta, pour les récepteurs dopaminergiques D2 et histaminergiques H1, ainsi que
pour les sites de liaison des benzodiazépines, de la picrotoxine ou des opiacés.
Les effets antagonistes du granisétron ont été mis en évidence dans trois modèles d’activités
dépendant des récepteurs 5-HT3, comme suit :
1) la bradycardie transitoire (réflexe de Von Bezold-Jarisch) suivant l’injection intraveineuse de
5-HT à des rats anesthésiés (CI50 = 0,7 µg/kg);
2) les contractions induites par la 5-HT dans l’iléon isolé de cobaye (pA2 = 8,1);
3) la tachycardie suivant l’injection de 5-HT dans les artères carotides du cœur isolé de lapin
(pA2 = 10,7).
Deux métabolites du granisétron (les métabolites 7-hydroxy et déméthyl) ont neutralisé le réflexe
de Von Bezold-Jarisch chez les rats anesthésiés avec des activités semblables à celle de la
substance-mère. Toutefois, ces métabolites ne jouent vraisemblablement pas un rôle important
après l’administration de granisétron, vu leurs faibles concentrations plasmatiques par rapport à
celle de la substance-mère.
Le granisétron a fait preuve d’efficacité tant pour la prévention que pour le traitement des
vomissements provoqués, chez le furet, par le cisplatine, la doxorubicine plus cyclophosphamide
ou l’irradiation par les rayons X. L’efficacité antiémétique maximale est apparue, chez le furet, à
la dose de 0,5 mg/kg injectée par voie intraveineuse 15 minutes avant la chimiothérapie ou la
radiothérapie. En outre, lorsqu’on a administré du granisétron à la dose i.v. de 0,5 mg/kg pendant
les épisodes de vomissements survenus 90 minutes après le traitement par le cisplatine, les
vomissements ont cessé en l’espace de 5 à 30 secondes après l’injection.
Le granisétron s’est, par contre, révélé inefficace comme antiémétique dans une expérience de
vomissement provoqué par l’apomorphine chez le chien et une expérience de vomissement
provoqué par la morphine chez le furet, signe qu’un antagonisme au niveau des récepteurs
dopaminergiques D2 et des récepteurs d’opiacés n’interviendrait pas dans son mode d’action.
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Dans les modèles étudiés, le granisétron n’a pas eu d’effet sur le système nerveux central, sauf
une certaine inhibition de l’activité locomotrice de la souris à la dose de 10 µg/kg par voie souscutanée et du rat à la dose de 1 à 5 mg/kg par voie sous-cutanée.
À des doses cumulatives atteignant 4,3 mg/kg administrées par voie intraveineuse en 2 heures, le
granisétron n’a pas eu d’effet sur la tension artérielle ou la fréquence cardiaque à l’état basal,
chez des rats mâles conscients. Chez des chiens anesthésiés, le granisétron a toutefois diminué la
tension artérielle, la fréquence cardiaque et la contractilité du myocarde, ces diminutions variant
en fonction de la dose administrée allant de 1 à 3 mg/kg.
Effets digestifs : Le granisétron (à des doses de 0,1 à 1 mg/kg par voie sous-cutanée) a été
associé, chez des souris conscientes, à une réduction du volume d’excréments sous forme de
crottes, signe d’un effet constipant.
Effet sur la reproduction : Le granisétron a inhibé, in vitro, les contractions provoquées par la
5-HT dans l’utérus de rates non gravides, avec une CI50 de 5,9 mcM.
Pharmacocinétique dans les essais précliniques
La pharmacocinétique et l’ADME (absorption, distribution, métabolisme et élimination) du
granisétron ont fait l’objet d’études approfondies chez le rat et le chien, principales espèces
utilisées dans les études non cliniques de toxicologie. On dispose aussi d’éléments d’information
provenant de souris (utilisées dans l’évaluation du pouvoir cancérogène), de lapins (étude de
tératologie) et de furets (étude de l’efficacité pharmacologique).
Après l’administration intraveineuse chez le rat et le chien, le granisétron a diffusé librement
entre le plasma et les globules rouges. Le médicament s’est moyennement fixé sur les protéines
plasmatiques, avec des pourcentages de 57 % chez le rat et de 45 % chez le chien. Le volume de
distribution, équivalant à environ 3 L/kg dans les deux espèces, traduit une captation tissulaire
étendue, ce qui est à prévoir avec une amine lipophile. Chez le rat, une faible excrétion de
granisétron dans l’urine (environ 2 % de la dose) et une clairance plasmatique totale (3,7 L/h/kg)
similaire au débit sanguin hépatique classent le médicament comme ayant, dans cette espèce, un
coefficient d’extraction élevé avec une clairance limitée par le débit sanguin. Chez le chien, la
clairance plasmatique (2,6 L/h/kg) et la faible excrétion urinaire (2 à 4 % de la dose) le classent
comme ayant un coefficient d’extraction moyen à élevé dans cette espèce. Dans les deux
espèces, les demi-vies du granisétron ont été relativement courtes (approximativement 0,7 h), et
les augmentations proportionnelles à la dose de la surface sous la courbe des concentrations
sanguines indiquent une pharmacocinétique linéaire. Comme on s’y attendait, aucune
accumulation du médicament ne s’est produite après l’administration quotidienne répétée.
On a observé une absorption complète du 14C-granisétron à partir du tube digestif chez le rat, le
chien, la souris et le lapin. Cependant, la biodisponibilité du médicament après son
administration orale a considérablement diminué à cause du grand effet de premier passage par
suite d’extraction hépatique élevée. Ainsi, on a estimé la biodisponibilité du granisétron, chez le
rat, à 0,2 % de la dose après l’administration de 5 mg/kg par voie orale; chez le chien, la
biodisponibilité a été plus élevée (environ 17 % des doses de 0,25 mg/kg et 1,5 mg/kg par voie
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orale), ce qui dénote leur coefficient inférieur d’extraction hépatique. Dans les deux espèces, la
biodisponibilité a augmenté avec les fortes doses administrées dans les études de toxicologie
(rat : biodisponibilité d’environ 10 % à la dose de 100 mg/kg par voie orale; chien :
biodisponibilité d’environ 80 % à la dose de 10 mg/kg par voie orale), le plus grand apport de
médicament ayant saturé en partie l’effet de premier passage.
La substance de marquage du granisétron (radioactivité) a diffusé rapidement et largement dans
les tissus après l’administration intraveineuse ou orale de 14C-granisétron à des rats.
L’autoradiographie du corps entier et les mesures directes ont révélé des concentrations
relativement élevées dans les organes excréteurs, le foie et les reins, et de faibles concentrations
dans le sang et les tissus encéphaliques. La courbe d’élimination en fonction du temps à partir
des tissus était semblable à la courbe d’élimination à partir du sang. La radioactivité s’est
éliminée facilement, de sorte qu’il n’en restait que 1 % dans les tissus 24 heures après
l’administration du produit; l’élimination des traces restantes a toutefois été plus lente. Comme
c’est le cas pour de nombreux médicaments à base d’amines, de petites quantités de la substance
ont été captées puis libérées lentement par les tissus contenant de la mélanine chez les animaux
pigmentés. On a observé une accumulation minime de radioactivité dans le sang et les tissus
après l’administration quotidienne répétée de granisétron par voie intraveineuse.
Une grande proportion du granisétron étant métabolisée, son excrétion sous forme inchangée
dans l’urine et les matières fécales est faible. Les métabolites retrouvés chez la souris, le rat, le
lapin, le chien et le furet révèlent que le granisétron emprunte, chez toutes les espèces, les mêmes
voies métaboliques (oxydation des groupements N-méthyle, oxydation du cycle benzénoïde
suivie de sulfoconjugaison et de glucuroconjugaison, ainsi qu’une combinaison de ces deux
biotransformations). On a cependant observé des différences quantitatives entre les espèces. En
particulier, la 5-hydroxylation était plus importante que la 7-hydroxylation chez le rat, la souris
et le lapin, l’inverse étant vrai chez le chien et le furet. L’excrétion de granisétron comme tel a
été faible (pas plus de 13 %) dans toutes les espèces étudiées. L’excrétion de granisétron dans les
matières fécales représentait moins de 3 % de la dose. Les métabolites du granisétron se sont
éliminés facilement par excrétion dans l’urine et dans les matières fécales de la souris, du rat, du
lapin, du chien et du furet. Après l’administration de 14C-granisétron, la radioactivité retrouvée
dans l’urine du rat et du chien s’est élevée à environ 40 % de la dose, quelle que soit la voie
d’administration, et le reste est passé dans les matières fécales. Chez la souris et le lapin, la voie
urinaire a compté pour environ 60 % de la dose et, chez le furet, pour 20 %. L’excrétion urinaire
s’est produite en majorité pendant les 24 heures suivant l’administration.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë du granisétron est principalement due à la stimulation du SNC. Les valeurs de
la DL50 par voie intraveineuse s’étendent de 14 à 25 mg/kg chez le rat et la souris.
Chez les souris, la DL50 intraveineuse du chlorhydrate de granisétron est de 17 mg/kg pour les
mâles et de 25 mg/kg pour les femelles. Chez les rats, elle est de 14 mg/kg pour les mâles et de
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16 mg/kg pour les femelles. La DL50 orale est de 350 mg/kg chez les souris, mâles et femelles.
Chez les rats, elle est de 350 mg/kg pour les mâles et de 1 100 mg/kg pour les femelles.
Toxicité à long terme
Études de toxicité subaiguë
On a étudié la toxicité subaiguë du granisétron chez le rat et le chien; d’après les caractéristiques
pharmacocinétiques et métaboliques du produit, ces deux espèces conviennent à l’évaluation de
l’innocuité de KYTRIL (chlorhydrate de granisétron). Dans les essais par voie intraveineuse
d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez le rat, les signes de stimulation aiguë du SNC ont limité
la dose à 9 mg/kg par jour. Les examens histopathologiques ont révélé, chez la majorité des
femelles traitées à la dose de 6 mg/kg par jour, une augmentation de la teneur du foie en graisse
après 13 semaines de traitement mais non après 4 autres semaines sans traitement. Chez le chien,
les essais par voie intraveineuse d’une durée allant jusqu’à 3 mois ont abouti à des convulsions à
des doses presque létales (3 mg/kg par jour). Certains animaux traités à la dose de 3 mg/kg par
jour ont présenté une élévation des taux d’aspartate-aminotransférase (AST) et d’alanineaminotransférase (ALT), mais aucun signe histopathologique n’a indiqué d’effets toxiques sur
les organes cibles à cette dose. Après un traitement de 3 mois, la dose intraveineuse sans effet
toxique observé a été de 0,5 mg/kg par jour chez les deux espèces; cette dose était environ trois
fois supérieure à la dose maximale de KYTRIL prévue en clinique.
Études de toxicité chronique
Le granisétron a fait l’objet d’études d’une durée allant jusqu’à 12 mois comportant
l’administration orale de doses répétées chez le rat et le chien.
Dans les études de 6 mois et de 12 mois chez le rat, il y a eu des variations des concentrations
plasmatiques d’enzymes liées à la fonction hépatique, mais aucune de ces variations n’a été mise
en évidence dans les sous-groupes d’animaux traités à forte dose puis gardés sans médicament
pendant une certaine période après le traitement. On a constaté des augmentations en fonction de
la dose du poids du foie chez les rats ayant reçu du granisétron dans leur nourriture pendant une
période allant jusqu’à 52 semaines; ces augmentations pondérales sont survenues chez les mâles
traités à des doses de 25 mg/kg et plus.
Une analyse morphométrique a confirmé que le nombre d’hépatocytes par unité de surface avait
augmenté à forte dose, indiquant ainsi que les augmentations pondérales du foie étaient associées
à une hyperplasie hépatocytaire. Il n’y a pas eu de signe d’hyperplasie à la dose de 5 mg/kg par
jour. Malgré les incidences accrues de rats présentant des foyers ou des zones d’altération des
hépatocytes acidophiles ou basophiles, voire des deux, dans les groupes traités à dose
intermédiaire et à forte dose, la quantification morphométrique précise du volume de foie occupé
par de tels foyers a montré que les augmentations par rapport aux témoins se limitaient aux sujets
traités à forte dose. Ces résultats font clairement ressortir que la dose de 5 mg/kg par jour est la
dose sans effet observé, à laquelle le médicament ne provoque ni foyers hépatiques ni
hyperplasie. L’analyse morphométrique a aussi montré que, à la dose élevée, le volume de foie
occupé par des foyers régressait après l’arrêt du traitement.
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Dans l’étude de 6 mois chez le chien, les taux d’alanine-aminotransférase (ALT) et de
lacticodéshydrogénase (LDH) ont eu tendance à augmenter à la forte dose de 10 mg/kg par jour,
bien qu’aucune altération histopathologique n’ait été observée. Les signes physiques à forte dose
aux premiers stades du traitement ont consisté en une membrane nictitante proéminente, des
selles noires ou foncées et, chez les mâles, une plus grande fréquence de selles molles. On a aussi
noté des vomissements et des cas isolés de convulsions cloniques. Un mâle traité à forte dose est
mort le 181e jour sans avoir manifesté de signe de mauvaise santé au préalable; la cause de la
mort n’a pu être établie. Il n’y a pas eu d’effet toxique à la dose intermédiaire de 1,5 mg/kg par
jour.
Dans l’étude de 12 mois chez le chien, la forte dose (5 mg/kg par jour) n’a pas provoqué d’effets
sur le SNC et il n’y a eu, à cette dose, aucune modification des concentrations plasmatiques
d’enzymes évoquant une altération de la fonction hépatique, ni aucun signe histopathologique
imputable au traitement.
Études de carcinogenèse
Dans une étude de carcinogenèse de 24 mois, on a administré du granisétron par voie orale à des
souris, à la dose de 1, 5 ou 50 mg/kg par jour. À la dose de 50 mg/kg par jour (5 000 fois la dose
recommandée pour l’administration intraveineuse à des humains), on a constaté une
augmentation statistiquement significative de l’incidence de carcinomes hépatocellulaires chez
les mâles et d’adénomes hépatocellulaires chez les femelles. Aucune augmentation du nombre de
tumeurs hépatiques n’est survenue chez les souris traitées à la dose de 5 mg/kg par jour (500 fois
la dose recommandée pour l’administration intraveineuse à des humains).
Dans une étude de carcinogenèse de 24 mois, on a traité des rats par le granisétron à la dose orale
de 1, 5 ou 50 mg/kg par jour. Des manifestations de toxicité ont nécessité une réduction de la
dose de 50 mg/kg à 25 mg/kg par jour (2 500 fois la dose recommandée pour l’administration
intraveineuse à des humains) à partir de la 59e semaine de traitement. Il y a eu une augmentation
statistiquement significative de l’incidence de carcinomes et d’adénomes hépatocellulaires chez
les mâles aux doses de 5 mg/kg par jour (500 fois la dose recommandée pour l’administration
intraveineuse à des humains) et plus, ainsi que chez les femelles à la dose de 50 mg/kg par jour
(5 000 fois la dose recommandée pour l’administration intraveineuse à des humains). Le nombre
de tumeurs hépatiques n’a pas augmenté chez les mâles traités à la dose de 1 mg/kg par jour
(100 fois la dose recommandée pour l’administration intraveineuse à des humains), ni chez les
femelles traitées à la dose de 5 mg/kg par jour (500 fois la dose recommandée pour
l’administration intraveineuse à des humains).
Des résultats expérimentaux chez le rat montrent que le granisétron présente les caractéristiques
d’un promoteur de tumeurs hépatiques et font nettement ressortir que la dose sans effet observé
est de 1 mg/kg (100 fois la dose recommandée pour l’administration intraveineuse à des
humains). Le mécanisme probable de cet effet est une hyperplasie hépatocytaire persistante.
Dans une étude ayant porté sur des rats traités pendant 12 mois à la dose de 100 mg/kg par jour
(10 000 fois la dose recommandée pour l’administration intraveineuse à des humains), les effets
promoteurs observés se sont montrés réversibles après l’arrêt du traitement. De plus, il n’y a pas
eu d’effet hépatique indésirable chez des chiens traités par le granisétron pendant 12 mois, à la
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dose de 5 mg/kg par jour (500 fois la dose recommandée pour l’administration intraveineuse à
des humains).
Études de mutagenèse
Le granisétron a fait l’objet d’une série de sept tests de mutagenèse, dont une exploration des
lésions d’ADN dans des hépatocytes de rat. Le granisétron n’a pas causé de mutation génique
dans le test d’Ames sur les bactéries Salmonella et Escherichia coli, ni dans un test sur des
lignées cellulaires de lymphomes de souris. Aucun signe de modification chromosomique n’est
apparu dans des lymphocytes humains in vitro, ni dans le test du micronoyau chez des souris, à
des doses jusqu’à 1 800 fois supérieures à la dose recommandée pour l’administration
intraveineuse à des humains. Le granisétron a cependant été associé à une augmentation
significative du nombre de cellules polyploïdes dans un test in vitro d’aberrations
chromosomiques sur des lymphocytes humains. Il n’y a pas eu de signe de lésion et de réparation
de l’ADN dans les essais de synthèse non programmée d’ADN sur des hépatocytes de rat in vitro
(ou in vivo à des doses jusqu’à 35 000 fois supérieures à la dose recommandée pour
l’administration intraveineuse à des humains). Une augmentation apparente de la synthèse non
programmée d’ADN a été constatée dans des cellules HeLa exposées in vitro au granisétron
lorsqu’on a mesuré la synthèse d’ADN par compteur à scintillation après avoir incorporé de la
thymidine radioactive à la préparation. Repris à l’aide d’une méthodologie d’autoradiographie
plus précise et d’un examen microscopique des cellules HeLa, le test a toutefois donné un
résultat négatif pour la synthèse non programmée d’ADN. Il est probable que la synthèse non
programmée d’ADN qui était apparue dans le premier test n’était, en réalité, qu’un reflet de la
synthèse d’ADN dans les cellules en cours de division normale.
Reproduction
Dans une étude de reproduction et de fertilité chez le rat, le granisétron administré par voie souscutanée à des doses atteignant 6 mg/kg par jour (600 fois la dose recommandée pour
l’administration intraveineuse à des humains) n’a pas eu d’effet sur la fertilité des mâles et des
femelles.
À des doses ayant provoqué des effets toxiques chez la mère, le granisétron, injecté par voie
intraveineuse à des doses atteignant 9 mg/kg par jour (900 fois la dose recommandée pour
l’administration intraveineuse à des humains) chez des rates et 3 mg/kg par jour (300 fois la dose
recommandée pour l’administration intraveineuse à des humains) chez des lapines, n’a pas eu
d’effet défavorable sur l’évolution de la gestation ni sur son résultat. Une absence d’effet ressort
aussi des études en période périnatale et post-natale et des études générales de reproduction, chez
le rat.
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RÉFÉRENCES
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anti-cancer chemotherapy. TiPS 1988;9:334-41.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS
POUR LE CONSOMMATEUR
Pr
KYTRIL®
Comprimés de chlorhydrate de granisétron
Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie de
la monographie publiée à la suite de l’homologation de
KYTRIL pour la vente au Canada et s’adresse tout
particulièrement aux patients. Ce feuillet est un résumé et ne
contient pas tous les renseignements pertinents sur KYTRIL.
Pour toute question au sujet du médicament, consultez votre
médecin ou votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Raisons d’utiliser ce médicament
KYTRIL appartient à une classe de médicaments appelés
antiémétiques et doit être prescrit par un médecin.
KYTRIL a pour but de prévenir les nausées (les maux de cœur)
et les vomissements qui peuvent survenir après une
chimiothérapie anticancéreuse ou une radiothérapie.
Effets de ce médicament
On croit que la chimiothérapie anticancéreuse et la radiothérapie
entraînent la sécrétion de sérotonine, substance naturelle du
corps humain. Cette hormone peut provoquer la nausée et les
vomissements. Le granisétron, c’est-à-dire l’ingrédient actif des
comprimés KYTRIL, bloque l’action de la sérotonine et
contribue à prévenir la nausée et les vomissements.
Circonstances où il est déconseillé de prendre ce médicament
 Ne prenez pas ce médicament si vous êtes allergique au
granisétron ou à l’un des ingrédients de KYTRIL.
 Ne prenez pas ce médicament si vous prenez de
l’apomorphine.
Ingrédient médicinal
L’ingrédient actif de KYTRIL est le chlorhydrate de granisétron.
Ingrédients non médicinaux
Les comprimés contiennent les ingrédients inactifs suivants :
cellulose microcristalline, hydroxypropylméthylcellulose,
lactose, stéarate de magnésium, glycolate sodique d’amidon et
Opadry® YS-1-18027-A (hypromellose, oxyde de titane,
macrogol 400 et polysorbate 80).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de
prendre KYTRIL dans les cas suivants :
 Si vous êtes allergique à un antiémétique semblable,
comme le mésylate de dolasétron (Anzemet ®) ou
l’ondansétron (Zofran®).
 Si vous êtes enceinte, vous planifiez une grossesse ou
vous allaitez.
 Si vous avez des problèmes de foie.
 Si vous avez des antécédents de troubles cardiaques.
 Si vous présentez une intolérance au galactose, une
déficience en lactase (intolérance au lactose) ou des
troubles d’absorption du glucose-galactose, étant donné
que KYTRIL contient du lactose, qui est un type de
sucre.
 Si un médecin vous a dit que vous aviez un blocage des
intestins, ou si vous souffrez de forte constipation ou de
douleur ou de gonflement de l’estomac.
 Si vous prenez d’autres médicaments, y compris des
médicaments que l’on peut acheter sans ordonnance ou
des produits à base de plantes médicinales.
Le syndrome sérotoninergique est une réaction rare mais
potentiellement mortelle qui peut survenir si vous prenez
KYTRIL avec certains autres médicaments. Ce syndrome peut
entraîner des altérations graves qui ont un effet sur le
fonctionnement du cerveau, des muscles et du système digestif.
N’oubliez pas de mentionner tous les médicaments que vous
prenez à votre professionnel de la santé.
Comme KYTRIL peut causer de la somnolence, vous devez
éviter de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine
dangereuse tant que vous ne savez pas comment vous réagissez.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
Comme c’est très souvent le cas lorsqu’on prend plusieurs
médicaments en même temps, des interactions peuvent se
produire. Pour éviter toute réaction pouvant mettre la vie en
danger, veuillez informer votre professionnel de la santé de
TOUS les médicaments que vous prenez, y compris les
médicaments prescrits par d’autres médecins, les vitamines, les
minéraux, les suppléments naturels ou les autres produits
médicinaux.
Présentation
Les comprimés KYTRIL sont fournis à une dose de 1 mg.
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UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Ce médicament ne s’adresse qu’à la personne pour laquelle il a
été prescrit, c’est-à-dire vous. Ne le partagez avec personne.
Posologie habituelle - Adultes
Suivez les instructions de votre médecin concernant la fréquence
des prises et combien de comprimés prendre. Ces
renseignements se trouvent sur l’étiquette apposée sur le
contenant du médicament. Si ce n’est pas le cas ou si vous avez
des questions, consultez votre médecin ou pharmacien.
Ne prenez pas plus de comprimés et ne les prenez pas plus
souvent que le dicte l’ordonnance du médecin.
Surdosage
Si vous prenez accidentellement une dose plus élevée que la
dose prescrite, consultez immédiatement votre médecin, le
service d’urgences d’un hôpital ou un centre antipoison, même si
vous ne vous sentez pas malade.
En cas de surdosage, communiquez avec un professionnel de la
santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre
antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.
Dose oubliée
Si vous oubliez de prendre un comprimé à l’heure prévue,
prenez-le dès que vous vous en souviendrez.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES,
FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Rare
Réaction allergique
Les symptômes
incluent : enflure de
la bouche ou de la
gorge, difficulté à
respirer, éruptions
cutanées, urticaire,
hausse de la
fréquence cardiaque
Altération du
rythme cardiaque
Étourdissements,
palpitations
(battements
cardiaques forts,
rapides ou
irréguliers), douleurs
à la poitrine,
évanouissement
Consultez
votre médecin
ou votre
pharmacien
Dans
Dans
les cas
tous
graves
les
seulecas
ment
Cessez de
prendre le
médicament
et consultez
un médecin
immédiatement


EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Si vous éprouvez une réaction allergique (p. ex. essoufflement,
chute de tension artérielle, bosses sur la peau ou de l’urticaire),
consultez votre médecin immédiatement. Ne prenez plus votre
médicament à moins que votre médecin n’en décide autrement.
Vous éprouverez peut-être les symptômes suivants pendant votre
traitement par KYTRIL : maux de tête, constipation, faiblesse,
somnolence, diarrhée ou douleurs abdominales. En pareil cas,
vous n’avez pas à interrompre le traitement, mais vous devriez
en parler à votre médecin.
Syndrome
sérotoninergique

Les symptômes
pouvant être observés
lorsque KYTRIL est
pris avec certains
autres médicaments
incluent :
•Fièvre, sueurs
abondantes, frissons,
diarrhée, nausées,
vomissements
•Tremblements,
spasmes ou raideurs
musculaires, réflexes
hyperactifs, perte de
coordination
•Battements
cardiaques rapides,
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EFFETS SECONDAIRES GRAVES,
FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE
changements dans la
tension artérielle
•Confusion, agitation,
nervosité,
hallucinations,
modifications de
l’humeur, perte de
conscience et coma
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas
d’effet inattendu pendant votre traitement par KYTRIL,
veuillez communiquer avec votre médecin ou votre
pharmacien.
COMMENT CONSERVER CE MÉDICAMENT
Conservez vos comprimés KYTRIL à une température ambiante
contrôlée (15-30 °C), dans leur emballage original.
La date d’expiration figure sur l’étiquette. Ne prenez pas ce
médicament après cette date. Gardez votre médicament dans un
endroit sûr, hors de la portée des enfants.
DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
SOUPÇONNÉS
Vous pouvez déclarer tout effet indésirable soupçonné en lien avec
l’utilisation des produits de santé au Programme Canada
Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
-------------------------------------------------------------------------
En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de
Canada Vigilance et en le faisant parvenir :
- par télécopieur, au numéro sans frais
1-866-678-6789, ou
- par la poste :
Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indicateur d’adresse 0701D
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Des étiquettes affranchies, les formulaires de déclaration et les
lignes directrices sur la déclaration des effets indésirables de
Canada Vigilance sont disponibles sur le site MedEffetMC Canada,
au www.santecanada.gc.ca/medeffet.
REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la
prise en charge des effets secondaires, contactez votre professionnel
de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de
conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Ce feuillet ainsi que la monographie complète, préparée à
l’intention des professionnels de la santé, peuvent être obtenus à
l’adresse www.rochecanada.com ou en communiquant avec le
promoteur, Hoffmann-La Roche Ltée, au 1-888-762-4388.
Le présent feuillet a été préparé par Hoffmann-La Roche Ltée.
Dernière révision : Le 6 juin 2014
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KYTRIL® est une marque déposée de F. Hoffmann-La Roche
SA, utilisée sous licence.
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