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Réponse d’un petit investisseur informé sur les « analyses » que vous avez pu lire ce jour dans ‘Le Revenu’ sur la société́ GENFIT. Nous allons reprendre ce communiqué (ou tout de moins sa fin) point par point pour montrer à quel point des informations, partielles ou orientées peuvent laissent planer un doute sur les motivations de ses rédacteurs Il n’est pas contesté que l’inclusion de patients ayant une version très peu avancée de la maladie (score NAS = 3) dans la population étudiée de l’étude clinique de phase 2b a créé une faiblesse statistique sur 15% des patients de l’étude, ces derniers ayant guérit tout seuls ils ont plombé l’impact statistique global. Cette inclusion de patients NAS 3 ayant été́ faite en concertation avec la FDA il semble difficile de parler de défaut à moins que l’analyste cité par le Revenu dont on ne connait ni le nom ni les compétences en la matière ait une meilleure connaissance du sujet que les experts de la Food and Drug Administration Les études concurrentes n’ayant pas intègré ce type de patients, il était aussi logique que Genfit ait mis au point avec la FDA une procédure statistique permettant de les retirer si besoin, donc parler de retraitement destines à corriger les défaut de l’étude semble une formulation peu appropriée si ce n’est tendancieuse. En effet si l’on anticipe avec une administration tatillonne une procédure statistique corrective, et ce, dès le début de l’étude, ce ne peut être pour corriger un défaut mais bien un bais statistique anticipé du fait de la demande particulière sur l’inclusion de l ‘échantillon demandé. Parler d’erreur ou de défaut dans se cas, sous-­‐entend que la FDA et Genfit ont lancé une étude avec un défaut initial de conception en connaissance de cause ce qui semble peu probable. Concernant le grand nombre de centres, il peut être qualifié de défaut ou de qualité́ selon le point de vue. Contrairement à l’étude du concurrent INTERCEPT qui ne s’est concentré que sur des patients américains et que sur huit centres, l’étude de GENFIT offre un panel bien plus représentatif de la pathologie dans le monde avec un grand nombre de centres et sur 8 pays. De ce fait il existe un biais statistique connu lorsque un centre n’intègre pas un patient de chaque bras de l’étude,( au moins un patient avec le médicament et un avec le placebo,) La répartition des patients étant tirée au sort pour éviter justement tout biais statistique, on peut se retrouver avec des centres n’ayant que des placebo ou que des médicaments ce qui crée un effet centre, la prise en charge et l’accompagnement des patients, bien que codifiée étant souvent différents entre les centres. Il existe un traitement statistique standard pour traiter cela et ce n’est pas une invention ad hoc de Genfit. Le retraitement statistique effectué, la population prise en compte pour les résultats s’appuie sur une population NAS >3 identique à celle des études concurrentes et le critère principal : « la réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose » est obtenu avec un résultat statistiquement significatif (22,4%GFT505 vs 12,7% placebo, p=0,046) sur une population totale de 202 patients Pourquoi alors essayer de faire croire dans un communiqué citant un analyste dont on ne donne pas le nom que « les résultats obtenus ne reposent que sur peu de patients. », alors que la seule étude concurrente existante, l’étude FLINT du concurrent Intercept, du fait de son arrêt prématuré́, ne s’appuie que sur 200 patients et n’a pas réussi sur cet échantillon à démontrer statistiquement (22% OCA vs 13% placebo p=0,08) ce même critère demandé maintenant par la FDA « la réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose ». Ce n’est plus une approximation d’analyste mais un pur mensonge. L’analyste en question dont on ne saurait citer le nom joue sur le fait qu’en plus de l’étude précitée GENFIT a présenté une étude post hoc sur des patients les plus atteints (échantillon de 120 patients) où les résultats sont époustouflants sur la réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose. (29% GFT505 vs 5 % placebo, p=0.001), soit 5,8 fois mieux que le placebo. L’échantillon de cette étude post Hoc étonnante est en effet réduit mais en profiter pour faire croire que GENFIT n’a pas atteints ses objectifs sur un échantillon de taille importante et même comparable à la seule étude concurrente est de la désinformation. D’autant plus que pour revenir à l’étude concurrente qui a permis, oh surprise à Intercept de trouver des investisseurs pour financer sa phase 3, sa faiblesse statistique est largement supérieure à celle de Genfit. De nombreux biais de l’étude FLINT, pour certains incroyables, ont été́ relevés. •
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-­‐ L’étude sur 8 centres seulement et dans un seul pays (USA). -­‐ La non lecture centralisée des biopsies qui est un biais reconnu. -­‐ L’absence d’arrêt ou de stabilisation de traitements agissant sur la maladie (Vitamine E, statines) avant et pendant l’étude clinique. -­‐ Le démarrage par des patients, en cours d’étude, de traitements interagissant avec la maladie (26 ont commencé un traitement à base de statines en cours d’étude clinique or deux études parues ce jour dans Hepatology montrent une action des statines sur la NASH) -­‐ Le constat a posteriori que 20% des patients recrutes n’avaient pas de NASH. Ces deux derniers points devraient amener à remettre en cause l’intégralité́ des résultats de l’étude FLINT mais, oh surprise encore, pas un analyste financier si prompt a évoquer la faiblesse statistique de l’étude de GENFIT n’en a parlé, curieux non ?? .. Genfit a obtenu dans son étude GOLDEN sur un échantillon statistique global de 202 patients NAS >3 identique à celui des études concurrentes, une Réversion statistiquement significative de la NASH sans aggravation de la fibrose. Ce résultat n’a pu entre atteint par le produit concurrent le plus avancé, l’OCA d’Intercept sur un échantillon global de 200 patients dans son étude FLINT. Ce n’est pas moi qui le dis, ce sont les spécialistes mondiaux de la NASH qui écrivent dans un article paru il y a 3 jours dans la revue de l’ AADSL au sujet du médicament de GENFIT : "Conclusion. Chez les patients NASH prenant une dose de 120 mg par jour, le GFT505 a induit une amélioration histologique et la résolution de la NASH beaucoup plus souvent que le Placebo. L'excellente innocuité́, la tolérabilité et l'amélioration du profil de risque cardiométabolique fait du GFT505 d'un médicament candidat idéal pour entre testé en phase 3» On peut comparer avec ce qu’ils écrivaient en conclusion de la publication des résultats de l’étude FLINT d’Intercept dans le Lancet (notez qu’il y a des rédacteurs communs entre les deux publications) « Malgré́ l'amélioration des caractéristiques clés de la stéatohépatite non alcoolique, y compris la fibrose, ces améliorations ne suffisent pas à réduire le nombre de patients avec un diagnostic de stéatohépatite non alcoolique. Les résultats positifs sont tempérés par l'observation du prurit chez 23% des patients et une augmentation de cholestérol total et de cholestérol LDL et une diminution modeste du cholestérol HDL. Des études à long terme sont nécessaires pour confirmer les effets bénéfiques de l'acide obéticholique chez les patients avec stéatohépatite non alcoolique, et de déterminer la pertinence clinique des modifications de lipides circulants induits par des ligands de récepteurs farnésoïde X » Il n’y a pas photo sur l’avis des spécialistes mondiaux de la NASH !!! Alors, quand un analyste financier anonyme se permet de laisser croire que GENFIT ne trouvera pas de financement pour sa phase 3, alors qu’INTERCEPT l’a obtenu sans difficulté́ sur le marché, et annonce en plus que cela nécessitera une seconde phase 2, jamais évoquée par GENFIT, absolument pas justifiée par les résultats et contredit par les spécialistes mondiaux du sujet, je me demande pour qui ce monsieur travaille ? Et quelles sont ses positions sur la valeur ? Un point que je n’ai pas évoqué lors de mes remarques initiales est le design de l’étude de phase 3 de GENFIT qui serait considérée comme bien plus favorable avec ses 1500 patients comparés aux 2500 patients de l’étude de phase 3 d’INTERCEPT. L’analyste (toujours inconnu) exprime le fait que la FDA pourrait demander à GENFIT des critères identiques à l’étude d’INTERCEPT ce qui à ces yeux amènerait à un scenario catastrophe sortie de son imagination. Cet analyste devrait prendre le temps de lire les designs concernés avant de s’exprimer sur un sujet, qu’apparemment il ne connaît pas (ou si il le connaît nous nous retrouverions alors devant une tentative de désinformation manifeste). Examinons les critères de l’étude de phase 3 d’INTERCEPT Le design de l’étude REGENERATE fourni à la presse puis publié sur clinicaltrials.gov prévoit 2500 patients sur 250 centres pour une étude comportant 3 bras -­‐ Un bras placebo -­‐ Un bras OCA 24mg/jour -­‐ Un bras OCA 10 mg/jour Ce qui donne un échantillon de 833 patient par bras ce qui est cohérent pour une étude pivot de phase 3. Les critères de recrutement sont : -­‐ NASH ayant un Nas Score > 3, -­‐ Fibrose avec un Fibrosis Score de 1 a 3 -­‐ Et, particularisme lié au risque cardio métabolique que fait courir l’OCA, exclusion des patients ayant des risque cardiovasculaires particuliers, ainsi que les patients qui ont un LDL élevé malgré un traitement. Le taux de prurit (démangeaisons intenses) lié a la prise d’OCA est élevé (23%) de ce fait on peut anticiper un taux d’abandon en cours d’étude non négligeable, certains patients ne pouvant supporter ce prurit. Cela a été forcément pris en compte dans le dimensionnement de l’échantillon de la phase 3 (on peut partir sur un pronostic de 20 à 25 % d’abandons en cours d’étude) Ce qui donnera un échantillon statistique exploitable d’environ 630 à 660 patients par bras en fin d’étude. Examinons maintenant les critères annoncés par GENFIT pour l’étude de phase 3 Le design présenté prévoit 1500 patients pour une étude comportant 2 bras -­‐ Un bras placebo -­‐ Un bras Elafibranor 120 mg/jour Ce qui donne un échantillon de 750 patients par bras Les critères de recrutement sont : -­‐ NASH ayant un Nas Score > 3, identique a celui d’INTERCEPT -­‐ Fibrose avec un Fibrosis Score de 1 a 3, identique a celui d’INTERCEPT -­‐ Pas de critères d’exclusion contraignants spécifiques Lors de la phase 2 b l’absence d’effets secondaires notables a été constaté et de ce fait le taux d’abandon en cours d’étude a été ridiculement faible (12% a comparer aux 25% initialement prévus) On peut donc partir sur un pronostic de 12 à 15 % d’abandons en cours d’étude de phase 3 Ce qui donnera un échantillon statistique exploitable d’environ 630 à 660 patients par bras en fin d’étude. SIC Monsieur l’analyste spécialiste inconnu, veuillez nous expliquer en quoi les critères statistiques et scientifiques de l’étude de phase 3 proposée par GENFIT sont statistiquement ou scientifiquement plus favorables que celles d’INTERCEPT en terme de taille d’échantillon ? NADA !!! Les critères ont les mêmes exigences de taille d’échantillon et de recrutement, je ne vois pas bien d’ou sort votre scenario catastrophe ou la FDA demanderait à GENFIT des critères identiques à l’étude d’INTERCEPT. Ils sont déjà équivalents !!! La FDA n’a aucune raison de demander des critères plus rigoureux a GENFIT qui a déjà démontré en phase 2b une totale sécurité de l’Elafibranor. Ce qui est vrai c’est que recruter 1500 patients au lieu de 2500 fera faire à GENFIT de grosses économies sur le coût de la phase 3. Alors plutôt que d’imaginer et de publier des scenarios tendancieux et absolument pas justifiés scientifiquement, qui, comme par hasard, sont toujours défavorables à notre petite Biotech française, vous feriez mieux de tirer un coup de chapeau au management de GENFIT qui a manœuvré très intelligemment pour en arriver là. L’article du Revenu fait une remarque sur l’étude de phase 2b qui aurait intégré une dose insuffisante, ce qui est présenté comme un défaut de l’étude. Encore une approximation d’un analyste qui survole ses sujets plutôt que de les étudier. Dans le processus de validation d’un médicament, il existe un critère appelé la relation Dose/Effet qui fait partie de la démonstration d’efficacité du médicament. Les récentes évolutions des préconisations sur les études cliniques mettent en avant la nécessité de prouver cette relation Dose/Effet pendant les études cliniques Je vous invite à lire un excellent article canadien sur le sujet : http://www.hc-­‐sc.gc.ca/dhp-­‐mps/prodpharma/applic-­‐demande/guide-­‐ld/ich/efficac/e4-­‐fra.php Or prouver la relation Dose/Effet implique d’intégrer un bras supplémentaire avec une dose plus faible que la dose thérapeutique ciblée pour évaluer les effets de chacune des doses. Si la plus faible des doses a des effets moins importants que la plus forte , on démontre alors la relation Dose/Effet qui est une preuve de l’efficacité du candidat médicament. C’est ce que GENFIT a fait lors de son étude GOLDEN, elle a intégré un bras avec une dose à 80 mg / jour en plus ce celle à 120 mg/ jour. L’étude a démontré une faible efficacité de la dose 80 mg/ jour et une bonne efficacité de la dose 120mg/ jour, confirmant ainsi la relation Dose/Effet La dose trop faible n’était pas un défaut de l’étude mais au contraire une très bonne stratégie car INTERCEPT qui n’avait intégré qu’une seule dose en phase 2b se voit obligé d’intégrer deux doses en phase 3 et ce pour plusieurs raisons : -­‐ Le fait que le prurit et l’augmentation du LDL constatés avec une dose de 24 mg/ jours étaient plus faibles lors d’une autre étude avec l’OCA sur la PBC (autre sujet que la NASH) qui était dosée a 10 mg/ jour ce qui les oblige à rechercher une solution avec une dose plus faible dans la NASH. -­‐ Et surtout, la nécessité de démontrer la relation Dose/Effet de l’OCA dans la NASH. Et c’est là que l’on peut applaudir l’équipe de GENFIT. Démontrer la relation Dose/Effet en phase 2b leur a couté 80 patients de plus à recruter pour une dose de 80mg/ jour (et en prime la critique acerbe d’analystes incompétents.) Démontrer la relation Dose/Effet pour INTERCEPT en phase 3 va leur couter 833 patients à recruter soit 10 fois plus cher que GENFIT sans compter les délais de recrutement rallongés. Je me devais de faire cette mise au point et de nouveau inviter Le Revenu à faire appel à de vrais spécialistes de la valeur la prochaine fois qu’ils voudront citer des analystes sur GENFIT G. DIVRY Information sur ma position Je suis actionnaire de GENFIT et j’ai pris le temps d’analyser la valeur et son environnement sur www.nashbiotechs.com