Procédé de préparation du phényl-1 diéthylaminocarbonyl

Europâisches Patentamt
19 à
European Patent Office
Office européen des brevets
FASCICULE
(fi) Numéro de publication : 0 3 7 7
DE BREVET
(45) Date de publication du fascicule du brevet :
22.04.92 Bulletin 92/17
381
B1
EUROPEEN
£ï) Int. ci.5 : C07D 2 0 9 / 4 9
(2Î) Numéro de dépôt : 89403659.9
(22) Date de dépôt : 27.12.89
m) Procédé de préparation du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z.
(30) Priorité : 28.12.88 FR 8817326
(43) Date de publication de la demande
11.07.90 Bulletin 90/28
@ Mention de la délivrance du brevet :
22.04.92 Bulletin 92/17
@ Etats contractants désignés :
AT BE CH DE ES GB GR IT Ll LU NL SE
(56) Documents cités :
EP-A- 0 200 638
(73) Titulaire : PIERRE FABRE MEDICAMENT
45, Place Abel Gance
F-92100 Boulogne (FR)
(72) Inventeur : Bigg, Dennis
122, Avenue de Lavaur
F-81100 Castres (FR)
Inventeur : Lesimple, Patrick
37 bis, Rue du Réservoir Lagarrigue
F-81090 Castres (FR)
(74) Mandataire : Ahner, Francis et al
CABINET REGIMBEAU, 26, avenue Kléber
F-75116 Paris (FR)
00
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PO
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LU
II est rappelé que : Dans un délai de neuf mois à compter de la date de publication de la mention de la
délivrance du brevet européen toute personne peut faire opposition au brevet européen délivré, auprès
de l'Office européen des brevets. L'opposition doit être formée par écrit et motivée. Elle n'est réputée
formée qu'après paiement de la taxe d'opposition (Art. 99(1) Convention sur le brevet européen).
Jouve, 18, rue Saint-Denis, 75001 PARIS
EP 0 377 381 B1
Description
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche PIERRE FABRE MEDICAMENT, concerne un
nouveau procédé de préparation du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z
répondant à la formule I.
I
Le phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z de formule I sert de précurseur
pour la fabrication du MILNACIPRAN (D.C.I.) un médicament utile dans le traitement de la dépression et qui
répond à la formule II.
NH2 .HC1
II
Dans la technique antérieure, illustrée par F 2.581 .059, le composé de formule I est préparé en plusieurs
étapes à partir du phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane avec un rendement d'environ 50 %.
L'objet de la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du composé de formule I
avec un excellent rendement selon le schéma suivant :
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Première étape
:
10
15
Deuxième étape
:
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25
30
Troisième étape
:
35
40
45
50
55
La première étape du procédé consiste en l'ouverture de la lactone de formule II, avec la diéthylamine a
l'aide d'un complexe acide de Lewis-amine au sein d'un solvant organique approprié tel que le dichloroéthane
ou le dichlorométhane.
L'acide de Lewis employé est, de préférence, le chlorure d'aluminium, et l'aminé du complexe est, soit la
diéthylamine, soit une aminé tertiaire. Parmi ces aminés tertiaires, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs,
la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la N,N-diéthylaniline, la N,N-diméthylbenzylamine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la N,N'-diméthylpipérazine et la hexaméthylène tétramine.
La réaction est avantageusement conduite avec au moins un équivalent du complexe chlorure d'aluminium-amine, et, au moins un équivalent de la diéthylamine.
La réaction est avantageusement effectuée a une température comprise entre 10°C et 30°C.
3
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5
w
15
20
Le rendement de cette première étape est presque quantitatif, ce qui permet d'obtenir un produit brut
d'excellente qualité qui peut servir directement pour l'étape suivante.
Une purification ultérieure peut toutefois être effectuée si nécessaire par les moyens connus tels que la
chromatographie ou la recristallisation, par exemple d'un mélange dichlorométhane/étherdiisopropylique.
Au cours de la deuxième étape réactionnelle, le phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z de Formule IV est converti en phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z de
Formule V à l'aide d'un réactif de chloration, tel que le chlorure de thionyle, de préférence utilisé en excès stoechiométrique.
La réaction est avantageusement conduite à une température comprise entre 10 et 50°C, de préférence à la
température ambiante dans un solvant inerte tel que le dichloroéthane ou le dichlorométhane.
Le produit obtenu est de très bonne qualité et peut servir directement pour l'étape suivante.
Au cours de la troisième étape, on fait réagir le dérivé chloré de formule V avec un sel de phtalimide, en
particulier le sel potassique, au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la méthylpyrrolidone, le toluène, ou le dichloroéthane.
La température réactionnelle est, de préférence, comprise entre 80°C et 120°C.
Le phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z de formule I est obtenu avec un
rendement élevé et le produit est d'excellente pureté.
Les rendements à chaque étape et la pureté des produits obtenus sont tels que le procédé décrit permet
une synthèse industrielle économique d'une efficacité surprenante.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 :
25
Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z
(composé IV)
Méthode avec le complexe AICI3-Et2NH
30
35
40
40 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés avec agitation à une solution de 50 g de phényl-1 oxo-2 oxa-3
bicyclo (3:1:0) hexane dans 500 ml de dichloroéthane.
Le ballon est refroidi et on introduit 63 ml de diéthylamine dissoute dans du dichloroéthane. On maintient l'agitation pendant 0,5 heure, puis on hydrolyse par 1 I d'eau froide.
La phase organique est lavée à l'eau, à la saumure, et, enfin, séchée sur sulfate de sodium.
La phase organique ainsi séchée est évaporée a sec et on obtient 67,9 g de composé IV sous forme de
cristaux crème.
Rendement :
95 %
Pureté (HPLC) :
97 %
Point de fusion :
54-55°C
Exemple 2 :
Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z
45
(composé IV)
Méthode avec le complexe AICI3-Et3N
50
55
On ajoute sous agitation 4,2 ml de triéthylamine avec refroidissement à une suspension de 3,5 g de chlorure
d'aluminium dans 20 ml de dichloroéthane.
Lorsque le milieu réactionnel est homogène, on ajoute 3,5 g de la lactone dissoute dans 20 ml de dichloroéthane et ensuite on ajoute 2,5 ml de diéthylamine.
Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante et ensuite traité selon la méthode
décrite en exemple 1 pour fournir 4,35 g du composé IV sous forme de cristaux crèmes.
Rendement :
90 %
Point de Fusion :
54-55°C
4
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Exemple 3 :
Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z
5
(composé IV)
Méthode avec le complexe AICI3-N-méthylmorpholine
w
15
D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 2, mais en utilisant la N-méthylmorpholine, on obtient
4,3 g du composé IV sous forme de cristaux crème.
Rendement :
87 %
Point de fusion :
54-55°C
Exemple 4 :
Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z
(composé V)
20
25
30
A une solution de 15,5 g de phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z (composé
dans
100 ml de dichloroéthane sont ajoutés 5 ml de chlorure de thionyle. On agite le mélange réactionnel
IV)
température ambiante pendant 0,25 h et on concentre à sec.
Le sirop obtenu est repris dans 100 ml de dichloroéthane et on lave successivement avec de l'eau, une solution
de bicarbonate de sodium et, à nouveau, à l'eau.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et, après évaporation, on obtient 16,2 g du composé V
sous forme d'huile.
Rendement :
97 %.
CCM
(gel de silice GF 245 Merck)
Rf :
0,8 (hexane/acétate d'éthyle : 2/3)
IR:
1635 cm-1 (C(0)NEt2)
Exemple 5 :
35
40
45
Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phthalimidométhyl-2-cyclopropane Z
(composé I)
10 g de phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z (composé V) sont dissous dans
20 ml de DMF, puis on ajoute 8,7 g de phtalimide potassique et le milieu réactionnel est chauffé trois heures
à110°C.
On laisse refroidir et on verse la solution dans 150 ml d'eau.
Après filtration, lavage à l'eau et séchage, on obtient 13,5 g de composé I sous forme de cristaux blancs.
Rendement :
95%
Pureté (HPLC) :
99 %
Point de fusion :
131-132°C
Exemple 6 :
50
Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z
(composé I)
Procédé dans isolement des intermédiaires.
55
Un réacteur de 20 1est chargé avec 3,5 1de dichloroéthane et 51 0 g de chlorure d'aluminium. Une solution
de 765 ml de diéthylamine dans 0,8 1de dichloroéthane est ajoutée avec refroidissement et sous agitation. Lorsque le mélange est homogène, on ajoute 500 g de phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane dissout dans
1,7 I de dichloroéthane.
5
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5
w
15
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La suspension qui se forme est agitée 2 h à température ambiante et, ensuite, on hydrolyse par l'addition
de 9 1d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec du dichloroéthane et les phases organiques
sont réunies et lavées par 8 I d'eau avant d'être séchés par distillation azéotropique.
La solution du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z (composé IV) ainsi obtenue
est concentrée jusqu'à 2,5 I environ et utilisée directement pour l'étape suivante.
La solution du composé IV dans le dichloroéthane obtenu selon la méthode ci-dessus est chargée dans
réacteur
de 6 1et 21 5 ml de chlorure de thionyle sont ajoutés en maintenant la température a 25°C environ.
un
l'addition
du chlorure de thionyle est terminée, on concentre le milieu sous vide, on ajoute 0,5 I de
Lorsque
toluène et on distille pour entraîner les traces d'acide chlorhydrique.
On ajoute 3 I de diméthylformamide au phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z
(composé V) ainsi obtenu, et, ensuite, 678 g de phtalimide potassique. Le mélange réactionnel est chauffé avec
agitation pendant 2 h a 100-110°C. On laisse refroidir le milieu réactionnel puis on le verse dans 15 I d'eau
avec agitation.
Les cristaux blanc crème obtenus sont filtrés et lavés a l'eau et, ensuite, le gâteau est réempâté dans le
minimum d'éther diisopropylique. Après filtration et séchage, on obtient 980 g du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z (composé I) sous forme de cristaux blancs.
Rendement global sur les trois étapes : 91 %
Pureté (HPLC) : is 98 %
Point de fusion : 131-132° C
Revendications
25
1. Procédé de préparation du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z de formule I :
30
35
I
40
caractérisé par la mise en oeuvre des réactions successives suivantes :
- ouverture de la lactone phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane de formule III par la diéthylamine à
l'aide d'un complexe d'acide de Lewis et d'une aminé choisie parmi la diéthylamine et les aminés tertiaires;
45
50
III
55
- le phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z de formule IV ainsi obtenu :
6
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5
IV
15
est converti en dérivé chloré par l'action d'un réactif de chloration, tel que le chlorure de thionyle ;
- le phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z de formule V ainsi obtenue :
20
V
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40
45
50
55
est ensuite traité par un sel de phtalimide au sein d'un solvant organique approprié pour obtenir le composé
de formule I précité.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'acide de Lewis utilisé est le chlorure d'aluminium.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on emploie au moins un équivalent
du complexe chlorure d'aluminium-amine.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on emploie au moins un équivalent
de la diéthylamine.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le solvent employé pour l'ouverture
de la lactone de formule III est choisi parmi le dichloroéthane et le dichlorométhane.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la température réactionnelle est
comprise entre 10°C et 30°C lors de l'ouverture de la lactone de formule III.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on utilise le chlorure de thionyle
lors de la deuxième étape pour effectuer la transformation de l'alcool de formule IV en dérivé chlore de formule
V.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que la réaction de l'alcool de formule IV
avec le chlorure de thionyle s'effectue à une température comprise entre 10°C et 50°C, de préférence à la température ambiante.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que la réaction entre l'alcool de formule
IV et le chlorure de thionyle est effectué au sein d'un solvant organique tel que le dichloroéthane ou le dichlorméthane.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le sel de phtalimide utilisé est le
phtalimide de potassium.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que la réaction entre le composé chloré
de formule V et le phtalimide de potassium est effectuée au sein d'un solvant organique choisi parmi le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la méthylpyrrolidone, le toluène, et le dichloroéthane.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que la réaction entre le composé chloré
de formule V et le phtalimide de potassium est effectuée à une température comprise entre 80°C et 120°C.
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Patentansprùche
1. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropan Zder
Formel I :
I
dadurch gekennzeichnet, dali man die folgenden Reaktionen nacheinander durchfùhrt:
- Ôffnen des 1-Phenyl-2-oxo-3-oxa-bicyclo(3:1:0)hexan-lactons der Formel III mit Diethylamin, mit Hilfe
eines Komplexes von Lewis-Sàure und einem Amin, ausgewàhlt aus Diethylamin und den tertiàren Aminen;
III
- Umwandeln des so erhaltenen 1-Phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl-cyclopropan Z der
Formel IV :
IY
in ein Chlorderivat durch Einwirken eines Chlorierungs-Reagens, wie Thionylchlorid;
- anschlieliendes Behandeln des so erhaltenen 1-Phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-chlormethyl-cyclopropan Z der Formel V :
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NEt
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mit einem Phthalimidsalz in einem geeigneten organischen Lôsungsmittel, um die Verbindung der vorstehenden Formel I zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dali die verwendete Lewis-Sàure Aluminiumchlorid ist.
3. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dali man mindestens ein Àquivalent des Aluminiumchlorid-Amin-Komplexes verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dali man mindestens ein Àquivalent des Diethylamins verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dali man das zur Ôffnung des
Lactons der Formel III verwendete Lôsungsmittel aus Dichlorethan und Dichlormethan auswàhlt.
6. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dali die Reaktionstemperatur
bei der Ôffnung des Lactons der Formel III bei 10°C bis 30°C liegt.
7. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dali man bei der zweiten Stufe
zur Umwandlung des Alkohols der Formel IV in ein Chlorderivat der Formel V Thionylchlorid verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dali die Reaktion des Alkohols
der Formel IV mit dem Thionylchlorid bei einerTemperaturvon 10°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgefùhrt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dali die Reaktion zwischen dem
Alkohol der Formel IV und dem Thionylchlorid in einem organischen Lôsungsmittel, wie Dichlorethan oder
Dichlormethan durchgefùhrt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dali das verwendete Phthalimidsalz Kalium-phthalimid ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dali die Reaktion zwischen
der chlorierten Verbindung der Formel V und dem Kalium-phthalimid in einem organischen Lôungsmittel, ausgewàhlt aus Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methylpyrrolidon, Toluol und Dichlorethan, durchgefùhrt
wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprùche 1 bis 1 1, dadurch gekennzeichnet, dali die Reaktion zwischen
der chlorierten Verbindung der Formel V und dem Kalium-phthalimid bei einerTemperaturvon 80°C bis 120°C
durchgefùhrt wird.
Claims
1. A process for the préparation of 1-phenyl 1-diethylaminocarbonyl 2-phthalimidomethyl cyclopropane Z
of formula I:
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55
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characterised by the use of the following successive reactions:
- opening of the lactone 1-phenyl 2-oxo 3-oxa bicyclo (3:1:0) hexane of formula III by diéthylamine by
means of a complex of Lewis acid and an aminé selected from diéthylamine and the tertiary aminés;
III
- the 1-phenyl 1-diethylaminocarbonyl 2-hydroxymethyl cyclopropane Z of formula IV thus obtained:
IV
is converted into a chlorinated derivative by the action of a chlorination reagent such as thionyl chloride;
- the 1-phenyl 1-diethylaminocarbonyl 2-chloromethyl cyclopropane Z of formula V thus obtained
is then treated by phthalimide sait within a suitable organic solvent to give the above formula I compound.
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2. A process according to daim 1, characterised in that the Lewis acid used is aluminium chloride.
3. A process according toclaim 1 or 2, characterised in thatat leastone équivalent of the amine-aluminium
chloride complex is used.
4. A process according to any one of daims 1 to 3, characterised in that at least one équivalent of diethylamine is used.
5. A process according to any one of daims 1 to4, characterised in that the solvent used toopen the formula
III lactone is selected from dichloroéthane and dichloromethane.
6. A process according to any one of daims 1 to 5, characterised in that the reaction température is contained between 10°C and 30°C during opening of the formula III lactone.
7. A process according to any one of daims 1 to 6, characterised in that the thionyl chloride is used during
the second step to effect the conversion of the formula IV alcohol into a formula V chlorinated derivative.
8. A process according to any one of daims 1 to 7, characterised in that the reaction of the formula IV alcohol
with thionyl chloride is carried out at a température of between 10°C and 50°C, preferably at ambient température.
9. A process according to any one of daims 1 to 8, characterised in that the reaction between the formula
IV alcohol and the thionyl chloride is carried out within an organic solvent such as dichloroéthane or
dichloromethane.
10. A process according toany one of daims 1 to9, characterised in that the phthalimide sait used is potassium phthalimide.
11. A process according to any one of daims 1 to 10, characterised in that the reaction between the formula
V chlorinated compound and the potassium phthalimide is carried out within an organic solvent selected from
dimethylformamide, dimethylacetamide, methylpyrrolidone, toluène and dichloroéthane.
12. A process according to any one of daims 1 to 11, characterised in that the reaction between the formula
V chlorinated compound and the potassium phthalimide is carried out at a température of between 80°C and
120°C.
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