Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour

Muphoran®, 208mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
®
MUPHORAN , 208mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Poudre :
Fotémustine : 208 mg par flacon.
Solvant :
Alcool éthylique à 95 % v/v
Eau pour préparations injectables
3,35 ml
q.s.p. 4 ml pour une ampoule.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).
4.2 Posologie et mode d'administration
Préparer la solution extemporanément.
Dissoudre le contenu du flacon de fotémustine avec 4,0 ml de solvant exactement prélevé de
l'ampoule au moyen d’une seringue adaptée. La solution ainsi obtenue présente un volume final de
4,16 ml, ce qui correspond à 200 mg de fotémustine dans 4 ml de solution reconstituée (=
concentration à 50 mg/ml).
Après calcul de la dose à injecter, diluer la solution dans du soluté glucosé isotonique à 5 % pour
l'administration en perfusion intraveineuse.
La solution ainsi préparée doit être utilisée à l'abri de la lumière : par voie intraveineuse en
perfusion d'une durée d'une heure.
En monochimiothérapie, le traitement comprend :
Ø un traitement d'attaque : 3 administrations consécutives à une semaine d'intervalle, suivies d'un
repos thérapeutique de 4 à 5 semaines.
Ø un traitement d'entretien : une administration toutes les 3 semaines.
La posologie habituelle est de 100 mg/m2.
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En polychimiothérapie, la 3ème administration du traitement d'attaque est supprimée. La dose reste
de 100 mg/m2.
Association avec la dacarbazine :
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de l’adulte) ont été
observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevées de
dacarbazine (vraisemblablement à cause de l’inhibition de la 06-alkyl-transferase).
L’administration simultanée doit être évitée (cf ; rubrique 4.5
L’administration doit être faite selon le schéma recommandé suivant :
Traitement d’attaque :
• fotémustine 100mg/m²/jour aux jours 1 et 8,
• dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 15, 16, 17 et 18.
Cinq semaines de repos thérapeutique, puis :
Traitement d’entretien : toutes les 3 semaines.
• fotémustine 100mg/m²/jour aux jours 1,
• dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 2, 3, 4 et 5.
4.3 Contre-indications
- Grossesse
- Allaitement
- Hypersensibilité à la substance active ou aux nitrosourées où à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
- En association avec : le vaccin de la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Mises en garde spéciales :
Ø Eviter tout contact cutané, muqueux et toute absorption de la solution reconstituée. Le port d'un
masque et de gants de protection est conseillé lors de la préparation de la solution. En cas de
projection, laver abondamment à l'eau.
Le matériel contaminé doit être éliminé dans des conditions de sécurité.
Ø Population pédiatrique :L’administration de MUPHORAN n’est pas recommandée chez les
enfants et les adolescents en raison de l’absence de données sur le rapport bénéfice/risque dans
cette population.
Personnes âgées : la toxicité de la fotémustine a été comparée chez des patients âgés de plus de 60 ans
et chez des patients âgés de moins de 60 ans. Les évènements suivants étaient significativement
plus fréquents chez les patients âgés de plus de 60ans : thrombopénies (Grade III) i.e. 32 % versus 22
%, leucopénies (Grade III) i.e. 42 % versus 22 % et toxicité gastro-intestinale (Grade III) i.e. 18 %
versus 4 %. L’administration de ce produit n’est pas recommandée avec les vaccins vivants atténués,
la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).
En raison du potentiel génotoxique de la fotémustine, les hommes devant être traités par ce produit
doivent être avertis de la prise de mesures contraceptives adéquates. Chez la femme en âge de
procréer, la fotémustine doit être utilisée conjointement avec une contraception efficace.
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Précautions particulières d’emploi :
Ø Il est conseillé de ne pas administrer le produit aux personnes ayant reçu une chimiothérapie
depuis moins de 4 semaines (ou 6 semaines en cas de traitement antérieur par nitrosourée).
Ø L'administration de MUPHORAN ne peut être envisagée que lorsque le nombre de plaquettes et/ou
de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3.
Les numérations formules sanguines seront effectuées avant chaque nouvelle administration et les
doses ajustées en fonction du statut hématologique. Le schéma suivant pourra servir de guide.
Granulocytes
(/mm3)
Plaquettes
(/mm3)
> 100 000
100 000≥N>80 000
Pourcentage de la dose à
administrer
> 2 000
100 %
2000≥N>1500
75 %
1500≥N>1000
50 %
N ≤ 80 000
N≤1000
Report du traitement
Ø Un délai de 8 semaines entre le début du traitement d'attaque et le début du traitement d'entretien
est recommandé. Entre deux cycles d'entretien, un délai de 3 semaines est préconisé.
Ø Le traitement d'entretien ne peut être envisagé que lorsque le nombre de plaquettes et/ou de
granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3.
Ø Il est conseillé de pratiquer un contrôle des paramètres biologiques hépatiques au cours ou au
décours du traitement d'attaque.
Ce médicament contient 80% de volume d’éthanol (alcool), c’est-à-dire 1.3g d’alcool pour
100 mg de fotémustine, ce qui équivaut à 32 ml de bière et à 13.3 ml de vin. Cette quantité
peut être dangereuse chez les patients atteints d’alcoolisme. Elle doit également être prise en
considération chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les patients à haut risque tels que
ceux atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.
Avant de commencer l’injection de fotémustine, vérifier que la perfusion soit fixée correctement chez
le patient afin d’éviter une extravasation.
En cas d’extravasation, arrêter l’injection, aspirer le volume extravasé autant que possible et
immobiliser le membre en position élevée. "
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un
traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces
affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la
chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux,
d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.
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Associations contre-indiquées
(voir rubrique 4.3) :
• Vaccin de la fièvre jaune :
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Association déconseillées (voir rubrique 4.4):
• Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne) :
Risque de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique
ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par
augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
• Vaccins vivants atténués (excepté le vaccin de la fièvre jaune) :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les
sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. En cas de besoin, la vaccination sera
réalisée pas moins de 3 mois après la chimiothérapie avec un vaccin inactivé lorsqu’il existe
(poliomyélite).
Associations à prendre en compte :
• Immunosuppresseurs :
Immunosuppression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Interaction spécifique à la fotémustine :
Association faisant l’objet de précautions d’emploi :
• Dacarbazine :
Avec la dacarbazine à doses élevées : risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse
respiratoire aiguë de l’adulte).
Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d’au minimum 24 heures e ntre la
dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine (voir rubrique
4.2).
4.6 Fertilité, Grossesse et allaitement
MUPHORAN est contre-indiqué durant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse :
Il n’existe pas ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la fotémustine chez la femme
enceinte. Les études effectuées sur l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la
toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3).
MUPHORAN est contre-indiqué durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui
n’utilisent pas de moyen contraceptif efficace (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Les
patients de sexe masculin doivent également être avertis de la prise de mesures contraceptives
adéquates (voir rubrique 4.4).
Allaitement :
On ne sait pas si la fotémustine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveaux nés / nourrissons ne peut être exclu. MUPHORAN est contre- indiqué durant l’allaitement
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(voir rubrique 4.3).
Fertilité :
Dans les études de toxicité chez l’animal, des doses répétées de fotémustine ont affecté la fertilité
des mâles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur la capacité à conduire un véhicule et à utiliser une machine avec la fotemustine n’a
été ménée. Cependant, conduire n’est pas recommandé immédiatement après l’administration de
fotémustine.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au cours des essais cliniques, les principaux effets secondaires ont été d’ordre
hématologique, pouvant toucher les 3 lignées. Cette toxicité est retardée et caractérisée par une
anémie (14%) ainsi que par une thrombopénie (40.3%) et par une leucopénie (46.3%)
dont le nadir survient respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après la première
administration au cours du traitement d’attaque. Des pancytopénies peuvent survenir.
L'hématotoxicité peut être augmentée en cas de chimiothérapie antérieure et/ou d'association à des
médicaments susceptibles d'induire une toxicité hématopoïétique.
Une augmentation de la toxicité hématologique et gastro-intestinale peut être observée chez le sujet
âgé.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par la fotemustine
selon les fréquences suivantes :: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,<1/10), peu fréquent
(≥1/1000,<1/100), rare (≥ 1/10000,<1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
MedDRA
Fréquence
Système-organe
Affections hématologiques etTrès fréquent
du système lymphatique
Affections
nerveux :
du
systèmePeu fréquent
Affections gastro-intestinales : Très fréquent
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
Effets indésirables
Thrombocytopénie
Leucopénie (grade 3-4)
Anémie (grade 3-4)
Troubles
neurologiques
transitoires et sans séquelle
(troubles de la conscience,
paresthésies, agueusie).
Nausées
Vomissements, modérés, dans
les 2 heures qui suivent
l'injection.
Diarrhées
Douleurs abdominales.
Elévations modérées, transitoires
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Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissuPeu fréquent
sous-cutané
Affections du rein et des voiesPeu fréquent
urinaires
Troubles généraux et anomaliesFréquent
au site d’administration
et réversibles des transaminases.
Elévations modérées, transitoires
et réversibles des phosphatases
alcalines.
Elévations modérées, transitoires
et réversibles de la bilirubine.
Hépatite.
Prurit.
Elévation transitoire de l’urée
Episode fébrile
Phlébite (gonflement, douleur,
rougeur de la veine) au point
d’injection
en
cas
d’extravasation (voir rubrique
4.4
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigu de l’adulte) ont été
observés en association avec la dacarbazine (voir rubrique 4.5 . Une toxicité pulmonaire
(pneumopathie interstitielle) a également été rapportée avec la fotémustine.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)Les agents
antinéoplasiques et en particulier les agents alkylants ont été associés à un risque potentiel de
syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aigüe. A doses cumulées élevées, de rares cas ont
été rapportés avec MUPHORAN, en association ou non avec d’autres chimiothérapies, avec ou sans
radiothérapie.
Déclaration des effets indésirables
suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
Site internet : www.afmps.be
e-mail : [email protected]
Luxembourg
Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments
Site internet :
http:www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9
Surdosage
Surveillance hématologique accrue.
Il n'y a pas d'antidote connu.
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5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: nitrosourées
Code ATC: L01AD05
La fotémustine est un agent anti-cancéreux cytostatique de la famille des nitrosourées, à effet alkylant
et carbamylant, à spectre d'activité anti-tumorale expérimentale large.
Sa formule chimique comporte un bioisostère de l'alanine (acide amino-1-éthylphosphonique) qui
facilite la pénétration cellulaire et le franchissement de la barrière hématoencéphalique.
324 patients ont été évalués dans cinq études de phase II. Le taux de réponse global était de 21% (1247%) et la durée médiane de survie de 18 à 26 semaines.
Une étude randomisée de phase III comparant la fotémustine à la dacarbazine a été réalisée chez
229 patients, dans le traitement de première intention du mélanome malin disséminé. Le meilleur taux
de réponse (15,5% et 7,2%, respectivement; odds ratio 2,35, p = 0,053) était en faveur de la
fotémustine dans la FAS (Ensemble d’analyse intégral). Au sein de l’ensemble des patients
randomisés, le meilleur taux de réponse était significativement plus élevé dans le groupe des patients
recevant la fotémustine par rapport au groupe des patients recevant la dacarbazine [15,2% et 6,8%,
respectivement, p = 0,043 (analyse de robustesse)]. Par ailleurs, une tendance en faveur de la
fotémustine a été observée en termes de survie globale médiane (7,4 mois contre 5,8 mois, p = 0,073)
et le délai de survenue de métastases cérébrales (22,7 mois contre 7,2 mois, p = 0,059).
La toxicité hématologique, plus fréquemment rapportée dans le groupe fotémustine, n’a pas été
associée à des complications majeures. Aucune autre toxicité sévère (rénale, pulmonaire ou
cardiaque) n’a été rapportée.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption :
Après perfusion intraveineuse, la biodisponibilité est totale.
Distribution :
La fixation aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30%).
La fotémustine franchit la barrière hémato-meningée.
Métabolisme :
La molécule est pratiquement totalement métabolisée.
Elimination :
Chez l’homme, après perfusion intraveineuse, la cinétique d'élimination plasmatique est mono ou biexponentielle avec une demi-vie terminale courte.
5.3. Données de sécurité préclinique
La plupart des effets toxiques observés chez les animaux traités par fotémustine (hématoxicité,
toxicité gastro-intestinale, toxicité hépatique) correspondent à des événements indésirables rapportés
chez les patients. La fotémustine possède un potentiel cancérigène lié à son potentiel génotoxique.
Aucune étude évaluant la toxicité de la fotémustine sur la reproduction a été menée. Concernant les
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autres nitrosourées, elles ont montré au cours d’études conduites chez l’animal, qu’elles étaient
tératogènes et embryotoxiques
Des études de toxicité menées chez le rat et chez le chien avec des doses répétées de fotémustine, ont
montré que la fertilité était affecté chez les mâles (azoospermie, atrophie testiculaire chez le rat).
Fotémustine est à la fois mutagénique (tests de mutation inverse chez Salmonella typhimurium et E
coli) et clastogénique (test du micronucleus chez la souris, in vitro essai lymphocyte humain).
Fotémustine a montré une transformation significative dans les études de transformation cellulaire
(cellules embyonnaires de Hamster Syrien, cellules BALB/3T3).
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6. DONNES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Solvant : éthanol à 80 % v/v (soit éthanol à 95 % v/v et eau pour préparations injectables).
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boîte contenant 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant.
Flacon en verre brun contenant 208 mg de poudre et ampoule en verre incolore contenant 4 ml de
solvant.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
cf. rubrique 4.2. « Posologie et mode d’administration »
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SERVIER BENELUX S.A./N.V.
Boulevard International, 57
1070 Bruxelles
8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE220263
Sur prescription médicale.
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9.
DATE DE
PREMIERE
RENOUVELLEMENT
AUTORISATION
/
DE L’AUTORISATION
DE
A. Date de première autorisation : 11/02/2002
B. Date de renouvellement de l’autorisation : 10/04/2006
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A. Date de mise à jour du texte : 02/2015
B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit : 11/2015