Part du médicament dans l`induction et la complication de l
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2013-2014 Thèse pour le Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Davies Kévin Né le 02/02/1987 à Dieppe (76) Sous la direction de M. Clere Nicolas Membres du jury | M. Olivier Duval | Président M. Nicolas Clere | Directeur M. Jean-Louis Laffilhe | Membre Soutenue publiquement le : 08/07/2014 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 2 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Liste des enseignants Département Pharmacie PROFESSEURS Disciplines BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie - Biopharmacie DUVAL Olivier Chimie Thérapeutique JARDEL Alain Physiologie LAGARCE Frédéric Pharmacotechnie-Biopharmacie LARCHER Gérald Biochimie MARCHAIS Véronique Bactériologie - Virologie PASSIRANI Catherine Chimie générale – Chimie analytique RICHOMME Pascal Pharmacognosie ROBERT Raymond Parasitologie et Mycologie médicale SAULNIER Patrick Biophysique pharmaceutique et biostatistiques SERAPHIN Denis Chimie Organique VENIER Marie-Claire Pharmacotechnie - Biopharmacie PAST BRUNA Étienne Disciplines Industrie MAITRES DE CONFERENCES Disciplines ANNAIX Véronique Biochimie Générale et Clinique BAGLIN Isabelle Pharmaco - Chimie BASTIAT Guillaume Biophysique – biostatistiques -Rhéologie BENOIT Jacqueline Pharmacologie et Pharmacocinétique CLERE Nicolas Physiologie - Pharmacologie CORVEZ Pol Communication - Sémiologie DERBRÉ Séverine Pharmacognosie- ÉVEILLARD Matthieu Bactériologie - Virologie FAURE Sébastien Pharmacologie Physiologie FLEURY Maxime Immunologie GUILET David Chimie Analytique 3 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale MAITRES DE CONFERENCES Disciplines HELESBEUX Jean-Jacques Chimie Organique LANDREAU Anne Botanique LARCHER Gérald Biochimie MALLET Marie-Sabine Chimie Analytique et Bromatologie MAROT Agnès Parasitologie et Mycologie médicale PECH Brigitte Pharmacotechnie ROGER Émilie Pharmacotechnie SCHINKOVITZ Andréas Pharmacognosie TRICAUD Anne Biologie Cellulaire Disciplines A.H.U. BRIS Céline Biochimie SPIESSER-ROBELET Laurence Pharmacie clinique et Éducation Thérapeutique Disciplines PRCE (Professeurs certifiés affectés dans l’enseignement supérieur) GENARD Nicole Anglais ATER (Assistants Enseignement Disciplines Supérieur et Recherche). DESHAYES Caroline Bactériologie LEONETTI Daniella Toxicologie PACE Stéphanie Biophysique - Biostatistiques 4 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Liste des enseignants Département ISSBA PROFESSEURS Disciplines BOURY Franck Biophysique CALENDA Alphonse Biologie Moléculaire - Biotechnologie MAHAZA Chetaou Bactériologie - Virologie MAURAS Geneviève Biologie Cellulaire MAITRES DE CONFERENCES Disciplines BATAILLE Nelly Biologie Cellulaire et Moléculaire BILLAUD Sandrine Immunologie - Parasitologie CALVIGNAC Brice Génie des procédés bioindustries DUBREUIL Véronique Chimie Analytique GIRAUD Sandrine Biologie moléculaire et cellulaire MILTGEN-LANCELOT Caroline Management,gestion des organisations de santé OGER Jean-Michel Chimie RICHOMME Anne-Marie Valorisation des substances naturelles PRAG (Professeurs Agrégés) Disciplines HANOTTE Caroline Economie – Gestion ROUX Martine Espagnol PRCE Disciplines (Professeurs certifiés affectés dans l’enseignement supérieur) LECOMTE Stéphane Anglais MEENTS Ulrike Allemand PAST Disciplines DIDIER Alain Systèmes d’information santé BERGER Virginie Sureté de fonctionnement des études cliniques BLOUIN Laurence Management des structures des soins DELOUIS Anne-Laure Prévention des risques et sécurité MASSOT Odile Prévention des risques, ingénierie bâtiment MATHIEU Éric Ingénierie de projets dans les domaines de santé 5 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale POURIAS Marie-Annick Projets professionnels – Formation continue VERBORG Soisik Management – Qualité ATER (Assistants Enseignement Disciplines Supérieur et Recherche). FATEH Talal Hygiène Sécurité – Environnement santé 6 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Remerciements A mon directeur de thèse, Mr Nicolas Clere, Maitre de conférences à l’UFR sciences pharmaceutiques et ingénierie de la santé de l’Université d’Angers. Pour avoir accepté d’encadrer cette thèse Pour votre disponibilité, vos conseils et pour les corrections apportées à ce travail Pour vos enseignements durant notre cursus universitaire. A mon juge, Mr Olivier Duval, Doyen de l’UFR sciences pharmaceutiques et ingénierie de la santé de l’Université d’Angers Pour avoir accepté de présidé le jury de cette thèse Pour vos enseignements A mon juge et maitre de stage, Mr Jean-Louis Laffilhe, Pharmacien à Cantenay-Epinard, Pour votre présence dans le jury de cette thèse, Pour vos conseils Pour tout ce que j’ai appris avec votre équipe A ma famille, et en particulier mes parents, Pour votre soutien et vos encouragements Pour tout ce que vous avez fait pour moi A mes amis de la faculté, Pour tous ces bons moments passés ensemble durant ces six années 7 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Table des matières Introduction....................................................................................................................................... 15 Partie I – La physiologie rénale.............................................................................................................. 16 1 .1 Anatomie fonctionnelle des reins .............................................................................................. 16 1.1.1 Anatomie macroscopique .................................................................................................... 16 1.1.2 Anatomie microscopique: les néphrons............................................................................... 18 1.2 Les fonctions endocrines et métaboliques du rein et des surrénales ......................................... 39 1.2.1 Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) .......................................................... 39 1.2.2 L’érithropoïétine (EPO) ....................................................................................................... 40 1.2.3 La vitamine D ........................................................................................................................ 40 1.2.4 L’hormone antidiurétique (ADH) (2) (6).............................................................................. 41 1.2.5 Autres ................................................................................................................................... 41 1.3 La régulation rénale..................................................................................................................... 43 1.3.1 L’autorégulation rénale (5) ................................................................................................... 44 1.3.2. La régulation nerveuse et hormonale ................................................................................. 46 Partie II – L’insuffisance rénale ............................................................................................................ 48 2.1 L’insuffisance rénale aigue ......................................................................................................... 48 2.1.1 Définitions et différents stades de l’insuffisance rénale aigue ........................................... 48 2.1.2 Physiopathologie et principaux types d’insuffisance rénale aigue ..................................... 50 2.1.3 Le diagnostic positif de l’insuffisance rénale aigue (11)....................................................... 60 2.1.4 Epidémiologie de l’insuffisance rénale aigue ....................................................................... 61 2.2 L’insuffisance rénale chronique ................................................................................................. 67 2.2.1 Définition et différents stades.............................................................................................. 67 2.2.2 Causes de l’insuffisance rénale chronique .......................................................................... 70 2.2.3 Epidémiologie de l’insuffisance rénale chronique (6) (13) (23) .......................................... 72 Partie III - Les principales classes médicamenteuses à risque et les mécanismes physiopathologiques induisant ou aggravant l’insuffisance rénale......................................................................................... 76 3.1 Les classes pharmacologiques à risque ....................................................................................... 76 3.1.1 Les Antibiotiques .................................................................................................................. 76 3.1.2 Les produits de contraste iodés ........................................................................................... 82 3.1.3 Les Anti-inflammatoires non stéroïdiens ............................................................................. 84 3.1.4 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et sartans ......................................................... 87 3.1.5 Les diurétiques ..................................................................................................................... 88 3.1.6 Les antiviraux ........................................................................................................................ 91 3.1.7 Les antifongiques.................................................................................................................. 97 8 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 3.1.8 Les anti-cancéreux ................................................................................................................ 98 3.1.9 Les immunosuppresseurs ................................................................................................... 100 3.1.10 Les anticoagulants ............................................................................................................ 102 3.2 Prévention de la néphrotoxicité médicamenteuse ................................................................... 106 3.2.1 Généralités ......................................................................................................................... 106 3.2.2 Mesures particulières préventives et conseils ................................................................... 107 Conclusion ....................................................................................................................................... 110 Bibliographie ................................................................................................................................... 112 9 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Table des figures Figure 1: Anatomie générale du système urinaire (chez la femme) (3) ................................................ 17 Figure 2: Coupe sagittale d’un rein avec ses deux couches de tissus : la partie périphérique est le cortex et la partie profonde est la médulla (3) ..................................................................................... 18 Figure 3: Les différentes parties d’un néphron : le corpuscule rénal et les différents tubules (5) ....... 19 Figure 4: La vascularisation du rein (5).................................................................................................. 20 Figure 5: Les deux types de néphron (un néphron cortical et un néphron juxtaglomérulaire qui plonge profondément dans la médulla) et leur vascularisation (5) .................................................................. 21 Figure 6 : Les deux parties du corpuscule rénal : le glomérule et la capsule de Bowman .................... 22 Figure 7 : Les trois barrières de filtration (5) ......................................................................................... 23 Figure 8: Les différentes pressions dans le corpuscule rénal (5) .......................................................... 25 Figure 9: Principales fonctions du néphron : filtration, réabsorption et sécrétion (5) ......................... 28 Figure 10: Les voies de transport (5) ..................................................................................................... 29 Figure 11: Mécanisme de base du transport actif de sodium au travers des cellules épithéliales (4) . 32 Figure 12: Echanges par contre-courant dans la médullaire rénale (5) ................................................ 35 Figure 13: L’appareil juxtaglomérulaire (4) ........................................................................................... 37 Figure 14: Physiologie du Système Rénine Angiotensine Aldostérone (6) ........................................... 40 Figure 15: Variation du débit de filtration glomérulaire en fonction de la pression artérielle (5) ....... 43 Figure 16: Effets des variations respectives de la résistance des artérioles afférentes et efférentes sur le flux sanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire (5) .............................................................. 44 Figure 17 : Le feed-back tubulo-glomérulaire (5).................................................................................. 46 Figure 18: Répartition des différents types d’insuffisance rénale aigue dans un service de réanimation (6) .......................................................................................................................................................... 60 Figure 19: Incidence selon l’âge et le sexe des insuffisances rénales aigues sévères nécessitant le recours à l’épuration extrarénale des patients adultes admis en réanimation (8)............................... 62 Figure 20: Les classes médicamenteuses responsables d’une toxicité rénale dans cette étude.......... 66 Figure 21: Évolution de l'incidence de l'insuffisance rénale terminale selon l'âge. (REIN) ................... 73 Figure 22: Mécanismes de néphrotoxicité des aminosides dans les cellules tubulaires proximales (30) ............................................................................................................................................................... 78 Figure 23: Mode d’action des antibiotiques (28) .................................................................................. 82 Figure 24: Physiopathologie de la néphropathie induite par les produits de contraste iodés (CIN) (39) ............................................................................................................................................................... 84 Figure 25: Mécanisme d'action des AINS (40) ....................................................................................... 85 Figure 26: Les médicaments inhibant le SRAA : les IEC, inhibiteurs de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine I et les ARA 2, antagonistes des récepteurs I de l’angiotensine II (6) ........................... 87 Figure 27: Sites d’action des diurétiques (6) ......................................................................................... 89 Figure 28: Mode d’action simplifié des antiviraux (46) ......................................................................... 92 10 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 29: Cycle de la vitamine K et principe du mode d’action des antivitamines K (AVK)............... 103 Figure 30: Exemples de substances associées avec des atteintes rénales : sites et mécanismes d’atteinte (66) ..................................................................................................................................... 105 11 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Table des tableaux Tableau 1: Quelques exemples de substances réabsorbées (6) ........................................................... 33 Tableau 2: Récapitulatif des substances chimiques présentes dans le plasma, l’urine primitive ou ultafiltrat et l’urine définitive (4)........................................................................................................... 38 Tableau 3: La classification "RIFLE" des différents stades de l’IRA (13) ................................................ 49 Tableau 4 : La classification AKIN .......................................................................................................... 50 Tableau 5: Ensemble des étiologies des insuffisances rénales aiguës .................................................. 58 Tableau 6 : Classifications en stades de la maladie rénale chronique selon les recommandations 2002 de l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (ANAES) et de la National Kidney Foundation (K/DOQI) (23) ..................................................................................................................... 69 Tableau 7: Types de néphropathies causales de l’insuffisance rénale terminale traitée par dialyse au 31 décembre 2010 (26) ........................................................................................................................ 71 Tableau 8: Principaux effets hydroélectrolytiques et hémodynamiques des diurétiques (19) ............ 91 12 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Liste des abréviations ADH : Antidiurétique Hormone ADN : Adénine guanine AINS : Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien AKIN: Acute Kidney Injury Network ANAES : Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé ARA : Antagoniste des Récepteurs à l’Angiotensine ATP : Adénosine triphosphate AVK: anti-vitamine K CDK-EPI: Chronic Kidney Diseases Epidemiology Collaboration CMV: Cyto mégalo virus COX : Cyclo-Oxygénase CsA : Ciclosporine A Da : Dalton DFG : Débit de Filtration Glomérulaire DHF : Acide dihydrofolique DUJ : Dose unique journalière ECA : Enzyme de conversion de l’angiotensine I EPO : Erythropoïétine FAN : Facteur Natriurétique Atriale FSR : Flux sanguin rénal HSV: Herpex simplex virus HTA : Hypertension Artérielle ICN : Inhibiteur de la calcineurine Ig : Immuno globuline IEC : Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion IL 2 : Interleukine 2 IRA : Insuffisance Rénale Aiguë IR : Insuffisance Rénale IRC : Insuffisance Rénale Chronique IRT : Insuffisance Rénale Terminale 13 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale MDRD: Modified Diet in Renal Disease Study MRC: Maladies rénales chroniques MTX : Méthotrexate NIA : Néphropathie Instertitielle Aiguë NK : Natural Killer NO : Monoxyde d’azote NTA : Nécrose Tubulaire Aiguë PA : Pression Artérielle PAH: acide para-aminohippurique PG : Prostaglandines PLA2 : Phospholipase A2 PLP : Protéines liant la pénicilline PNF : Pression Nette de Filtration PTH : Parathormone RIFLE: Risk Injury Failure Loss of function End-stage renal disease SMX : Sulfaméthoxazole SNA : Système nerveux autonome SIDA : Syndrome d’immunodéficience acquise SRAA : Système Rénine Angiotensine Aldostérone TCD : Tube Contourné Distal TCP : Tube Contourné Proximal TMP : Triméthoprime VIH : Virus de l’immunodéficience humaine VZV: Varicelle Zona Virus 14 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Introduction Les reins sont des organes capitaux qui assurent trois fonctions principales dans l’organisme : ils permettent l’élimination des déchets métaboliques et des produits exogènes ; ils assurent le maintien de la composition du milieu intérieur, à savoir l’homéostasie hydrominérale et acido-basique (1) ; ils possèdent aussi des fonctions endocriniennes primaires, en tant que sites de production de la rénine, de l’érythropoïétine (EPO) et du calcitriol, et secondaires en tant que sites d’action d’hormones (comme par exemple l’aldostérone). Le rein est particulièrement vulnérable aux agressions médicamenteuses. La fréquence des pathologies rénales est en constante augmentation dans nos sociétés avec le vieillissement de la population et l’exposition accrue à de nombreux agents néphrotoxiques. Les atteintes rénales peuvent être très graves et nécessiter une dialyse ou une transplantation, voire conduire à une mort prématurée. Même si aujourd’hui les mécanismes physiopathologiques sont de mieux en mieux compris, le diagnostic et la mise en place d’une thérapie optimale restent difficiles du fait de la complexité du rein et de la multiplicité de ses fonctions. De plus la néphrotoxicité est la plupart du temps cliniquement silencieuse et son étiologie peut être difficile à trouver. Afin d’identifier la part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale, nous allons dans un premier temps faire un point de physiologie rénale. Puis nous décrirons les différentes pathologies rénales, à caractère aigu et chronique, ainsi que leur épidémiologie en France. Enfin nous nous intéresserons à quelques classes pharmacologiques particulièrement néphrotoxiques, et relativement prescrites, en tentant d’expliquer les différents mécanismes physiopathologiques d’atteinte rénale. 15 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Partie I – La physiologie rénale 1 .1 Anatomie fonctionnelle des reins 1.1.1 Anatomie macroscopique A) Anatomie externe Les reins humains sont deux organes de couleur brun rougeâtre, en forme de haricot, d’environ 12 cm de long, 6 cm de large et 3 cm d’épaisseur. Ils pèsent à peu près 150 grammes chacun chez l’adulte. Ils sont situés immédiatement sous le diaphragme, de chaque côté de la colonne vertébrale. Comme ils se trouvent en-dehors de la cavité abdominale, ils sont non palpables et sont dits en position "rétropéritonéale". Le rein droit est légèrement plus bas que le rein gauche à cause de la présence du foie. Les reins sont enveloppés d’une capsule fibreuse résistante qui leur donne un aspect brillant. Ils sont entourés de tissu adipeux. Le pôle supérieur d’un rein est recouvert d’une glande endocrine, la surrénale, qui sécrète l’aldostérone et les glucocorticoïdes. D’autre part, sur la face concave de chaque rein, tournée vers la colonne vertébrale, se trouve une échancrure appelée "hile", par laquelle pénètrent l’artère rénale et les vaisseaux lymphatiques et d’où sortent la veine rénale et l’uretère qui transporte l’urine jusqu’à la vessie (2) (3). 16 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 1: Anatomie générale du système urinaire (chez la femme) (3) B) Anatomie interne Une coupe sagittale d’un rein montre, sous la capsule conjonctive (2), deux couches de tissu: une partie périphérique située sous la capsule fibreuse, appelée zone corticale ou cortex, d’aspect granuleux, composée du cortex corticis et du labyrinthe, et une partie plus profonde appelée zone médullaire ou médulla, constituée d’une douzaine de formations tissulaires en forme de cônes (4), d’aspect strié, appelées pyramides de Malpighi. Leurs pointes hilaires sont percées de pores urinifères formant la papille aboutissant dans un calice. Ces pores permettent à l’urine de se déverser dans le bassinet, entonnoir collecteur d’urine, qui communique directement avec l’uretère. La base périphérique de chaque pyramide de Malpighi est surmontée de fins prolongements appelés pyramides de Ferrein (on en compte environ 500 par rein). Les pyramides de Malpighi sont séparées les unes des autres par les colonnes de Bertin (2). 17 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 2: Coupe sagittale d’un rein avec ses deux couches de tissus : la partie périphérique est le cortex et la partie profonde est la médulla (3) 1.1.2 Anatomie microscopique: les néphrons Les deux couches de tissu d’un rein sont formées par l’arrangement organisé de tubules microscopiques appelés néphrons. Un néphron mesure environ 300 µm de long et constitue l’unité structurale et fonctionnelle du rein. On compte plus d’un million de néphrons par rein, tous capables de former de l’urine (4), unis par un tissu intermédiaire où cheminent vaisseaux et nerfs. Le rein est incapable de régénérer de nouveaux néphrons et leur nombre diminue avec le vieillissement ou les maladies rénales. Les néphrons ont tous la même structure de base, mais, suivant leur position dans le rein, on en distingue deux types : les néphrons corticaux (environ 80%) qui sont situés presque entièrement dans le cortex, et les néphrons juxtamédullaires (20%) qui pénètrent profondément dans la médulla où le tissu interstitiel est plus abondant. Il comprend de nombreux capillaires sanguins ayant un rôle important dans les échanges sanguins et urinaires (2). Chaque néphron est formé de plusieurs segments mis bout à bout, commençant par le 18 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale corpuscule rénal, suivi par les différents tubules rénaux, chacun ayant une fonction particulière et étant associé à des vaisseaux sanguins spécialisés. Figure 3: Les différentes parties d’un néphron : le corpuscule rénal et les différents tubules (5) A. Partie vasculaire du néphron (2), (4), (5) La vascularisation du rein est assurée par l’artère rénale qui entre par le hile et se divise successivement en petites artères : les artères interlobaires, disposées dans les colonnes de Bertin, montent jusqu’aux pyramides où elles se courbent (d’où leur appellation alors d’artères arciformes ou arquées) ; ces artères donnent naissance aux artères interlobulaires (ou radiales ou corticales) disposées entre les pyramides de Ferrein ; de chacune de ces artères naissent les artérioles afférentes cheminant entre les pyramides de Malpighi, chacune d’entre elles étant destinée à apporter le sang à un néphron. Le réseau vasculaire forme alors un système porte : le sang s’écoule de l’artériole afférente dans un réseau de capillaires au niveau du glomérule. Ces capillaires se rejoignent et aboutissent à l’artériole efférente par laquelle le sang quitte le glomérule ; l’artériole efférente se divise très vite en un autre réseau de capillaires qualifiés de péritubulaires car ils entourent le tubule. 19 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Le sang des capillaires passera de même successivement dans des veines interlobulaires, puis des veines arquées, des veines interlobaires, pour aboutir à la veine rénale par laquelle le sang quitte le rein. Figure 4: La vascularisation du rein (5) La vascularisation des deux types de néphrons n’est pas tout à fait la même : le réseau dense des capillaires péritubulaires entoure tout le tubule des néphrons corticaux ; en ce qui concerne les néphrons juxtamédullaires, l’artériole efférente, très longue, descend du glomérule à la médullaire et donne naissance à des capillaires péritubulaires particuliers appelés les vasa recta, qui plongent en profondeur dans la médullaire. Ils ont un rôle essentiel dans la concentration de l’urine (4). 20 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 5: Les deux types de néphron (un néphron cortical et un néphron juxtaglomérulaire qui plonge profondément dans la médulla) et leur vascularisation (5) Les reins ont une physiologie circulatoire particulière puisque les fonctions de filtration et d’épuration du sang artériel prédominent. C’est pourquoi le débit normal de sang destiné aux reins représente 20 à 25% du débit cardiaque (6). Grâce à une forte pression dans le réseau glomérulaire (environ 60 mm Hg), la filtration est rapide. La basse pression du réseau péritubulaire (environ 13 mm Hg) permet la réabsorption de liquide. (Nous verrons que ces différentes pressions sont réglées grâce à des mécanismes qui modifient les résistances des artérioles afférentes et efférentes en fonction des besoins de l’organisme). B. Corpuscule et filtration glomérulaire (FG) Le corpuscule rénal (ou corpuscule de Malpighi), est constitué du glomérule (petite vésicule sphérique de 2 à 3 µm de diamètre et formée d’un peloton de capillaires sanguins) situé dans le labyrinthe, et de la capsule de Bowman. La capsule de Bowman, en forme de coupe, est située dans le cortex et possède une double paroi constituée d’un feuillet pariétal formant le contour externe, et d’un feuillet 21 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale viscéral au contact des vaisseaux sanguins. Cette capsule entoure le glomérule. Le corpuscule rénal est le lieu de la filtration du sang. Figure 6 : Les deux parties du corpuscule rénal : le glomérule et la capsule de Bowman B.1 Les trois barrières de filtration Le sang qui a filtré hors des capillaires glomérulaires passe dans la capsule de Bowman afin de former l’ultrafiltrat glomérulaire ou urine primitive. Il doit traverser pour cela trois couches: d’abord l’endothélium du capillaire glomérulaire, puis une membrane basale et enfin la paroi viscérale de la capsule de Bowman. Ces trois membranes forment un tamis moléculaire. La première barrière de filtration, l’endothélium du capillaire, est fenestrée : elle présente des pores qui permettent à de nombreux composants du plasma de passer en bloquant toutefois les cellules sanguines et les macromolécules dont le poids moléculaire est supérieur à 68 000 Daltons. De plus, la présence de protéines chargées négativement repousse les protéines du plasma. Les cellules mésangiales du glomérule, disposées autour des capillaires glomérulaires, peuvent se contracter en sécrétant des hormones appelées endothélines qui diminuent le débit sanguin des capillaires. L’endothéline est un peptide vasoconstricteur très puissant (7). La seconde barrière, la membrane basale qui couvre l’épithélium, est très épaisse. Elle est constituée de composants de la matrice extracellulaire, notamment de collagène et de glycoprotéines chargées négativement qui laissent en particulier passer l’eau, les acides aminés, le glucose, les ions sodium et potassium mais pas les protéines (5). 22 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale La troisième barrière est formée de cellules épithéliales spécialisées appelées podocytes, présentant de longs prolongements appelés pédicelles qui entourent le capillaire glomérulaire. Ils sont séparés par des fentes de filtration à travers lesquelles passe le filtrat. Les cellules épithéliales, également porteuses de charges négatives, forment un barrage supplémentaire pour les protéines (8). Figure 7 : Les trois barrières de filtration (5) Conclusion: la filtration glomérulaire est un phénomène passif; les trois membranes forment un tamis moléculaire qui filtre à la fois selon la taille et la charge les protéines plasmatiques: seules celles qui ont un poids moléculaire inférieur à 68 000 daltons peuvent passer. C’est pourquoi le filtrat a une composition presque identique à celle du plasma, à l’exclusion des protéines. Or, les médicaments ont un poids moléculaire inférieur à 68 000 23 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale daltons, donc ils pourront être filtrés à condition de ne pas être fixés aux protéines du sang (7). B.2 Le débit de filtration glomérulaire Normalement, près de un cinquième du plasma qui arrive dans le glomérule est filtré et constitue l’urine primitive. La filtration glomérulaire est donc le premier stade de la formation de l’urine. Le pourcentage du volume plasmatique total qui est filtré est la fraction de filtration. On appelle débit de filtration glomérulaire (DFG) la quantité de liquide filtré dans la capsule de Bowman par unité de temps. Il est en moyenne de 125 ml/min ou encore 180L/jour. Or, le volume plasmatique d’un adulte est environ 3L ; il est donc filtré 60 fois par jour! Ainsi, si tout le filtrat était éliminé, le plasma serait perdu sous forme d’urine en moins de 30 minutes! Evidemment, cela ne se passe pas ainsi, grâce au phénomène de réabsorption Le mécanisme de filtration à travers les parois des capillaires glomérulaires est dû à trois forces : - la pression hydrostatique (PH) du sang dans les capillaires glomérulaires, qui dépend de l’activité de la pompe cardiaque, vaut environ 55 mm Hg et favorise la filtration dans la capsule de Bowman. -la pression oncotique ou pression colloïde osmotique (π) dans les capillaires glomérulaires, due à une concentration plus élevée de protéines dans le plasma des capillaires glomérulaires que dans l’urine primitive, vaut environ 30 mm Hg ; elle entraine le liquide vers les capillaires. -la pression hydrostatique capsulaire s’oppose à l’arrivée de liquide dans la capsule de Bowman, donc s’oppose à la filtration et vaut environ 15 mm Hg. La pression résultante de ces 3 pressions, appelée pression nette de filtration (PNF) favorise la filtration et vaut : PNF = 55-(30 + 10) = 10 mm Hg. 24 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 8: Les différentes pressions dans le corpuscule rénal (5) Cette PNF paraît assez faible mais, les capillaires étant très perméables, elle est suffisante pour permettre une filtration rapide et elle est indispensable pour maintenir le DFG. B.3 L’estimation du débit de filtration glomérulaire par les marqueurs de la fonction rénale Une des fonctions du rein est l’élimination des déchets de l’organisme: l’urée (provenant du métabolisme des acides aminés), la créatinine, les produits de dégradation de l’hémoglobine (comme la bilirubine), les métabolites de diverses hormones et les substances chimiques exogènes (8). Leur accumulation dans l’organisme peut devenir très rapidement nuisible. L’estimation de la fonction rénale est compliquée car il n’y a pas de marqueurs excellents. Il faudrait compter le nombre de néphrons fonctionnels, c’est à dire qui conservent leur intégrité anatomique complète. Les fonctions tubulaires étant difficilement quantifiables, on évalue la fonction d’épuration en comptant le nombre de glomérules fonctionnels. Pour cela on mesure le débit de filtration glomérulaire grâce à l’utilisation de marqueurs filtrés par le glomérule et le moins possible sujets à la sécrétion/réabsorption tubulaire. C’est le cas par exemple de la créatinine et de l’inuline : une diminution du DFG pour la créatinine ou l’inuline est d’un intérêt clinique important : c’est le signe d’une restriction du nombre de néphrons. La créatinine est le produit terminal du catabolisme de la créatine musculaire. Cette substance directement liée à la masse musculaire peut être dosée et comparée chez un même 25 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale individu d’un jour à l’autre. Comme la créatinine est essentiellement éliminée par le rein par filtration glomérulaire, on en déduit qu’une hausse de la créatininémie correspond à une diminution de la filtration glomérulaire de la créatinine (6). La créatinine est un meilleur marqueur que l’urée (dont la production, liée au métabolisme azoté, dépend des apports protéiques) mais moins précis que l’inuline (peu utilisé car plus cher et plus compliqué car nécessite une perfusion continue). Cependant, la valeur de la créatininémie n’est pas suffisante pour bien connaître le DFG (une petite quantité de créatinine est secrétée par le tubule) ; c’est pourquoi on mesure la clairance à la créatinine (5). Rappel: La clairance rénale d’une substance exprime le volume de plasma que le rein épure totalement de cette substance par unité de temps. La créatinine étant éliminée uniquement par voie rénale, sa clairance représente le débit de filtration glomérulaire. Mesure de la clairance de la créatinine Clairance = Cl = U x V/P - U : concentration urinaire de créatinine - V : volume urinaire / 24h - P : concentration plasmatique de créatinine Différentes formules peuvent être utilisées pour mesurer le DFG (6): Formule de Cockcroft et Gault : entre 20 et 65 ans → Pour l'homme : clairance (ml/s) = [(140-âge) x Poids (kg) x 1,23] / [créatininémie (µmol/l)] → Pour la femme : clairance (ml/s) = [(140-âge) x Poids (kg) x 1,04] / [créatininémie (µmol/l)] Cette formule est peu performante chez le sujet âgé car elle sous-estime la fonction rénale; d’autre part, elle est peu performante chez le sujet jeune et l’obèse car elle surestime la fonction rénale (9). 26 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Après 65 ans : la formule MDRD (Modified Diet in Renal Disease Study) Elle est plus précise, elle donne le DFG directement indexé à la surface corporelle (6). La formule est utilisable chez le diabétique et le non diabétique: mais il existe une variation selon si la personne est noire ou caucasienne car il y a une variation de la masse musculaire, c’est pourquoi cette formule présente un coefficient de correction ethnique. La formule CKD-EPI (Chronic Kidney Diseases Epidemiology Collaboration) Elle est plus juste pour les maladies rénales chroniques à des stades précoces. Conclusion : En pratique, lorsqu’un clinicien souhaite évaluer une fonction rénale, il demande un dosage de créatinine sérique puis le calcul du DFG. Il peut ainsi savoir si le malade présente une insuffisance rénale chronique et ensuite déterminer son stade. Aucune des méthodes citées n’est parfaite mais les formules les plus utilisées sont celles de Cockcroft et MDRD qui donnent une bonne évaluation du DFG à partir de la créatinine sérique. C. Les différents tubules et les mécanismes de réabsorption et de sécrétion. Le néphron assure non seulement la filtration, mais aussi la réabsorption, passage de molécules contenues dans le filtrat du tubule au sang et nécessaires à l’organisme, et la sécrétion, passage de substances endogènes ou exogènes du sang (dont l’organisme doit se débarrasser) vers la lumière du tubule . La sécrétion tubulaire se fait donc dans le sens inverse de la réabsorption, c’est-à-dire que la substance, pour être sécrétée, doit d’abord diffuser du capillaire péritubulaire au liquide interstitiel, puis elle doit traverser les deux membranes de la cellule rénale pour arriver dans la lumière tubulaire. La sécrétion est donc la deuxième voie, après celle de la filtration glomérulaire, qui permet à une substance provenant du sang d’atteindre la lumière tubulaire (10). Elle a lieu, comme la réabsorption, au niveau du tube contourné proximal, de l’anse de Henlé, du tube contourné distal et du tube collecteur, mais principalement au niveau du tube distal. Et, comme la réabsorption, elle utilise principalement des systèmes de transport membranaires. En particulier, l’élimination des médicaments fortement liés aux protéines plasmatique se fait par sécrétion tubulaire (10). Chaque segment des tubules (le tube contourné proximal, l’anse de Henlé et le tube distal), grâce à son épithélium spécialisé, a des capacités de sécrétion et de réabsorption spécifiques. 27 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 9: Principales fonctions du néphron : filtration, réabsorption et sécrétion (5) C.1 Les voies de transport lors de la réabsorption et de la sécrétion tubulaires (10) Toutes les substances réabsorbées ou sécrétées par le rein traversent une unique couche de cellules tubulaires par une voie transcellulaire ou paracellulaire. Une substance transportée par voie transcellulaire franchit le cytoplasme de la cellule épithéliale tubulaire et ses deux membranes: la membrane basolatérale et la membrane apicale qui borde la lumière tubulaire. Dans la voie paracellulaire, les substances se déplacent à travers les jonctions serrées entre deux cellules adjacentes. Ce transport entre cellules est passif et ne nécessite donc pas d’énergie métabolique car la substance se déplace selon le gradient de concentration, c’est-àdire du milieu plus concentré vers le milieu moins concentré. 28 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 10: Les voies de transport (5) Certains solutés et l’eau traversent les cellules épithéliales par voie transcellulaire; d’autres passent par voie paracellulaire. - L’ion sodium est réabsorbé par transport actif (voie transcellulaire). - Les anions sont surtout réabsorbés par voie transcellulaire. - L’eau suit les solutés réabsorbés en empruntant les voies transcellulaire et paracellulaire. - L’urée, le calcium, le potassium sont réabsorbés par voie transcellulaire. Rappelons les différents types de transport membranaires qui existent dans tous les types de cellules de l’organisme, et en particulier dans les cellules rénales (le transport se fait soit par des canaux protéiques, soit par des protéines porteuses). C.1.1 Transport passif des petites molécules. Il peut être simple ou facilité ou encore se faire par osmose (c’est le cas des molécules d’eau qui diffusent très rapidement à travers des canaux protéiques appelés aquaporines). Dans tous les cas, il se fait sans transport d’énergie. La diffusion simple concerne les petites molécules non chargées électriquement comme l’oxygène (O2), le gaz carbonique (CO2), l’urée, l’ammoniac (NH3). Les substances liposolubles comme l’urée traversent facilement la membrane lipidique de la cellule, sans utiliser un transporteur membranaire. 29 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale La diffusion facilitée intervient pour les petits ions chargés électriquement (Na) ou de plus grosses molécules non chargées (comme le glucose), qui ne sont pas liposolubles et qui ne peuvent pas se déplacer selon leur gradient de concentration à travers la membrane cellulaire. Ils ont besoin d’un transporteur membranaire ou d’un canal. Le sens du transport de la molécule est fonction de la concentration de la molécule des deux côtés de la membrane et aussi de la différence de potentiel à travers la membrane. L’ensemble du gradient de concentration et du gradient électrique forme le gradient électrochimique qui conditionne le transport passif. Ce type de transport passif et spécifique est saturable. C.1.2 Transport actif (des petites molécules) Les molécules non liposolubles qui doivent se déplacer contre leur gradient électrochimique ont besoin d’énergie métabolique et utilisent des protéines membranaires qui fonctionnent comme des pompes. On trouve différents systèmes de co-transports : symport (transport des ions dans le même sens), antiport (en sens inverse), tous avec énergie, compétition, saturation. Le transport actif primaire dépend directement de l’hydrolyse de l’ATP alors que dans le transport actif secondaire, plusieurs molécules traversent en même temps la membrane cellulaire, si bien qu’une substance se déplace passivement selon son gradient électrochimique alors qu’une autre effectue un transport actif. Par exemple, la réabsorption de l’ion sodium dans les tubules utilise des mécanismes de symport (le sodium se déplace dans la même direction que le glucose, les acides aminés. et le phosphate) et d’antiport (avec les ions H+), grâce à une pompe Na K ATPase membranaire: cette protéine de transport utilise l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP pour pomper trois ions Na+ à l’extérieur de la cellule tubulaire et en même temps, deux ions K+ passent à l’intérieur, dans les deux cas contre leur gradient électrochimique . Le rein permet ainsi en même temps le maintien de la balance potassique. A noter que cette pompe est la cible des diurétiques. C.1.3 Le transport des grosses molécules Certaines substances, trop grosses, comme les protéines, passent les barrières de filtration mais ne peuvent pas être réabsorbées par des transporteurs ou des canaux. Elles franchissent la membrane apicale des cellules tubulaires par endocytose. Elles seront ensuite 30 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale dégradées par les protéases des lysosomes ou expulsées intactes dans le liquide interstitiel, après leur transport au travers de la cellule dans leur vésicule d’endocytose. Ce dernier mode de transport s’appelle transcytose : il combine endocytose, transport vésiculaire et exocytose (5). C.2. Les étapes de la formation de l’urine dans les tubules C.2.1. Le tube contourné proximal Le tube contourné proximal (TCP) fait suite à la capsule de Bowman. Il est sinueux et se trouve dans le cortex. C’est le plus long et le plus épais segment du néphron. Les cellules épithéliales tubulaires, étroites et hautes, sont riches en mitochondries et en organites intracellulaires, ce qui leur permet d’avoir une activité métabolique importante ; leur pôle apical comporte de nombreuses villosités constituant la bordure en brosse, ce qui augmente la surface d’échange. Tout ceci entraîne une forte capacité de réabsorption dans cette partie du néphron: environ 70% de l’ultrafiltrat glomérulaire est réabsorbé par le tubule proximal : on parle de réabsorption "obligatoire" car elle se fait spontanément, indépendamment des besoins de l’organisme. - les deux-tiers du sodium y sont réabsorbés. Le sodium fournit la principale force motrice des mécanismes de réabsorption. C’est le principal élément qui gouverne le volume des liquides extracellulaires de notre corps. Sa réabsorption massive au niveau du TP permet de maintenir stable le volume du compartiment extracellulaire. Elle se fait par un mécanisme de transport actif non saturable: le sodium de l’urine primitive traverse la membrane apicale de la cellule tubulaire, puis sa membrane basolatérale pour atteindre le liquide interstitiel et enfin le capillaire péritubulaire. L’ultrafiltrat glomérulaire a la même composition ionique que le plasma, il a donc une concentration de sodium plus importante que celle de l’intérieur des cellules. Cet ion Na+ peut donc pénétrer passivement dans la cellule tubulaire par diffusion facilitée, grâce à des cotransporteurs (symports, antiports et canaux de fuite ouverts) (5). Dans la première moitié du TP, ces mêmes cotransporteurs vont permettre le transport actif secondaire de nombreuses substances comme le glucose, les acides aminés et d’autres substances dissoutes. C’est au niveau du pôle basal que va s’effectuer le passage actif du sodium grâce à la pompe Na K 31 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale ATPase. Enfin, du liquide interstitiel, le sodium diffuse vers le capillaire péritubulaire et gagne le sang. Cette dernière étape est favorisée par la faible pression hydrostatique qui règne à l’intérieur du capillaire péritubulaire: la pression oncotique étant de 30 mm Hg, il existe donc une différence de pression de 20 mm Hg dans les capillaires péritubulaires, ce qui favorise l’absorption. Figure 11: Mécanisme de base du transport actif de sodium au travers des cellules épithéliales (4) Suite à la réabsorption massive de sodium, une grande quantité d’eau retourne dans le sang par osmose, entraînant une réabsorption passive d’urée et d’autres solutés tels que les ions chlorure, potassium, calcium et magnésium (voir figure 10). 32 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Tableau 1: Quelques exemples de substances réabsorbées (6) substances chimiques Quantité filtrée par jour Quantité réabsorbée par jour Eau Sodium 180L 25200 mEq (soit 1 kg) 179L 25100 mEq (apports de 100 mmol/j) Glucose bicarbonates Urée créatinine 150 g 3600 mEq 53 g/L 1,5 g/L 150 g 3600 mEq 28 g/L 0 Cette réabsorption massive de différentes substances constituant le filtrat glomérulaire est favorisée par les caractéristiques des cellules épithéliales et par un certain nombre d’enzymes (ATPases, peptidases, phosphatases, disaccharidases). Ce qui est réabsorbé, et qui passe donc dans l’interstitium, peut diffuser dans les vaisseaux. Sécrétion dans le tube proximal (4) De nombreux produits de déchets du métabolisme mais aussi de nombreux médicaments et toxiques doivent être éliminés dans l’urine et sont sécrétés par les cellules du tube proximal. Parmi les déchets métaboliques, on peut citer bien sûr la créatinine, l’urée qui est une forme d’excrétion de l’azote, l’acide urique, les sels biliaires, l’oxalate, l’ammoniac ou l’ammonium, les catécholamines, le PAH (acide para-aminohippurique) ; ce dernier est excrété à 90% dans l’urine. C’est d’ailleurs pour cette raison que la clairance du PAH permet d’estimer le débit plasmatique rénal. Les autres substances endogènes que les reins éliminent du sang sont les hormones. Nous avons parlé de réabsorption obligatoire au niveau du tube proximal. Dans les autres parties du néphron, on parle de réabsorption "facultative", car elle ajuste la composition de l’urine pour répondre aux besoins de l’organisme en maintenant l’homéostasie. Cette réabsorption se déroule au niveau de l’anse de Henlé, du tube contourné distal et du tube collecteur. 33 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale C.2.2. L’anse de Henlé (10) Le segment qui suit est l’anse de Henlé, en forme de U: sa branche descendante étroite s’enfonce dans la médullaire et sa branche ascendante, dont la partie initiale est étroite, regagne le cortex près du glomérule, en passant dans la fourche formée par les artérioles afférente et efférente. Des échanges ont lieu entre ces deux branches de perméabilités différentes: C’est seulement la branche descendante fine de l’anse de Henlé qui réabsorbe l’eau; en effet, elle est très perméable à l’eau (il y a diffusion à travers la paroi) et par contre imperméable à beaucoup de substances dissoutes, dont le sodium et l’urée. La concentration du liquide dans cette branche passe de 300 à 1200 mOsm/L au niveau du coude de l’anse. Ce mécanisme ne subit pas de régulation, il s’effectue sous l’effet du gradient de concentration. Dans cette portion, il y a concentration de l’urine. Par contre, toute la branche ascendante est quasi-imperméable à l’eau. Sa partie large possède une bordure épithéliale en brosse et des cellules à nombreuses mitochondries donc avec une activité métabolique importante qui permet la réabsorption active de 25 % des quantités filtrées d'ions sodium, chlore, potassium, calcium, bicarbonate, de 60 % du magnésium (6). Le liquide tubulaire voit son osmolarité diminuer depuis la médullaire profonde vers le cortex ; il atteint 100 mOsm/L à son entrée dans le tubule distal. . On notera qu’il y a toujours équilibre entre le milieu interstitiel et le liquide de la branche descendante mais, les pompes à sodium, en forçant la réabsorption, créent une différence de concentration de 200 mosm/L entre le liquide interstitiel et celui de la branche ascendante à chaque niveau transversal de la médulla. Cet effet est multiplié par le contrecourant de l’anse qui crée un gradient osmotique longitudinal beaucoup plus important: l’osmolarité du liquide interstitiel augmente petit à petit lorsqu’on s’enfonce dans la médulla, jusqu’à atteindre 1400 mOsm/L. Ce mécanisme par lequel l’anse de Henlé génère un gradient interstitiel hypertonique du sommet à sa base est appelé système de contre-courant multiplicateur. Pour maintenir le gradient osmotique du liquide interstitiel, les vasa recta, les capillaires péritubulaires spécialisés de la médullaire, fonctionnent en parallèle avec l’anse de Henlé en agissant à contre-courant grâce à leur disposition anatomique particulière autour de l’anse: les vasa recta sont perméables à l’eau et aux ions; la partie descendante des vasa recta s’enrichit en sodium et en chlore, et perd de l’eau ; c’est le contraire pour la partie ascendante. 34 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Les échanges passifs s’effectuent entre le sang des vasa recta et le liquide interstitiel jusqu’à obtenir un équilibre osmotique à chaque niveau entre ces deux milieux (2). Ce gradient osmotique cortico-médullaire sera utilisé par la dernière partie du tubule pour produire une urine diluée. Les diurétiques de l’anse sont des médicaments qui inhibent la réabsorption du sodium, du potassium et du chlore en entrant en compétition avec le site Cl des co-transporteurs Na-K-2Cl présents dans la branche ascendante large de l’anse (5). Ainsi, le sodium est non réabsorbé: il est éliminé dans la lumière tubulaire. Figure 12: Echanges par contre-courant dans la médullaire rénale (5) 35 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Sécrétion dans l’anse de Henlé (7) Le potassium est sécrété dans la branche descendante fine, l’urée est sécrétée dans les deux branches fines (ascendante et descendante). Quant à l’ion hydrogène, sa sécrétion a surtout lieu dans la branche ascendante large; elle se déroule en même temps que la réabsorption du bicarbonate et elle est essentielle car elle permet l’élimination d’ions bicarbonates : en effet, les ions H+ s’associent aux ions HCO3- pour former H2CO3, qui se dissociera ensuite en CO2 et H2O. C.2.3. L’appareil juxtaglomérulaire. A l’extrémité de la deuxième partie de la branche ascendante de l’anse de Henlé, plus épaisse, se trouve une région spécialisée, en contact avec les artérioles afférente et efférente du glomérule, appelée macula densa : dans cette zone, les cellules vasculaires et tubulaires sont différenciées et forment l’appareil juxtaglomérulaire. Il comprend trois entités : - Des cellules granuleuses situées dans la paroi de l’artériole afférente, capables de produire une hormone jouant un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle: la rénine. - Des cellules interstitielles non granuleuses. - Les cellules spécialisées de la macula densa, qui sont très serrées et qui sont sensibles à la concentration en NaCl du contenu luminal. Elles jouent un rôle important dans l’autorégulation rénale. 36 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 13: L’appareil juxtaglomérulaire (4) C.2.4. Le tube contourné distal et le canal collecteur Le segment suivant, appelé tube contourné distal (TCD), est à nouveau sinueux et situé dans le cortex. Il se prolonge par le tube collecteur de Bellini qui draine jusqu’à huit néphrons différents (5). Chaque tube collecteur passe du cortex dans la médulla et arrive dans le bassinet à l’extrémité de la papille. A ce moment, le liquide filtré a été modifié, il porte maintenant le nom d’urine, et il s’écoule dans l’uretère. Le TCD est plus court et moins contourné que le TCP. Il est constitué d’un épithélium cubique simple, sans bordure en brosse; les microvillosités apicales sont présentes mais moins développées. Les mitochondries sont nombreuses. Les cellules du TCD sont adaptées aux échanges d’ions et de fluides. Réabsorption dans le tubule distal (4) et (10) Le fluide entrant dans le TCD est isotonique au plasma. Les substances qui y sont réabsorbées sont de petites quantités d’ions sodium, potassium, chlore, bicarbonate et d’urée. Le TCD est imperméable à l’eau et est appelé "segment de dilution" car l’osmolarité du liquide tubulaire y diminue jusqu’à atteindre 60 mosm/L (5). Selon les besoins de 37 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale l’organisme, l’hormone antidiurétique (ADH) pourra intervenir en permettant la réabsorption d’eau et ainsi l’excrétion d’urine concentrée. Partie terminale du tube distal et tube collecteur de Bellini Ces deux parties ont les mêmes propriétés fonctionnelles (maintien de l’homéostasie sous la dépendance d’hormones) et deux types de cellules se trouvent dans leur paroi : - Les cellules dites principales: ce sont les plus nombreuses, elles sont pauvres en organites et surtout en mitochondries, elles présentent des microvillosités courtes et éparses. Elles sont dotées de pompes à sodium. Ces cellules réabsorbent du sodium et de l’eau et sécrètent du potassium. Ces pompes sodiques peuvent être stimulées par l’aldostérone (hormone produite par les glandes cortico-surrénales). - Les cellules intercalaires : comme leur nom l’indique, elles sont intercalées entre les cellules principales. Elles sont riches en organites, possèdent des microvillosités apicales et possèdent des pompes à proton. Elles réabsorbent des ions bicarbonate et potassium, et sécrètent en abondance des ions hydrogènes contre un fort gradient de concentration. A ce titre, le tube collecteur a un rôle non négligeable dans la régulation de l’équilibre acido-basique (4). Tableau 2: Récapitulatif des substances chimiques présentes dans le plasma, l’urine primitive ou ultafiltrat et l’urine définitive (4) Substances Sang Protéines Lipides (TG) Glucose Sodium Calcium Chlorure Potassium Acide urique Urée Créatinine Ammoniac 65 à 85 g/L 0,4 à 1,4 mmol/L 3,9 à 5,3 mmol/L 135 à 145 mmol/L 2,25 à 2,62 mmol/L 95 à 105 mmol/L 3,5 à 4,5 mmol/L 25 à 70 mg/L 0,15 à 0,45 g/L 5 à 13 mg/L Absence Urine(quantité éliminée par jour) Absence Absence Absence 150 à 250 mmol/j 2,05 à 6 mmol/j 150 à 200 mmol/j 50 à 100 mmol/j 400 à 800 mg/j 18 à 30 g/j 1 à 2 g/j Présence 38 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Dans ce tableau, on peut comparer la concentration ou la présence de différentes substances dans le plasma et dans l’urine définitive. C’est donc dans cette partie du néphron que se fait l’ajustement final de la concentration de l’urine, de son acidification, de la réabsorption du sodium et de la sécrétion de potassium. Conclusion: Réabsorption et sécrétion ont considérablement modifié l’ultrafiltrat glomérulaire, tant par son volume que par sa composition (6), pour donner l’urine définitive et assurer le maintien de la composition du milieu intérieur (ou extracellulaire) en ajustant les sorties aux entrées digestives de chaque soluté (c’est-à-dire en régulant l’homéostasie). On peut remarquer que le rein est un bon exemple d’adéquation des relations entre structure et fonctions : c’est la disposition anatomique des vaisseaux et des structures tubulaires dans la médulla rénale et l’histologie des différents segments qui permettent d’expliquer les échanges d’eau et d’ions, et donc le contrôle de l’équilibre hydroélectrolytique. 1.2 Les fonctions endocrines et métaboliques du rein et des surrénales La réabsorption facultative n’est pas terminée : en fonction de la nécessité de maintenir l’homéostasie pour le sodium et l’eau, le rein peut utiliser ses nombreuses fonctions endocrines : il produit lui-même des hormones (il contrôle ainsi la pression artérielle, l’EPO et le métabolisme phosphocalcique), mais de plus, son bon fonctionnement dépend d’hormones produites par d’autres organes. 1.2.1 Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) La rénine est une enzyme sécrétée par le rein au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire. Deux récepteurs interviennent dans la libération de la rénine en réponse à une hypovolémie : d’une part les cellules granuleuses des artérioles afférentes sont des barorécepteurs qui répondent à une diminution de la perfusion rénale; d’autre part, les cellules de la macula densa sont des chémorécepteurs activés par une baisse de la concentration sodée 39 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale tubulaire distale. La production de rénine est aussi stimulée par le système nerveux sympathique. La rénine réagit avec l’angiotensinogène (protéine formée par le foie) pour produire l’angiotensine I ; celle-ci est alors transformée en angiotensine II par l’enzyme de conversion. (Voir figure 15). L’angiotensine II a pour principale fonction d’augmenter la pression artérielle (en augmentant le débit cardiaque et en produisant une puissante vasoconstriction via son récepteur AT1) et le volume du liquide extracellulaire (grâce à une excrétion rénale réduite de NaCl). L’angiotensine II constricte les artérioles afférentes et efférentes ; lorsqu’elle est produite localement, elle agit surtout sur les artérioles efférentes. L’angiotensine II stimule aussi la production d’aldostérone qui agit au niveau de l’anse de Henlé, du TCD et du tube collecteur en favorisant la réabsorption de Na+ en échange d’un ion K+ ou H+ : cette hormone augmente l’activité des pompes et le temps d’ouverture des canaux de fuite du sodium et du potassium. Elle favorise aussi la synthèse de nouveaux canaux et de nouvelles pompes (5). Figure 14: Physiologie du Système Rénine Angiotensine Aldostérone (6) 1.2.2 L’érithropoïétine (EPO) L’EPO est une hormone glycoprotéique synthétisée par les cellules endothéliales péritubulaires et libérée dans la région corticale profonde du néphron. Sa sécrétion est 40 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale favorisée par un manque d’oxygène (hypoxie) au niveau des cellules rénales et aboutit à la libération d’un facteur de croissance qui stimule l’érythropoïèse dans la moelle osseuse (7). 1.2.3 La vitamine D Le rein est physiologiquement le seul organe capable d’intervenir dans le processus d’hydroxylation de la forme inactive de la vitamine D (le 25 hydroxycholécalciférol). Le métabolite biologiquement actif ainsi secrété (le calcitriol) agit comme une hormone du métabolisme phosphocalcique : il augmente la calcémie en favorisant l’absorption intestinale de calcium, sa réabsorption rénale et la résorption osseuse (7). 1.2.4 L’hormone antidiurétique (ADH) (2) (6) Cette hormone est synthétisée dans l’hypothalamus et libérée par la posthypophyse en cas de déshydratation intracellulaire. Elle augmente la perméabilité à l’eau du tube collecteur en provoquant l’insertion d’aquaporines dans les cellules de cette partie du néphron et baisse ainsi le volume urinaire. L’eau est réabsorbée de façon passive dans l’interstitium puis dans le système sanguin au niveau des vasa recta, et l’urée suit osmotiquement. Ce mouvement d’eau dépend du système échangeur à contre-courant et du gradient osmotique créé par le fonctionnement de l’anse de Henlé des néphrons juxtamédullaires. L’ADH a ainsi une action antidiurétique (l’urine définitive est concentrée), mais aussi une action hypertensive, d’où son deuxième nom: la vasopressine. 1.2.5 Autres - Les glucocorticoïdes : ils sont sécrétés par les glandes surrénales. Le rein intervient aussi dans le métabolisme d’agents vasoconstricteurs ou vasoactifs parmi lesquels on peut citer l’endothéline, les prostaglandines, les kinines, le Facteur Natriurétique Atrial (FAN), le monoxyde d’azote NO : 41 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale - L’endothéline représente une famille de trois peptides vasoconstricteurs (7), avec divers rôles biologiques parmi lesquels on peut citer la régulation du tonus vasculaire, l’excrétion rénale d’eau et de sodium, la production de matrice extracellulaire (11). - Les prostaglandines (PG) sont des lipides surtout fabriqués par les cellules du canal collecteur médullaire et les cellules interstitielles. Elles sont capables de moduler l’effet de certaines hormones sur l’hémodynamique rénale ou les transports dans les tubules: ainsi, certaines sont vasodilatatrices (la prostacycline) et d’autres vasoconstrictrices (thromboxane) (6). Les PG et l’angiotensine II ont aussi la capacité de modifier le DFG (en changeant le coefficient de filtration) par une action sur les podocytes ou les cellules mésangiales : la taille des fentes de filtration peut être modifiée par les podocytes; si elle augmente, le DFG augmente également. Quant aux cellules mésangiales, leur contraction paraît modifier la surface d’échange des capillaires du glomérule (5). - Les kinines: synthétisées par les cellules tubulaires distales, elles entraînent une vasodilatation des capillaires glomérulaires donc une diminution des résistances artériolaires afférentes et efférentes avec augmentation du débit sanguin rénal sans effet sur le DFG (6) (en raison d’une diminution du coefficient de perméabilité Kf par effet direct sur des récepteurs glomérulaires spécifiques ou par le biais du SRA). - Le FAN est une hormone vasodilatatrice synthétisée et stockée par les myocytes auriculaires sous la forme d’un précurseur. Cette hormone permet une augmentation du débit de filtration glomérulaire - Le NO, dérivé de la L-arginine, augmente le débit sanguin rénal (7). Ce vasodilatateur de l’artériole afférente est libéré pour moduler l’effet d’agents vasoconstricteurs tels que l’angiotensine II. De plus, si son activité est réduite, celle de l’angiotensine II l’est aussi. Le rein participe aussi à l’homéostasie calcique: l’hormone parathyroïdienne (PTH) et la calcitonine, produites par la thyroïde, sont deux hormones qui augmentent l’élimination urinaire du calcium et du phosphore. La calcitonine participe au métabolisme phosphocalcique en s'opposant aux effets de l'hormone parathyroïdienne (PTH). - La parathormone : PTH : hormone polypeptidique hypercalcémiante, sécrétée par les cellules principales des parathyroïdes. Elle augmente la réabsorption du Ca2+ au niveau du TD mais la calciurie reste élevée en raison de l’action osseuse hypercalcémiante. Elle diminue la réabsorption du phosphore. 42 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale - La calcitonine : polypeptide sécrété par les cellules claires des parafollicules thyroïdiens, il s’agit de la seule hormone hypocalcémiante. Elle permet la diminution de la réabsorption tubulaire du calcium. 1.3 La régulation rénale Le DFG dépend de la pression artérielle (car celle-ci détermine la pression hydrostatique) et du débit sanguin rénal. On peut donc penser que si la pression artérielle augmente, alors le DFG augmente et inversement. Or, face à des fluctuations normales de la pression artérielle (entre 80 et 180 mmHg), le rein contrôle et assure une constance relative du DFG en modifiant les résistances artériolaires. Figure 15: Variation du débit de filtration glomérulaire en fonction de la pression artérielle (5) En effet, une augmentation de la résistance dans l’artériole afférente entraîne une baisse de la pression hydrostatique dans les capillaires glomérulaires et donc une baisse du DFG ; par contre, une hausse de la résistance dans l’artériole efférente entraîne une hausse de la pression hydrostatique et donc une augmentation du DFG. 43 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale (a) (b) (c) Figure 16: Effets des variations respectives de la résistance des artérioles afférentes et efférentes sur le flux sanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire (5) (a) Pas de modification des résistances (b)Une vasoconstriction de l’artériole afférente augmente sa résistance et diminue le flux sanguin rénal, la pression hydrostatique capillaire (PH) et le DFG (c) Une résistance accrue dans l’artériole efférente diminue le flux sanguin rénal mais augmente la pression hydrostatique capillaire et le DFG Il existe donc un niveau intrinsèque de régulation du débit sanguin rénal et du DFG: c’est l’autorégulation rénale. Mais il existe aussi un niveau extrinsèque de régulation avec intervention du système nerveux sympathique et d’hormones. 1.3.1 L’autorégulation rénale (5) Cette autorégulation est permise par des modifications des résistances vasculaires, essentiellement au niveau de l’artériole afférente, grâce à deux mécanismes : 44 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Un réflexe myogénique du muscle lisse vasculaire en réponse à des modifications de pression de courte durée: les cellules musculaires lisses des artérioles afférentes se contractent en réponse à un stimulus lié à une variation de pression artérielle entre 80 et 180 mmHg. Une augmentation de la pression artérielle entraîne un étirement de la paroi de l’artériole: les canaux ioniques sont activés par un stimulus mécanique entraînant une entrée de calcium qui provoque une réponse cellulaire contractile. Cette vasoconstriction augmente la résistance à l’écoulement et provoque une baisse du débit sanguin rénal. Le rétrocontrôle ou Feed-back tubulo-glomerulaire ; il permet de changer le diamètre de l’artériole afférente en fonction de la composition du filtrat dans le TD. Le message perçu par le tubule retentit sur le glomérule: en effet, le tube distal revient s’accoler au glomérule d’origine. Quand la concentration tubulaire en NaCl augmente suite à une augmentation du DFG, les cellules de la macula densa de l’appareil juxtaglomérulaire libèrent des sécrétions paracrines vasoconstrictrices qui modifient le diamètre de l’artériole afférente voisine. Celleci se contracte, ce qui augmente la résistance et diminue le DFG. 45 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 17 : Le feed-back tubulo-glomérulaire (5) 1. Le DFG augmente 2. L’écoulement à l’intérieur du tubule augmente 3. Le débit augmente au niveau de la macula densa. 4. La macula densa envoie un message paracrine à l’artériole afférente. 5. Vasoconstriction de l’artériole afférente : - la résistance dans l’artériole afférente augmente. - la pression hydrostatique dans le glomérule diminue. - le DFG diminue. 1.3.2. La régulation nerveuse et hormonale Les reins contrôlent la pression artérielle systémique par des signaux nerveux qui peuvent modifier les résistances des artérioles ou le coefficient de filtration. Ainsi, en cas 46 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale d’hypotension sévère, l’autorégulation peut être dépassée par activation du système nerveux sympathique et libération d’adrénaline et de noradrénaline. Cela a pour conséquence une vasoconstriction des artérioles afférentes et une baisse du DFG. Ainsi, la filtration est arrêtée et le volume sanguin de la circulation systémique est maintenu. De plus il y a intervention directe et indirecte du système rénine-angiotensine : - directement, nous avons vu que les cellules juxtaglomérulaires sécrètent la rénine. - indirectement, l’activation du SNA stimule les récepteurs bêta 1 adrénergiques des cellules juxtaglomérulaires, ce qui entraîne une sécrétion de rénine (6). 47 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Partie II – L’insuffisance rénale L'insuffisance rénale correspond à l'altération du fonctionnement des deux reins qui ne filtrent plus correctement le sang. Cela s’accompagne de déséquilibres en eau et en minéraux dans l’organisme, pouvant mener à une situation mortelle. L’insuffisance rénale peut être aiguë (temporaire et réversible) ou chronique (persistante) (12). 2.1 L’insuffisance rénale aiguë 2.1.1 Définitions et différents stades de l’insuffisance rénale aiguë Les reins filtrent un litre de sang par minute et produisent l’urine pour éliminer les déchets. Le but est d’éviter l’accumulation de toxines dans le sang. L’insuffisance rénale aiguë est définie par la détérioration rapide (quelques heures ou quelques jours) de la fonction excrétrice rénale. C’est une chute brutale du débit de filtration glomérulaire. L’insuffisance rénale aiguë provoque un syndrome d’urémie aiguë qui met en jeu le pronostic vital du patient. Ce syndrome résulte d’une accumulation croissante de déchets azotés comme l’urée et la créatinine et des troubles hydro-électrolytiques (une hyperkaliémie notamment). Ce syndrome est la conséquence de la diminution de la filtration glomérulaire et de l’incapacité du tubule à assurer l’élimination des ions H+ et K+ et à concentrer les urines. L’insuffisance rénale aiguë est une urgence médicale. Elle peut apparaître au cours d’états pathologiques très divers et elle est habituellement réversible après traitement (2). Il est difficile d’obtenir une définition consensuelle de l’IRA du fait de la variété de ses causes, de ses mécanismes et de ses manifestations (9). Cependant, une classification appelée "RIFLE" établie en 2004 est de plus en plus utilisée de nos jours pour définir les différents stades de l’IRA : les trois premiers stades R, I et F donnent trois degrés de sévérité et les deux derniers, L et E, donnent deux degrés de durée d’évolution (13): R pour "Risk" (risque de dysfonction rénale) 48 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale I pour "Injury" (atteinte rénale) F pour "Failure" (défaillance de la fonction rénale) L pour "Loss of function" (perte de la fonction rénale) E pour "End-stage renal disease" (insuffisance rénale terminale) (8) Tableau 3: La classification "RIFLE" des différents stades de l’IRA (13) Risk Injury Failure Loss Critères DFG Critères diurèse Majoration créatinine × 1,5 Diurèse < 0,5 mL/kg par Ou réduction DFG > 25 % heure × 6 h Majoration créatinine × 2 Diurèse < 0,5 ml/kg par Ou réduction DFG > 50 % heure × 12 h Majoration créatinine × 3 Diurèse < 0,3 ml/kg par Ou réduction DFG > 75 % heure × 24 h Ou créatinine > 4 mg/dL avec une Ou anurie × 12 h majoration récente > 0,5 mg/dL Oligurie IRA persistante Perte complète de la fonction rénale > 4 semaines ESRD IRC terminale avec dialyse > 3 mois Le groupe AKIN (Acute Kidney Injury Network) affine cette classification en 2007 en présentant trois stades, afin d’inclure l’impact d’une plus faible augmentation de la créatininémie pouvant être associée à une hausse de la mortalité. (7) ou (13). Mais, à ce jour, la classification RIFLE reste la plus utilisée. 49 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Tableau 4 : La classification AKIN Créatinine sérique Diurèse Stade ↑ Créatinine ≥ 150 % & 200 % Diurèse < 0,5 mL/kg par heure 1 Ou ↑ Créatinine ≥ 0,3 mg/dL sur 6 h Stade ↑ Créatinine ≥ 200 % & 300 % Diurèse < 0,5 mL/kg par heure 2 sur 12 h Stade ↑ Créatinine ≥ 300 % Diurèse < 0,3 mL/kg par heure 3 Ou ↑ Créatinine ≥ 4 mg/dL (avec ↑ sur 24 h 0,5 mg/dL) OU anurie depuis 12 h Ou épuration extra rénale 2.1.2 Physiopathologie et principaux types d’insuffisance rénale aiguë Le DFG est lié à la pression hydrostatique du capillaire glomérulaire. Celle-ci dépend du flux sanguin et de la différence de résistances entre les artérioles afférentes et efférentes. Ainsi, on a une baisse du DFG dans chacun des cas suivants : - lorsque le débit sanguin rénal diminue - lorsque les résistances artériolaires afférentes augmentent (vasoconstriction préglomérulaire) - lorsque les résistances artériolaires efférentes diminuent (vasodilatation de l’artériole efférente glomérulaire) - lorsque la pression hydrostatique capsulaire augmente (à cause d’un obstacle intratubulaire ou sur la voie excrétrice) (6). Suite aux différents mécanismes cités ci-dessus, on peut classer les IRA selon trois groupes physiopathologiques (2). 50 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale A. L’insuffisance rénale aigue fonctionnelle ou pré-rénale : (2) (14) A.1 Définition: L’IRA fonctionnelle est définie par la baisse du DFG due à une diminution du flux sanguin rénal. Tout mécanisme qui entraîne une hypo perfusion rénale peut être à l’origine d’une IRA fonctionnelle. La chute du DFG est due à des perturbations de l’hémodynamique générale (par hypotension et/ou hypovolémie) ou de l’hémodynamique intra-rénale. Dans l’IRA fonctionnelle pure, on trouve des altérations intra-rénales fonctionnelles mais pas structurelles. Par contre, si le problème hémodynamique et ischémique persiste au-delà de quelques heures, il est responsable de lésions tissulaires ischémiques dont la plus fréquente est la nécrose tubulaire. Les IRA fonctionnelles constituent 25 % des IRA (15). A.2 Mécanismes (15) : Les modifications hémodynamiques ont pour conséquence une diminution de la pression hydrostatique glomérulaire (seule force motrice de la filtration glomérulaire). Des mécanismes physiologiques rénaux compensateurs se mettent alors en place afin de maintenir le DFG à un niveau constant. Ainsi, dans les glomérules, on a une vasodilatation de l’artériole afférente grâce à la synthèse des prostaglandines et une vasoconstriction de l’artériole efférente suite à la formation d’angiotensine II. La fonction reste normale dans les tubules, avec comme réponse à la vasoconstriction, une réabsorption distale importante de sodium sous l’effet de l’aldostérone, et une réabsorption d’eau suite à la sécrétion d’ADH stimulée par l’hypoperfusion rénale. La réabsorption d’eau s’accompagne d’une réabsorption passive d’urée. Ceci explique le taux important d’urée plasmatique dans le cas des IRA fonctionnelles. Mais au-delà d’une certaine limite (quand la pression artérielle moyenne chute au-dessous de 80 mm de mercure ou lors de la prise de certains médicaments qui empêchent la synthèse de prostaglandines par exemple), l’adaptation n’est plus possible et le DFG chute. Les taux circulants excessifs d’angiotensine II empêchent notamment l’augmentation de la résistance vasculaire postglomérulaire. Apparaît alors l’insuffisance rénale fonctionnelle. 51 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale A.3 Principales causes d’insuffisance rénale aigue fonctionnelles (15) Les IRA fonctionnelles peuvent être dues à : - une déshydratation extracellulaire importante par pertes cutanées, digestives (vomissements, diarrhée) ou rénales (un traitement excessif par des diurétiques, une polyurie, …) - une hypovolémie due à une hypotension artérielle dans des états de choc, un syndrome néphrotique sévère, une insuffisance cardiaque congestive. - une perturbation de l’hémodynamique rénale due à l’administration de médicaments qui interviennent au niveau de l’autorégulation du flux sanguin rénal et du DFG : on peut citer les AINS, les IEC, ARA2 (16). B) L’insuffisance rénale aiguë obstructive ou post-rénale (2) (14) B.1 Définition Elle correspond à une obstruction intratubulaire rénale ou à un obstacle mécanique sur les voies excrétrices urinaires, qui empêche le drainage des urines. L’IRA n’a lieu que si l’obstacle crée une obstruction bilatérale (ou s’il est unilatéral sur un rein fonctionnellement unique). C’est un problème mécanique sans lésion parenchymateuse mais qui peut provoquer des lésions tubulo-interstitielles distales si le diagnostic n’est pas réalisé suffisamment tôt. Toutes les voies excrétrices peuvent être atteintes. Les IRA obstructives représentent environ 10% des IRA. B.2 Mécanismes (17) : L’obstacle mécanique provoque une obstruction complète ou incomplète. Il exerce une contre pression dans les voies urinaires ce qui y induit une hyperpression. Ces pressions s’opposent à la pression de la filtration glomérulaire. Ce phénomène explique la réduction de la filtration glomérulaire, mais pas seulement : en effet, très rapidement, suite à l’hyperpression, de nombreux mécanismes profibrosants et pro-inflammatoires s’installent pour maintenir cette baisse de la filtration glomérulaire : on assiste à une synthèse locale de NO qui augmente transitoirement le DFG, puis à une activation du SRA qui provoque une 52 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale diminution de la FG : on observe une vasoconstriction de l’artériole afférente, associée à une vasodilatation de l’artériole efférente glomérulaire des néphrons obstrués. Le rein n’est plus suffisamment vascularisé et l’hypoxie tissulaire apparaît. De plus, l’angiotensine II active les phénomènes inflammatoires. Ces facteurs sont responsables d’anomalies fonctionnelles tubulaires. B.3 Causes d’insuffisance rénale aiguë obstructive Les étiologies varient selon l’âge du patient. La cause la plus fréquente d’obstruction aiguë chez l’adulte est la lithiase urinaire (présence de calculs rénaux), elle se manifeste habituellement par une colique néphrétique. L’IRA obstructive peut aussi être due à une pathologie tumorale (15). C. Insuffisances rénales aiguës organiques C.1 Définition et classification L’IRA organique se définit par une atteinte lésionnelle aiguë parenchymateuse de l’un des éléments essentiels du rein. L’organe rénal est atteint d’où le nom « organique ». Elle est diagnostiquée grâce aux données histologiques de la biopsie rénale : elle peut être d’origine tubulaire (on parle de nécroses tubulaires aiguës ou NTA), d’origine interstitielle, d’origine vasculaire (la maladie touche les artères du rein : ce sont des néphropathies vasculaires) ou enfin d’origine glomérulaire (avec des lésions au niveau des glomérules : on a alors des glomérulonéphrites aiguës). Toutes les structures du rein peuvent donc être touchées. De nombreux médicaments peuvent être responsables de ces néphropathies et agir avec des mécanismes variés : ils peuvent avoir une toxicité directe sur le rein (c’est le cas notamment de certains anti-infectieux, anticancéreux, immunosuppresseurs ou produits de contraste iodés) ou indirecte par rhabdomyolyse (hypocholestérolémiants), hémolyse ou lyse tumorale (anticancéreux), formation de cristaux ; enfin le mécanisme en cause peut être d’origine immuno-allergique ( les AINS, les produits de contraste iodés peuvent provoquer des néphrites interstitielles immuno-allergiques). 53 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Les IRA organiques représentent environ 65 % des IRA. Les plus fréquentes sont les nécroses tubulaires aiguës (NTA) présentant une abolition soudaine de la fonction excrétrice du rein et des lésions cellulaires. C.2 Les nécroses tubulaires aiguës C.2.1 Mécanismes Ce sont les plus fréquentes des IRA organiques. On retrouve une atteinte tubulaire et très souvent interstitielle. On les nomme néphrite tubulo-interstitielle aiguë, tubulo néphrite aiguë, nécrose tubulaire aiguë, en fonction des lésions anatomiques, qui sont variables selon l’étiologie. Deux mécanismes sont en cause et souvent associés : l’un ischémique et l’autre toxique. L’ischémie rénale est due à la diminution du flux sanguin rénal au cours des états de choc, notamment dans la zone externe de la médulla externe où la pO2 est basse et où l’énergie est nécessaire au niveau des transports tubulaires (6). En effet, la disposition architecturale en épingle à cheveux des vasa recta assure une diffusion de l'oxygène de la branche descendante vers la branche ascendante en entraînant une diminution progressive du contenu en O2 et une baisse de la pO2 tissulaire en s’enfonçant dans la médullaire. Privées d’apport en oxygène, les cellules tubulaires meurent par nécrose, puis se détachent dans la lumière tubulaire. Quant aux cellules tubulaires viables (sous l’influence de facteurs de croissance), elles prolifèrent et se différencient afin de restituer l’épithélium. L’accumulation intra-tubulaire des débris cellulaires nécrosés provoque une obstruction de la lumière des tubules (18), ce qui augmente la pression hydrostatique intra-tubulaire et diminue considérablement la filtration glomérulaire. Il s’ensuit parfois une anurie (dans les formes sévères de NTA). La baisse du DFG est également due à une vasoconstriction intrarénale importante : en effet, les tubules ischémiques n’assurent plus leur rôle de réabsorption et il s’ensuit un afflux d’eau et de sodium au niveau de la macula densa. Ainsi s’explique la vasoconstriction de l’artériole afférente glomérulaire (qui est également favorisée par la libération d’endothéline par les cellules tubulaires nécrosées) tant que dure la nécrose tubulaire aiguë (6). 54 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Les mécanismes conduisant à la mort des cellules tubulaires par nécrose ou apoptose sont complexes et multiples. Il y a souvent synergie entre plusieurs phénomènes et certains médicaments présentent des toxicités importantes. En résumé, la chute du DFG dépend de l’obstruction des lumières tubulaires par des débris cellulaires, mais aussi des cristaux d’urate ou des médicaments. C.2.2 Etiologies des nécroses tubulaires aiguës L’apparition d’une NTA peut être due à : - Une ischémie rénale qui fait suite à une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle prolongée, ou qui apparaît après un état de choc, quelle que soit sa cause (choc septique, cardiogénique, hypovolémique, anaphylactique ou hémorragique). On remarque souvent une oligurie initiale et une urine peu concentrée. - L’usage de médicaments toxiques entraînant des troubles hydroélectriques et une insuffisance rénale aiguë secondaire à une nécrose tubulaire aiguë (19). Les principaux médicaments responsables de cette toxicité tubulaire sont les aminosides, les produits de contraste iodés, les AINS, le cisplatine, les céphalosporines de 1ère génération, la ciclosporine, le tacrolimus, l’amphotéricine B et le foscarnet. (tableau n° 3). La NTA d’origine médicamenteuse est notamment très fréquente chez le sujet âgé. Elle est souvent due à une posologie non adaptée (par surestimation de la fonction rénale) et à une mauvaise prise en compte des interactions médicamenteuses (20). - Une obstruction liée à une précipitation intratubulaire d’aciclovir et autres inhibiteurs de protéases, méthothrexate, de sulfamides, de crixivan, de myoglobine (rhabdomyolyse), d’hémoglobine (en cas d’hémolyses intravasculaires massives), ou de chaînes légères d’immunoglobulines (c’est le cas des myélomes : les chaînes légères d’Ig monoclonales produites par le patient sont filtrées par les glomérules et, en formant des cylindres obstructifs, elles peuvent endommager toutes les structures du rein) (6), (15). 55 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale C.3 Néphropathies interstitielles aiguës Elles font suite à un processus inflammatoire interstitiel. En effet, l’œdème interstitiel lié à la libération de cytokines et d’enzymes protéolytiques par les cellules infiltrant l’interstitium, entraîne une hausse de la pression intrarénale et donc une diminution du flux sanguin et de la pression de filtration glomérulaire. Parfois une atteinte tubulaire est présente d’où l’appellation : néphropathie tubulointerstitielle. Les glomérules et les vaisseaux sont d’aspects normaux. Les NIA se classent en 5 principales catégories : C.3.1 Néphropathies interstitielles aiguës immuno-allergiques Elle est le plus souvent due à une cause médicamenteuse (exemple : AINS, pénicillines, diurétiques, sulfamides, fluoroquinolones). Elle induit une réaction d’hypersensibilité générale. Dans un premier temps, on peut observer que des cellules du plasma (lymphocytes, monocytes, neutrophiles et éosinophiles) infiltrent le rein et sont ainsi à l’origine d’un œdème. Les personnes âgées présentant souvent une polymédication ont un risque accru d’atteinte rénale interstitielle immuno-allergique. C.3.2 Néphropathies interstitielles aiguës infectieuses De nombreux germes et micro-organismes peuvent être en cause dans la survenue d’une IRA infectieuse : elle peut être d’origine : - bactérienne, entraînant une septicémie ( E. coli, staphylocoque, streptocoque ,…), ou une leptospirose (leptospires), ou encore une pyélonéphrite aiguë dite ascendante car les germes (E. Coli dans 80% des cas) viennent infecter les reins en remontant depuis l’orifice urinaire. Le rein est infiltré par des polynucléaires neutrophiles, avec oedèmes, et présence de germes - virale, avec présence d’une fièvre hémorragique (Hantavirus , purpura, myalgies) - fongique (Candida albicans) C.3.3 Néphropathies interstitielles aiguës toxiques Certains médicaments (cisplatine, certains analgésiques, colimycine, la phénindione, la fluindione) ou autres produits (les herbes chinoises, les cortinaires) frappent préférentiellement l’interstitium. La néphrite interstitielle aiguë médicamenteuse est déclenchée généralement par des mécanismes immunologiques cellulaires. Les macrophages, 56 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale les lymphocytes et des cellules tubulaires activées produisent des cytokines proinflammatoires qui stimulent les fibroblastes et la production de matrice extracellulaire (13). Il en résulte des processus fibrosants avec une atteinte parfois irréversible de la fonction rénale. La présence de ces mécanismes immunologies dans le développement des NIA médicamenteuses est confirmée par les constats suivants : il n’y a pas de corrélation avec la dose prescrite, il y a récidive de l’atteinte lors de la reprise du médicament, et des manifestations rénales d’hypersensibilité ont été constatées. Ce type de NIA est difficile à diagnostiquer, compte tenu notamment de l’âge et de la polymédication du patient. C.3.4 Néphropathies interstitielles aiguës infiltrative, tumorale et/ou hématologique Une hémopathie ou une lymphopathie maligne peuvent entraîner des infiltrations massives de l’interstitium rénal. Les reins sont infiltrés par des cellules cancéreuses et sont parfois agrandis. Ce type de NIA est très rare. C.3.5 Néphropathies interstitielles aiguës métaboliques Elles sont dues à une précipitation cristalline intratubulaire et interstitielle provoquant une réaction inflammatoire. Elles sont causées principalement par de l’acide urique, des cristaux de phosphates et certains médicaments de chimio ou radiothérapie. C.4 Néphropathies glomérulaires aiguës ou rapidement progressives Les lésions rénales sont portées sur le glomérule. Deux principales formes existent : les glomérulonéphrites aiguës dites endocapillaires, le plus souvent post-infectieuses (infection streptococcique) et les glomérulonéphrites malignes. Dans le premier cas, on observe une prolifération endocapillaire, avec la présence de dépôts immuns granulaires. Dans le second cas, les glomérules sont détruits à cause d’une prolifération extracapillaire de cellules épithéliales dans la chambre urinaire, avec afflux de cellules inflammatoires et dépôts de fibrine traduisant la nécrose de la paroi du capillaire glomérulaire (6). Elle peut être 57 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale associée à une maladie générale (infectieuse, vasculaire, immunologique : lupus). Ces maladies sont des urgences thérapeutiques. L’arrêt du DFG est lié à la prolifération endo ou extra capillaire. Au cours de ces pathologies apparaît une baisse de la surface de filtration. Ces maladies autrefois rares sont en augmentation, en particulier chez les personnes âgées (6). C.5 Néphropathies vasculaires aiguës (6) Les lésions peuvent toucher les gros vaisseaux du rein, ou les petites artères et la micro vascularisation intra-rénale. Les principales causes de l’atteinte des grosses artères sont : une thrombose, une embolie, un anévrysme aortique sus-rénal englobant les artères rénales, une dissection aortique. La thrombose se retrouve plus souvent chez les personnes âgées polymédicamentées (20). Les néphropathies vasculaires liées à l’atteinte des artères de petit calibre et des capillaires se retrouvent dans le syndrome hémolytique et urémique (SHU) et la maladie des emboles de cristaux de cholestérol. Dans le SHU, on a pu remarquer une lésion de l’endothélium rénal induite par des médicaments toxiques ou des entérotoxines bactériennes ou encore des anticorps. L’hypoperfusion rénale entraîne alors la réduction du DFG (21). Tableau 5: Ensemble des étiologies des insuffisances rénales aiguës 1. Baisse du flux sanguin rénal Pertes digestives, urinaires ou IRA pré-rénales = rein « ischémique » par diminution cutanées ou fonctionnelles de la volémie Hémorragies Hypovolémie Hypo-albuminémie Déséquilibre de la régulation de la FG Baisse du débit cardiaque = rein « instable » - Insuffisance cardiaque vasoconstricteurs/dilatateurs - Tamponnade, embolie pulmonaire Vasodilatation périphérique - Choc septique 58 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale - Choc anaphylactique Vasoconstriction rénale - Infection - Syndrome hépatorénal - Médicaments (AINS, ciclosporine, cisplatine) Diminution du flux sanguin rénal - Sténose de l’artère rénale 2. Lésions anatomiques vasculaires Vaisseaux extra-rénaux IRA « rénales » - Thrombose, embolie, ou organiques dissection, traumatisme Vaisseaux intra-rénaux - Vascularites : Wegener, Takayasu, PAN - Autres : micro-angiopathie thrombotique Lésions anatomiques glomérulaires GNA endo ± extra capillaire GN rapidement progressive Lésions anatomiques interstitielles Infection hématogène ou ascendante Toxicité médicamenteuse immuno-allergique Hypercalcémie, hyperuricémie, hyperoxalurie Lésions anatomiques tubulaires Toxiques, médicaments, hémolyse, myolyse Infection, choc 3. Obstacles intrinsèques Lithiase IRA post-rénales Néoplasie ou obstructives Adénopathies Obstacles extrinsèques Tuberculose Endométriose Fibrose rétro péritonéale Traumatisme AINS = anti-inflammatoires non stéroïdiens ; PAN = périartérite noueuse ; GNA = glomérulonéphrite aiguë. 59 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Les IRA fonctionnelles et les IRA organiques sont les plus fréquentes. Le diagramme ci-dessous donne un exemple de répartition des différents types d’IRA dans un service de réanimation (6). Figure 18: Répartition des différents types d’insuffisance rénale aigue dans un service de réanimation (6) 2.1.3 Le diagnostic positif de l’insuffisance rénale aiguë (11) Le diagnostic positif de l’IRA repose sur la constatation d’une augmentation rapide de l’urée plasmatique et de la créatininémie en quelques jours ou quelques semaines. La diurèse est souvent réduite, mais elle peut aussi rester normale. Le caractère aigu de l’IR est affirmé si : - la fonction rénale était normale auparavant. - la taille des reins est normale ou augmentée. - il n’y a pas d’anémie ni d’hypocalcémie. Cependant leur présence n’élimine pas le diagnostic d’IRA. 60 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 2.1.4 Epidémiologie de l’insuffisance rénale aiguë A) Généralités : L'IRA est un syndrome, et non une maladie. Ses étiologies sont très variées ; les catégories de personnes présentant une IRA le sont également. L’épidémiologie de l’IRA est difficile à préciser malgré les nouvelles classifications. Elle varie beaucoup selon le type de population étudié : une population générale, une population de patients hospitalisés, ou une population de patients en réanimation. L'incidence de l'IRA est d’à peine 1 % dans la population générale. Les atteintes rénales ont alors pour origine une déshydratation ou des causes prérénales dans la majorité des cas. Dans une population de patients hospitalisés, l’incidence est en augmentation et peut atteindre 18 %, suite au vieillissement de la population et à ses comorbidités. Les principales atteintes rénales sont des NTA ischémiques et toxiques, avec souvent des causes multifactorielles et iatrogènes. Enfin, l’incidence de l’IRA peut atteindre plus de 30 % chez les patients en réanimation (28). Selon la classification RIFLE, plus de deux-tiers de ces patients présentent un épisode de dysfonction rénale et plus le degré de sévérité RIFLE est important, plus grande est la mortalité associée. 61 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 19: Incidence selon l’âge et le sexe des insuffisances rénales aigues sévères nécessitant le recours à l’épuration extrarénale des patients adultes admis en réanimation (8) On voit que l’IRA touche plus les hommes (2/3) que les femmes (1/3), du moins à partir de 65 ans. B) Insuffisance rénale aiguë médicamenteuse B.1 Fréquence (19) La fréquence de l’IRA secondaire à la toxicité d’un médicament n’est pas facile à évaluer (d’autant plus que certains patients n’avouent pas toujours la prise de certains produits comme des analgésiques par exemple) et est sans doute sous-estimée à cause de sa symptomatologie peu visible (23). Elle est souvent à diurèse conservée et diagnostiquée avec retard. Cette fréquence croît régulièrement suite à la mise sur le marché de nouvelles molécules potentiellement néphrotoxiques et à la multiplication des prescriptions de médicaments (23). Une étude prospective réalisée en France dans 55 centres pendant une année a attribué environ 18% des insuffisances rénales aiguës à l’usage d’un médicament (19). 62 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale B.2 Gravité (19) Les IRA iatrogènes sont souvent de meilleur pronostic que les autres types d’IRA sauf chez le patient hospitalisé chez qui l’évolution est souvent grave. A titre d’exemple, une hausse de 25 % de la créatininémie suite à l’administration d’un produit de contraste iodé multiplie la mortalité par 5. Certaines études ont montré que ce type d’IRA, notamment lorsqu’il est mêlé à d’autres défaillances viscérales, présente une surmortalité avec un risque de décès multiplié par 5,5. De plus, une dialyse est nécessaire dans 20 à 60 % des cas, et une IRC résiduelle persiste chez 15 % des patients hospitalisés. Enfin, la survenue d’une IRA médicamenteuse chez un patient souffrant déjà d’une néphropathie est grave. C. Facteurs de risques d’une insuffisance rénale aiguë Les facteurs de risque de néphrotoxicité sont de deux types : ceux liés au patient et ceux liés au médicament (le médicament seul peut être en cause ou bien l’association de plusieurs molécules). Les principaux facteurs de risques liés au patient lui-même, les plus fréquents étant l’âge, les comorbidités, la sévérité de l’insuffisance rénale aiguë, le choc septique et le recours à l’épuration extrarénale, puis ceux liés aux médicaments. C.1 Facteurs de risque de néphrotoxicité liés au patient : - âge : l’âge est une cause naturelle de la diminution des néphrons. A partir de 40 ans, la filtration glomérulaire diminue de 1mL/min/an suite au vieillissement physiologique des reins, presque toujours asymptomatique (20). Actuellement en France, un tiers des patients atteints d’IRA a plus de 70 ans (20). L’incidence de l’IRA augmente donc avec l’âge (1). Chez les personnes âgées, on l’estime à environ 950 cas par million d’habitants (20). Cette fréquence élevée s’explique à la fois par le vieillissement des reins et les conséquences rénales de nombreuses maladies chroniques préexistantes. - insuffisance rénale préexistante : des études statistiques ont montré que la survenue d’une IRA lors d’une hospitalisation était plus fréquente chez les individus ayant une fonction rénale antérieure déficiente (22). - comorbidités : de même, la survenue d’une IRA est plus fréquente chez des patients souffrant d’une pathologie chronique préexistante (diabète, insuffisance cardiaque) (22) - état de déshydratation - hypovolémie relative (cirrhose, insuffisance cardiaque, syndrome néphrotique) 63 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale - acidose - hyperuricémie - infection, choc septique - transplantation rénale Les principaux facteurs de risques liés au patient lui-même sont donc l’âge, les comorbidités, la sévérité de l’insuffisance rénale aiguë, le choc septique et le recours à l’épuration extrarénale. C.2 Facteurs de risque de néphrotoxicité liés au médicament: -néphrotoxicité intrinsèque des médicaments - dose non adaptée (trop élevée) - durée prolongée du traitement - voie et vitesse d’administration - expositions répétées - utilisation combinée ou rapprochée dans le temps de médicaments néphrotoxiques - interactions médicamenteuses (produits de contraste iodés, aminosides, AINS , cisplatine, IEC, etc…) En particulier, les NTA iatrogènes sont très fréquentes chez les patients âgés. La posologie est souvent mal adaptée parce que la fonction rénale est surestimée et les interactions médicamenteuses ne sont pas suffisamment prises en compte (20). D. Exemple : travail plaquette au CHU : étude épidémiologique d’une série de 50 patients hospitalisés dans le service de néphrologie du CHU d’Angers du 01/01/2011 au 01/06/2012 pour une IRA médicamenteuse. J’ai eu l’occasion en 2012 d’effectuer un stage hospitalier dans le service de néphrologie du CHU d’Angers. Dans le but de répertorier les différentes classes médicamenteuses responsables d’une toxicité rénale, j’ai ainsi réalisé une étude rétrospective portant sur 50 patients admis dans le service de néphrologie du CHU d’Angers suite à une insuffisance rénale aiguë iatrogène. 64 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale MATERIEL ET METHODES Grâce au logiciel « CROSSWAY » qui répertorie les courriers des patients hospitalisés, rédigés par les médecins dans les différentes unités de soin, j’ai sélectionné les dossiers des patients souffrant d'insuffisance rénale aiguë médicamenteuse et j’ai noté dans un tableau récapitulatif (annexe 1) les différents cas de néphrotoxicité de cette série de 50 personnes : j’y indique pour chaque patient, le médicament responsable de l’atteinte rénale identifié par le médecin, afin de pouvoir faire un bilan des résultats. RESULTATS Les résultats ont montré que 60 % des patients hospitalisés avaient plus de 70 ans, que cette série comportait une nette prédominance d’hommes (76%), que les sujets avaient pour la plupart de lourds antécédents et souvent multiples. De plus, 60% des patients avaient au moins deux facteurs de risque associés. Les signes cliniques et biologiques se présentaient de différentes façons, mais tous les malades présentaient une créatininémie élevée (avec une moyenne de 344 µmol/L. Enfin, les classes médicamenteuses et les médicaments impliqués dans cette étude étaient : - les antibiotiques dans 16% des cas : vancomycine, gentamycine, amoxicilline, orbénine, rifadine, oxacilline, bactrim. - les AINS dans 10 % des cas : diclofénac, ibuprofène, kétoprofène - les diurétiques dans 16 % des cas : indapamide, furosémide, spironolactone, aldactone - les IEC et ARA II dans 16 % des cas : ramipril, périndopril , candésartan - les produits de contraste iodés dans 10 % des cas : - les immunosuppresseurs pris par les patients ayant subi une transplantation rénale : dans cette étude, le tacrolimus est responsable d’IRA chez 5 patients, soit 10% des cas. - les anticoagulants dans 10% des cas : préviscan, coumadine - les anticancéreux dans 4% : gemcitabine, cisplatine. - les antiréroviraux : le truvada (2% des cas) 65 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale - les statines : simvastatine dans 2% des cas - autres : 8% des cas : bêta-bloquant, immunoglobuline, théralithe et colchicine Conclusion Mon travail sur cette série de cas d’insuffisances rénales aiguës d’origine médicamenteuse observées en milieu hospitalier (service de néphrologie) a permis de mettre en avant la multitude de molécules possibles impliquées. On dénombre ainsi dans cette étude pas moins de 30 molécules dangereuses pour le rein, soit environ la moitié des médicaments connus et qualifiés de néphrotoxiques. (Une étude en 2004 a répertorié 58 médicaments néphrotoxiques) (24). Les médicaments les plus impliqués dans cette série sont les aminosides (avec notamment la gentamicine), mais aussi les diurétiques et les IEC ainsi que les AINS. Les produits de contraste iodés utilisés en radiologie constituent également une classe à risque. De plus, cette petite étude clinique est assez représentative de la réalité car on y retrouve la plupart des facteurs de risque de néphrotoxicité liés au patient (âge, sexe,…). Figure 20: Les classes médicamenteuses responsables d’une toxicité rénale dans cette étude 66 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 2.2 L’insuffisance rénale chronique 2.2.1 Définition et différents stades On définit l’IRC par la défaillance progressive et irréversible des grandes fonctions du rein. En effet, on observe une réduction progressive du nombre de néphrons fonctionnels : on parle de réduction néphronique (2). La perte des fonctions est lente, insidieuse (car le trouble fonctionnel n’est pas décelable avant la destruction des trois quarts du tissu rénal), et progressive, suite à des lésions glomérulaires, tubulaires, interstitielles ou vasculaires. En effet, les quatre secteurs du parenchyme rénal (glomérules, tubes, interstitium et vaisseaux) peuvent être affectés. Or, l’évaluation de la fonction rénale s’effectue par la mesure du débit de filtration glomérulaire. Sa valeur normale est de 120 mL/min par 1,73 m2. Donc, chaque minute, les reins épurent 120 mL de déchets azotés du sérum. On peut donc définir l’insuffisance rénale chronique par une baisse progressive et irréversible du DFG (12). L’IRC résulte de l’évolution d’une maladie rénale chronique (MRC). On parle de MRC lors d’ « une anomalie rénale fonctionnelle ou structurelle évoluant depuis plus de trois mois, et/ou d’un DFG inférieur à 60mL/min par 1,73 m² depuis plus de trois mois » (6). L’IRC évolue de façon irréversible vers la destruction totale des reins en quelques années ou en quelques dizaines d’années. La thérapeutique a pour but de ralentir l’autodestruction des néphrons. Les néphrons sains restants s'hypertrophient et assurent le maintien de l’homéostasie en s’adaptant (2) (moins nombreux, leurs activités sont augmentées). Ces mécanismes d’adaptation permettent au patient de survivre mais ils ont aussi des effets délétères qui favorisent la progression de l’IRC. Lorsque l’insuffisance rénale n’est plus compatible avec la vie, on passe au traitement substitutif : dialyse puis transplantation. Ainsi, l’IRC s’oppose à l’IRA au cours de laquelle la diminution du DFG est transitoire (moins de 3 mois) et très souvent réversible. Les signes cliniques sont absents et non spécifiques lors des premiers stades : hypertension artérielle, œdèmes. La diurèse est conservée, ce qui pose un problème majeur car le patient qui continue à uriner n’a pas conscience qu’il a une maladie rénale et lorsqu’il arrive à un stade avancé (greffe, dialyse nécessaire…), les thérapeutiques sont difficiles à accepter. On peut avoir une destruction des néphrons dans leur quasi-totalité et avoir une diurèse normale. Les signes cliniques spécifiques à l’IRC n’apparaissent qu’à un stade très avancé : asthénie, anorexie, vomissement, neuropathies périphériques (2). 67 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale En général, les trois fonctions du rein (élimination de toxines, maintien de l’homéostasie et fonctions endocrines) sont assurées tant que le DFG n’est pas diminué de moitié. C’est pourquoi l’IRC est définie en France par l’ANAES en 2002 comme un DFG inférieur à 60 mL/min par 1,73 m² (11). Une IRC correspond donc à la perte d’au moins la moitié des néphrons. Mais avec la progression de l’IRC, ces trois fonctions se dégradent et différents symptômes apparaissent : a) une HTA et des troubles cardiovasculaires : l’HTA précède souvent l’IR et représente un des facteurs majeurs de progression de l’IRC; b) des troubles du métabolisme phosphocalcique : hyperparathyroïdie secondaire pré- coce, déficit en vitamine D, hypocalcémie tardive, hyperphosphatémie c) des troubles de l’équilibre acido-basique : une acidose métabolique apparaît suite à une diminution des bicarbonates d) une dénutrition d’autant plus importante que le stade de l’IRC est élevé, avec une augmentation du catabolisme protéique, due en particulier à l’acidose e) une anémie suite à un défaut de synthèse rénale d’érythropoïétine f) une hyperkaliémie favorisée par l’acidose métabolique et la prise de certains médica- ments (6) Les différents stades de l’insuffisance rénale chronique suivant le niveau de débit de filtration glomérulaire La classification française de l’ANAES mentionne en 2002 quatre stades de maladie rénale chronique selon sa gravité : le stade 1 correspond à la maladie rénale chronique définie par un DFG supérieur à 60 mL/min par 1,73 m2 en présence de marqueurs d’atteinte rénale ; elle qualifie dans le stade 2 l’insuffisance rénale de modérée entre 59 et 30 mL/min, dans le stade 3 de sévère entre 29 et 15 mL/min et enfin de terminale dans le stade 4 en dessous de 15 mL/min. De plus, des recommandations pour la prise en charge sont notées à chaque niveau. Cette classification diffère légèrement de la classification américaine de La " National Kidney Fundation" qui n’emploie le terme d’insuffisance rénale que pour un DFG inférieur à 68 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 15 mL/min par 1,73 m2. Au- dessus de cette valeur, les Américains parlent de lésions rénales (kidney damage) lorsqu’il existe des signes de lésions rénales quel que soit le DFG. D’autre part, la classification américaine est un peu plus fine que celle de l’ANAES puisqu’elle définit cinq stades au lieu de quatre. Tableau 6 : Classifications en stades de la maladie rénale chronique selon les recommandations 2002 de l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (ANAES) et de la National Kidney Foundation (K/DOQI) (23) Classification selon l'Anaes Stade Description Classification selon les K/DOQI DFG Stade Description 2 (mL/min/1,73 m2) (mL/min/1,73 m ) 1 Maladie ≥ 60 DFG 1 Maladie rénale rénale chronique* chronique avec avec DFG DFG ≥ 60 normal ou ≥ 90 élevé 2 Maladie 60-89 rénale chronique avec diminution minime du DFG 2 IRC 30-59 3 modérée Diminution 30-59 modérée du DFG 3 IRC sévère 15-29 4 Diminution 15-29 sévère du DFG 4 IRC < 15 ou terminale traitement de 5 Insuffisance < 15 ou dialyse rénale 69 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Classification selon l'Anaes Stade Description Classification selon les K/DOQI DFG Stade Description (mL/min/1,73 m2) DFG (mL/min/1,73 m2) suppléance Dans ce tableau, on peut voir que la maladie rénale chronique n’est pas exclusivement définie par une diminution du DFG inférieure à 60 mL/min par 1,73 m2 : elle peut être aussi définie seulement par la présence de marqueurs d’atteinte rénale. La liste ci-dessous résume les principaux marqueurs d’atteinte rénale : ils sont définis de la même façon par l’ANAES et la National Kidney Fundation et ils témoignent de lésions parenchymateuses ayant une expression biologique (protéinurie, hématurie…), morphologique (petit rein à l’échographie…) ou histologique (12). La protéinurie > 300 mg/j La microalbuminurie entre 30 et 300 mg/j La leucocyturie > 5 103/mL ou 5/mm3 L’hématurie > 5 103/mL ou 5/mm3 Les anomalies du parenchyme rénal à l’échographie (petit rein, hydronéphrose, atrophie segmentaire…) Les anomalies histologiques (lésions vasculaires, interstitielles…) 2.2.2 Causes de l’insuffisance rénale chronique L’IRC est toujours secondaire à une maladie rénale chronique (MRC). Plus précisément, les MRC sont consécutives à : a) une anomalie du rein existant depuis plus de trois mois : elle peut être morphologique, histologique, sanguine. b) et/ou un DFG insuffisant depuis plus de trois mois (inférieur à 60 ml/min/1,73 m²) Ces MRC peuvent aboutir à l’insuffisance rénale terminale (IRT) et au décès (6) 70 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Notons enfin que les maladies rénales conduisant à l’IRC sont très variées et que certaines sont dites primitives car elles n’affectent que les reins (elles représentent 70 % du total), et d’autres sont secondaires à des maladies touchant l’ensemble de l’organisme, comme le diabète ou les maladies systémiques (25). Le tableau n°7 mentionne les principales maladies conduisant à l’IRT en France (25). La classification des néphropathies se fait selon le siège initial de la lésion. Les néphropathies primitives représentent deux-tiers du total et parmi elles, les plus nombreuses sont les glomérulonéphrites : une biopsie du rein permet de différencier les différents types histologiques. Les néphropathies interstitielles chroniques peuvent être dues à une obstruction, une infection ou encore à une prise prolongée d’analgésiques. On remarque aussi que les néphropathies diabétiques et hypertensives sont responsables de près de la moitié des IRT ayant nécessité un traitement de suppléance en 2010 (26). Tableau 7: Types de néphropathies causales de l’insuffisance rénale terminale traitée par dialyse au 31 décembre 2010 (26) Néphropathies Chiffres en % en France en 2010 Glomérulonéphrites chroniques primitives 14,6 Pyélonéphrites 5,0 Néphropathies hypertensives ou vasculaires 22,8 Néphropathie héréditaire (polykystose) 6,6 Néphropathie diabétique 20,3 Autres (néphrite interstitielle, 15,8 médicamenteuse, …) Indéterminée 14,9 On notera qu’avec le temps, les néphropathies tubulaires chroniques s’accompagnent toujours d’un retentissement interstitiel et les néphropathies interstitielles chroniques s’accompagnent toujours d’un retentissement tubulaire. On les a donc regroupées sous le nom de néphropathies tubulo-interstitielles chroniques. 71 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 2.2.3 Epidémiologie de l’insuffisance rénale chronique (6) (13) (23) A. Généralités Un organisme appelé “REIN” (Registre du Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie) a été mis en place en 2002 en France pour enregistrer l'ensemble des patients bénéficiant d’une dialyse ou d’une greffe rénale, ainsi que les traitements et les décès. Chaque année sont publiés les méthodes et les rapports de ce registre. Pour autant, l'épidémiologie de l'insuffisance rénale terminale définie par le stade 4 de l’ANAES (avec un DFG < 15 mL/min/1,73 m2) est encore mal connue. En effet, certaines personnes atteignent ce stade 4 sans être dialysées et leur nombre reste méconnu, même si on peut estimer qu’il est faible du fait d’un accès de plus en plus facile au traitement d’expuration extrarénale. On peut donner quelques chiffres estimatifs : en France, la prévalence de l’IRT en 2010 était d’environ 1000 patients par million d’habitants : ainsi, plus de 50 000 personnes ont été traitées par dialyse (60 %) ou greffe rénale (40 %), ce qui représente un coût très important pour le régime général (6) (23). Tous ces chiffres doivent être interprétés avec précaution. En effet, si l’incidence de l’IRT a augmenté de 5 % par an dans de nombreux pays européens dans les années 90, on a remarqué une diminution de cette croissance au début des années 2000. Notamment, au vu des données dont on dispose en France sur 3 ans, il y aurait même une baisse de l’IRT chez les moins de 65 ans (étude faite dans 7 régions de France). Cependant, l’accroissement de l’incidence demeure chez les plus de 75 ans, comme le montre le graphique ci-dessous. 72 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 21: Évolution de l'incidence de l'insuffisance rénale terminale selon l'âge. (REIN) La hausse de l’incidence et de la prévalence de l’IRT dans le monde et le coût important qui en résulte ont tout récemment conduit les autorités à étudier les stades précoces de la maladie rénale chronique qui fait partie aujourd’hui des problèmes importants de santé publique (23). On sait qu’une maladie rénale chronique modérée ou sévère, c’est-à-dire définie par un débit de filtration glomérulaire < 60 mL/min/1,73 m2, est environ 40 fois plus fréquente que l'insuffisance rénale terminale ; mais de plus, des études américaines ont montré que tous les stades de la MRC (y compris les premiers stades) présentent un risque de décès supérieur à celui d’évoluer vers une IRT nécessitant une dialyse. De plus, le risque d'évoluer vers le stade 5 est 3 fois plus élevé chez les hommes que chez les femmes. L’incidence des MRC est d’environ 150 par million et par an en France, et elle est multipliée par 2 chez l’homme (6). Les connaissances médicales actuelles permettent de ralentir, voire d’empêcher la progression des pathologies rénales (25), notamment grâce à une meilleure identification des facteurs de risque. 73 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale B. Populations à risque de maladies rénales chroniques et facteurs de progression rapide (23) Il est important de pouvoir identifier les personnes à risque afin de faire un diagnostic le plus vite possible de façon à ralentir ou même stopper la progression et les complications de l’IR. Il faut aussi cibler les cas de progression rapide pour mettre en place des mesures de prévention (cela passe notamment par une posologie bien étudiée des médicaments) et un traitement pharmacologique plus adapté à la néphroprotection. Plusieurs études épidémiologiques dans la population générale ont été donc mises en place et, parmi les facteurs de risque de maladies rénales chroniques, elles ont identifié des facteurs de susceptibilité et d’initiation ainsi que des facteurs de progression, parmi lesquels bien sûr, nous retrouvons les facteurs de risque d’une IRA : Les facteurs de sensibilité et facteurs d’initiation sont : l’âge élevé (l’incidence augmente de façon spectaculaire avec l’âge), le sexe masculin (les hommes ont de fois plus de risques que les femmes), l’ethnicité, une classe sociale faible, des antécédents familiaux de maladies rénales chroniques, le diabète (principalement de type 2), l’hypertension artérielle (dans près d’un cas sur deux, l’IR est due à une néphropathie hypertensive ou est secondaire à un diabète), l’obésité, le syndrome métabolique, la réduction néphronique, les médicaments néphrotoxiques (AINS, antibiotiques/antiviraux, produits de contraste), les maladies urologiques (uropathies obstructives, infections récurrentes), les maladies cardiovasculaires ( l’insuffisance cardiaque, les maladies coronaires et vasculaires périphériques). Les facteurs de progression sont : le sexe masculin, l’origine africaine, la réduction néphronique, la protéinurie, l’hypertension artérielle, la glycémie mal contrôlée dans le diabète, le tabagisme, les substances néphrotoxiques, les médicaments, les métaux lourds, les solvants organiques, les maladies cardiovasculaires. De nombreux médicaments ou leurs métabolites sont éliminés majoritairement par le rein. Mais cet organe, en raison de la richesse de sa vascularisation, est très sensible à la toxicité des médicaments. Le gradient osmotique présent dans le néphron peut être responsable d’une concentration élevée de substances toxiques dans le tissu interstitiel de la médulla. Cette concentration trop élevée peut aussi se retrouver dans la cellule et la lumière tubulaire, à cause du phénomène de réabsorption des solutés. Toutes les structures du rein peuvent donc être affectées par la prise médicamenteuse : les glomérules, les tubules, les 74 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale vaisseaux, le tissu interstitiel (18). De plus, toute diminution du DFG, qu’elle soit aiguë ou chronique, entraîne une diminution de l’excrétion urinaire, donc une accumulation de médicaments dans l’organisme (5). Ainsi, chez l’insuffisant rénal, la posologie de nombreux médicaments doit être adaptée à la perte de fonctionnalité des néphrons qui ne posséderont plus tous les transporteurs nécessaires à la sécrétion de ces médicaments, et donc à leur élimination (1). 75 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Partie III - Les principales classes médicamenteuses à risque et les mécanismes physiopathologiques induisant ou aggravant l’insuffisance rénale La liste des classes pharmacologiques et des molécules néphrotoxiques citée cidessous est loin d’être exhaustive. J’ai choisi d’étudier en priorité les médicaments que j’ai répertoriés dans mon étude rétrospective au CHU d’Angers en 2012, en décrivant brièvement les mécanismes physiopathologiques, puis en donnant quelques conseils pour prévenir la néphrotoxicité. 3.1 Les classes pharmacologiques à risque 3.1.1 Les Antibiotiques A. LES AMINOSIDES (8), (19) a) Présentation Ces antibiotiques bactéricides sont utilisés dans le traitement contre les bacilles à Gram négatif aérobies, les staphylocoques, les mycobactéries et les bacilles à Gram positif. Les aminosides sont des inhibiteurs de la synthèse protéique de la paroi bactérienne (27) : en se fixant à l’ARN ribosomal 16S de la sous-unité 30S du ribosome bactérien, ils inhibent les trois étapes de la synthèse des protéines bactériennes : l’initiation, l’élongation et la terminaison (28). 76 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques Avec l’ototoxicité, le principal effet indésirable des aminosides est l’atteinte rénale au niveau du tube proximal (28) par toxicité directe (15). L’élimination des aminosides s’effectue essentiellement par filtration glomérulaire. Mais, au niveau de la bordure en brosse des cellules épithéliales du tube contourné proximal, une partie de ces molécules cationiques peut se lier à des récepteurs phospholipidiques anioniques qui sont des récepteurs endocytiques. Ces types de récepteurs permettent l’endocytose de leurs ligands car ils sont situés sur les puits recouverts de clathrine. Un de ces récepteurs à haute capacité de fixation est la mégaline, protéine transmembranaire de plus de 600 kDa, Les aminosides sont alors internalisés au niveau des puits à clathrine (29) et pénètrent donc par pinocytose dans les cellules tubulaires proximales. Ils sont ensuite stockés dans les lysosomes sous forme de corps myéloïdes, et sont à l’origine d’une accumulation de phospholipides : en effet, les aminosides chargés positivement dans le lysosome acide se lient aux phospholipides chargés négativement qui sont présents sur les membranes internalisées dans les lysosomes pour y être détruites. Cette fixation inhibe l’activité de certaines enzymes dont les phospholipases lysosomiales et aboutit ainsi à une phospholipidose, c’est à dire à une surcharge lipidique. Si celle-ci dépasse un certain seuil, apparaît une nécrose tubulaire aiguë : il se forme des foyers d’apoptose et de nécrose associés à une régénération tubulaire. Si la balance entre les deux n’est pas équilibrée, cela peut conduire à une insuffisance rénale aiguë due à une nécrose tubulaire. Ainsi, l’accumulation de ces antibiotiques dans le cortex rénal induit des modifications lysosomales et parfois enzymatiques, notamment avec la gentamicine et la tobramycine. 77 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 22: Mécanismes de néphrotoxicité des aminosides dans les cellules tubulaires proximales (30) A. Accumulation des aminosides dans les lysosomes. B. Phospholipidose : gonflemement des lysosomes qui stockent les aminosides liés aux phospholipides membranaires sous forme de corps myéloïdes. C. Apoptose : éclatement des lysosomes et libération des corps myéloïdes dans le cyto- plasme, perte des microvillosités de la bordure en brosse, altération de la membrane. B. LES PENICILLINES (19) a) Présentation Les pénicillines, comme les autres classes qui font partie de la famille des bêtalactamines, sont des antibiotiques à effet bactériostatique qui agissent en inhibant la synthèse du peptidoglycane, composant principal de la paroi bactérienne. Chez les bactéries à Gram négatif, le peptidoglycane est protégé par une membrane extérieure, ce qui n'est pas le cas chez les bactéries à Gram positif où le peptidoglycane est en contact direct avec le milieu extérieur, ce qui permet une pénétration plus facile des pénicillines chez ces bactéries. Les pénicillines ont pour cibles des enzymes appelées PLP (protéines liant la pénicilline) qui se trouvent sur la membrane cytoplasmique et dont la fonction est d’assembler les chaînes peptidiques. Les pénicillines, grâce à leur structure analogue avec le substrat des PLP, agissent par inhibition compétitive avec eux (28). 78 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques L’amoxicilline et la cloxacilline sont deux exemples de molécules qui appartiennent à la famille des pénicillines et qui peuvent être à l’origine d’une atteinte rénale. L’amoxicilline peut être responsable d’une cristallurie ou d’une néphrite interstitielle aiguë. La cristallurie apparaît quand l’amoxicilline est excrétée sous forme inchangée, ce qui a lieu quand la posologie est trop élevée ou lors d’une déshydratation ou d’une faible diurèse. Les néphrites interstitielles aiguës sont dues à une réaction d’hypersensibilité qui apparaît également avec la cloxacilline (19). Le déterminant antigénique majeur de cette réaction d’hypersensibilité est la liaison du radical benzylpénicilloyl, principal métabolite de la pénicilline, avec des protéines adjacentes (31). C. LES GLYCOPEPTIDES a) Présentation Les glycopeptides sont une famille d’antibiotiques bactéricides sur les bactéries à Gram positif, en particulier « les staphylocoques (dont les staphylocoques résistants à la méticilline, les streptocoques, les entérocoques), Listeria et Clostridium difficile » (32). Ils sont inactifs sur les bacilles à Gram négatif et les germes intracellulaires. Ces « molécules de réserve » ne sont prescrites qu’en cas d’impossibilité d’utilisation des bêtalactamines (pour cause d’allergie ou de bactéries résistantes) (32). La vancomycine et la teicoplanine sont les deux principales molécules de cette famille, mais la vancomycine est la plus utilisée. Comme les pénicillines, ils ont pour cible la paroi des bactéries. En effet, ces molécules se fixent « à l’extrémité des précurseurs du peptidoglycane », ce qui inhibe les dernières étapes de sa maturation. La synthèse de la paroi bactérienne est ainsi bloquée (27). b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques (17) et (19) L’emploi de la vancomycine peut s’accompagner d’une mauvaise tolérance rénale et être responsable d’une nécrose tubulaire aiguë et d’une néphrite interstitielle aiguë immunoallergique, surtout en cas d’administration simultanée d’autres substances toxiques pour le rein, comme les aminosides. Des études ont montré que la vancomycine seule entraîne une toxicité dans 5% des cas, la gentamicine seule dans 11% des cas, alors que l’association 79 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale de ces médicaments entraîne une toxicité dans environ 30% des cas (19). Chez le patient insuffisant rénal, comme pour les bêtalactamines, la posologie doit être réévaluée et adaptée, car ces deux molécules sont principalement éliminées par voie rénale (32). D. LES QUINOLONES a) Présentation (27), (28) Deux grandes classes de quinolones sont utilisées (28) : les quinolones de première génération sont actives sur les entérocoques ; et les fluoroquinolones (FQ) ou quinolones de 2e génération (exemples : ofloxacine et ciprofloxacine) sont actives contre les bactéries à Gram positif (27). Les fluoroquinolones sont prescrits pour traiter notamment les cystites aiguës et les infections urinaires et génitales. Ces antibiotiques bloquent la réplication de l’ADN des bactéries. Ils ont pour cibles deux enzymes : l’ADN gyrase et la topoisomérase. En formant un complexe avec l’ADN bactérien et l’une ou l’autre de ces enzymes, ils inhibent sa réplication (28). b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques (19), (33), (34). Leur élimination est essentiellement rénale. Les mécanismes responsables d’atteinte rénale chez les patients traités par quinolones sont multiples (33). Les néphrites interstitielles aiguës sont les plus fréquentes. Les néphrites interstitielles aiguës observées font le plus souvent suite à une réaction d’hypersensibilité, mais pas toujours : on peut observer une néphrite interstitielle sans cause immunoallergique chez des individus ayant une atteinte rénale préexistante. De plus, une NIA métabolique peut apparaître avec présence de cristaux dans les reins et dans les urines (33). En effet la précipitation cristalline dans les reins entraîne une réaction inflammatoire au corps étranger. Les cristaux sont formés de ciprofloxacine (ou de norfloxacine) sous forme inchangée et de sel de magnésium (34). Ils sont quasi insolubles à pH neutre ou alcalin et ils engendrent des dégâts dans les tubules rénaux. D’autre part, les quinolones peuvent être responsables d’une toxicité directe, et pas seulement à une posologie élevée. La biopsie a révélé des lésions tubulaires avec œdème interstitiel, et ceci en l’absence de cristaux. Enfin, une atteinte tubulo-interstitielle a pu être 80 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale observée avec présence de dépôts linéaires d'IgG sur la membrane basale des cellules tubulaires (33). E. LES SULFAMIDES (19) (34) (27) a) Présentation Les sulfamides sont des antibiotiques à effet bactériostatique dont le spectre comprend les bactéries Gram positif et Gram négatif aérobies et anaérobies, les chlamydies, les toxoplasmes et les coccidies. Ils inhibent la synthèse de l’acide dihydrofolique (DHF) (27), composé indispensable dans la synthèse des bases nucléiques (28), par inhibition compétitive sur une enzyme, la dihydroptéoroate synthétase. Sans DHF, les bactéries ne peuvent plus synthétiser de bases nucléiques et se multiplier. Le sulfaméthoxazole (SMX) est un sulfamide efficace pour éliminer les entérobactéries et staphylocoques. Association triméthoprime (TMP) / sulfaméthoxazole (SMX) (Bactrim®) (cotrimoxazole) Les sulfamides sont souvent associés au triméthoprime, afin de potentialiser l’effet antibactérien. Le triméthoprime est une molécule bactériostatique inhibant aussi la synthèse de l’acide folique, dont la cible enzymatique est la dihydrofolate-réductase. Cette double activité sur deux enzymes différentes d’une même chaîne métabolique est à la base de la synergie entre sulfamidés et triméthoprime (27). b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques Tous les sulfamides sont très allergisants et peuvent être à l’origine de néphrites interstitielles aiguës. La prise de SMX peut aussi être responsable d’une nécrose tubulaire aiguë, provoquée par le propylène glycol, un excipient de la forme intraveineuse du Bactrim®. On a pu aussi observer (rarement) la formation de calculs rénaux. Ce n’est pas la molécule elle-même qui précipite dans la lumière tubulaire, mais c’est son principal métabolite N-acétylé, le N4 acétylsulfaméthoxazole, car il est moins soluble au pH urinaire habituel. D’où l’apparition possible d’une lithiase rénale. 81 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale L’association TMP + SMX peut entraîner des troubles hydroélectrolytiques comme une hyperkaliémie (par inhibition de la sécrétion des ions K+ dans le tube collecteur) et une élévation de la créatininémie. Celle-ci est due à l’activité du TMP qui empêche la sécrétion tubulaire de la créatinine. Figure 23: Mode d’action des antibiotiques (28) PLP = protéines liant la pénicilline 3.1.2 Les produits de contraste iodés a) Présentation Les produits de contraste iodés sont injectés chez les patients en radiologie dans un but diagnostique (35). Ils ont la propriété de s’homogénéiser dans le sang, et de diffuser hors de l’endothélium vasculaire. Ils sont utilisés pour les examens scanographiques ou bien pour les examens de radiologie standard (urographie intraveineuse, cystographie, artériographie, 82 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale etc…). Ils rendent les organes creux opaques ou augmentent le contraste des organes pleins et des vaisseaux. Ainsi, le médecin radiologue peut découvrir une pathologie (36). b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques Les PCI sont éliminés par les reins sous forme inchangée par filtration glomérulaire (36). Le mécanisme d’action de ces molécules est complexe et pas encore complètement compris (37). Cependant, on sait qu'il existe deux principaux mécanismes impliqués dans la toxicité rénale des PCI : une ischémie médullaire et une toxicité directe sur les cellules épithéliales tubulaires majorée par l’ischémie (38): Suite à l’injection de PCI, apparaissent, notamment au niveau de la médullaire interne, des modifications de l’hémodynamique avec une vasoconstriction rénale impliquant l’endothéline (37). Cette vasoconstriction locale entraîne une hypoperfusion rénale et une diminution du débit de filtration glomérulaire (35) dans une région particulièrement fragile du rein (8). Ceci a pour conséquence une hypoxie médullaire. De plus, les PCI modifient la rhéologie dans les capillaires péritubulaires en y changeant la forme et la compliance des hématies suite à leur hyperosmolarité (37). Ainsi, l’agrégation des globules rouges et la viscosité sont augmentées, ce qui provoque une baisse du débit cardiaque et une saturation artérielle en oxygène (37). On a alors une baisse de l’apport d’oxygène aux reins, donc une aggravation de l’hypoxie médullaire, résultant en une ischémie : le rein ne peut plus éliminer une quantité importante de molécules de produit de contraste. Cet angor médullaire aggrave la toxicité tubulaire directe des PCI qui serait due à des phénomènes de peroxydation lipidique résultant de la formation de radicaux oxygènes réactifs (8). La nécrose tubulaire atteint souvent la partie terminale du TP et la branche ascendante large de l’anse de Henlé, zones très sensibles à l’hypoxie car présentant une activité métabolique basale importante. Celle-ci s’élève encore après une injection de PCI à cause de l’élévation transitoire du DFG comme nous l’avons vu plus haut et à cause de la production de radicaux libres. La stase de PCI dans la lumière du tubule entraîne des lésions cellulaires directes qui seront d’autant plus importantes que la durée d’exposition de ces cellules aux substances toxiques est grande (37). Tous ces mécanismes aboutissent à une nécrose tubulaire aiguë appelée « néphropathie des produits de contraste iodés » (CIN) associée à une surmortalité et sur morbidité à moyen terme (39). 83 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 24: Physiopathologie de la néphropathie induite par les produits de contraste iodés (CIN) (39) 3.1.3 Les Anti-inflammatoires non stéroïdiens a) Présentation (40) Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des médicaments ayant des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques. Leur mécanisme d’action principal est l’inhibition de la synthèse des prostaglandines à partir de l’acide arachidonique. Ils ont une action inhibitrice sur deux enzymes : les isoformes 1 et 2 de la cyclo-oxygénase. 84 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 25: Mécanisme d'action des AINS (40) Les prostaglandines sont des métabolites de l'acide arachidonique, obtenues à partir de phospholipides membranaires par action de phospholipases (les PLA2 = phospholipases A2 dégradent les phospholipides membranaires et produisent ainsi l’acide arachidonique. Celui-ci subit ensuite l’action de la COX =cyclo-oxygénase qui conduit à la formation de PG. b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques Les AINS peuvent être à l’origine d’une IRA. On estime ainsi qu’ils sont responsables de 7 % de toutes les infections rénales aiguës (IRA) et de 15 % à 35 % des IRA iatrogènes (41). En effet, dans une situation normale, l’autorégulation rénale permet de maintenir constant le DFG, grâce à un équilibre entre les forces vasoconstrictrices et vasodilatatrices dans le glomérule. En cas d’hypovolémie, apparaissent une série d’événements dont l’activation du système rénine-angiotensine et le relargage d’ADH entraînant une vasoconstriction rénale. Des mécanismes compensateurs sont alors immédiatement mis en place pour maintenir la filtration glomérulaire, en particulier une activation de la production de prostaglandines (PG) vasodilatatrices. Mais les AINS, en inhibant la synthèse des prostaglandines (9), ne permettent pas la mise en place de ces mécanismes compensateurs. 85 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale On connaît deux PG au niveau du néphron : la PGE2 et la PGI2 (ou prostacycline). Ce manque de production de PG vasodilatatrices favorise la vasoconstriction au niveau du glomérule. Ceci n’aura aucune conséquence chez une personne en bonne santé et bien hydratée mais, chez une personne en hypovolémie (suite à une anesthésie, un saignement, une déshydratation,…), il y aura une perte de la capacité d’adaptation du rein et une baisse de la réduction de la filtration glomérulaire. Tout cela peut aboutir à une IRA fonctionnelle ou ischémique. De plus, le manque de PG vasodilatatrices dû aux AINS dans la zone médullaire y entraîne une aggravation de l’hypoxie. L’ibuprofène est considéré comme le médicament à risque le plus élevé (7). Les prostaglandines des reins limitent aussi la réabsorption tubulaire du sodium et de l’eau. La prise d’AINS inhibe donc cette limitation, ce qui peut aboutir à une trop grande absorption de sodium et d’eau et à la formation d’un œdème et à une augmentation de la tension artérielle par hypervolémie. De plus, les prostaglandines activent le système rénine-angiotensine-aldostérone et entraînent ainsi l’excrétion du potassium. L’inhibition de la synthèse des PG par les AINS est donc préjudiciable chez les sujets à risque d’hyperkaliémie (41). Enfin, plus rarement, les AINS peuvent être à l’origine d’une néphrite interstitielle aiguë, provoquant une atteinte de type inflammatoire avec envahissement leucocytaire. En effet, l’acide arachidonique n’est pas seulement le substrat des enzymes COX, il est aussi le substrat de lipoxygénases qui conduisent à la formation de leucotriènes. Les AINS ne provoquent pas d’allergie mais, en bloquant la voie métabolique vers les PG, ils favorisent une hausse de la synthèse de ces leucotriènes (41). La néphrite interstitielle induite par les AINS apparaît souvent couplée à un syndrome néphrotique par glomérulonéphrite. En effet, les leucotriènes rendent perméables les vaisseaux capillaires glomérulaires et interstitiels, induisant une protéinurie en plus d’un œdème interstitiel (41). 86 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 3.1.4 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et sartans a) Présentation Les IEC (inhibiteurs de l’ECA, enzyme de conversion de l’angiotensine I) et les ARA II ou Sartans (antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II) sont des médicaments prescrits dans les maladies cardiovasculaires, en particulier pour leur effet antihypertenseur (42). Les IEC inhibent la synthèse de l’angiotensine II et la dégradation de la bradykinine. Ainsi, ils bloquent toutes les actions de l’angiotensine II : son action vasoconstrictrice, son rétrocontrôle sur la sécrétion de rénine, son effet stimulateur dans la libération d’aldostérone par la cortico-surrénale et dans la libération de noradrénaline (43). De plus, en bloquant la dégradation de la bradykinine, ils favorisent son action vasodilatatrice. Ils diminuent ainsi les résistances artérielles et artériolaires périphériques et provoquent ainsi une baisse de la pression artérielle (44). A la différence des IEC, les ARA II n’entraînent pas une augmentation de rénine, car ils agissent seulement au niveau des récepteurs de l’angiotensine II (43). Figure 26: Les médicaments inhibant le SRAA : les IEC, inhibiteurs de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine I et les ARA 2, antagonistes des récepteurs I de l’angiotensine II (6) 87 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale b) Effets indésirables sur le rein: mécanismes physiopathologiques En bloquant le SRA, ces médicaments peuvent modifier l’hémodynamique rénale. Ils sont responsables : - d’une diminution de la perfusion rénale, suite à leur effet hypotenseur. - d’une diminution de la pression capillaire glomérulaire, suite à leur effet antagoniste sur l’action vasoconstrictrice postglomérulaire de l’angiotensine II (16). Ainsi, chez les personnes à risque, dans les situations où le maintien de la perfusion rénale dépend de l’action de l’angiotensine II, ces agents pharmacologiques peuvent favoriser la survenue d’une insuffisance rénale. En effet, le blocage de l’action de l’angiotensine II va entraîner une baisse importante du DFG, car les mécanismes compensateurs ne peuvent pas se mettre en place. En cas de « sténose bilatérale significative des artères rénales, sténose d’une artère rénale sur un rein fonctionnellement unique, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, hypovolémie », le risque d’insuffisance rénale est fortement majoré, car la vasoconstriction postglomérulaire indispensable ne peut avoir lieu (19). 3.1.5 Les diurétiques a) Présentation Il existe 3 grandes classes de diurétiques avec des sites et des mécanismes d’action différents (6): les diurétiques de l’anse, les diurétiques thiazidiques, les diurétiques épargneurs potassiques. En plus de ces diurétiques majeurs, on peut ajouter les diurétiques proximaux : ce sont les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (acétalozamide) et les substances osmotiques (mannitol), utilisées dans des indications particulières. Tout d’abord, rappelons la présence des pompes Na-K-ATPase dépendantes sur la membrane basolatérale de toutes les cellules qui transportent le sodium. Chaque partie du néphron a un mécanisme spécifique d’entrée du sodium, qui peut être inhibé par une classe de diurétique (6). 88 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 27: Sites d’action des diurétiques (6) Sites et mécanismes d’action : 1) des diurétiques de l’anse : Le site d’action principal de ces diurétiques est la portion médullaire de la branche ascendante large de Henlé où les mouvements de chlore et de sodium sont particulièrement importants. Le furosémide agirait en plus au niveau du TCP et du tube collecteur (45). Sur la membrane apicale des cellules de l’anse se trouvent des co-transporteurs Na-K-2Cl. Les diurétiques de l’anse inhibent la réabsorption du sodium, du potassium et du chlore en entrant en compétition avec le site Cl de ces co-transporteurs (5). Ainsi, le sodium est non réabsorbé : il est éliminé dans la lumière tubulaire (45). En particulier, le furosémide provoque en plus une hausse de la filtration glomérulaire et pourrait rendre le tube collecteur moins perméable à l’eau (45). 2) des diurétiques thiazidiques : Ces molécules inhibent, au niveau du tube distal, la réabsorption de NaCl, en entrant en compétition avec le site Cl du co-transporteur situé sur la membrane apicale. Ils ont une action faible car ils permettent une excrétion de seulement 5 à 10% du sodium filtré (6). 89 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 3) des diurétiques épargneurs de potassium ou "diurétiques distaux" Ils agissent au niveau du TCD et de la partie initiale du tube collecteur. En particulier, la spironolactone et l’éplérénone antagonisent l’action de l’aldostérone qui ne peut plus alors augmenter le nombre de canaux sodés ni celui de pompes Na-K-ATPases. L’amiloride inhibe directement les canaux sodés. Ces diurétiques empêchent ainsi la réabsorption de sodium et l’élimination de potassium (6). b) Effets indésirables des diurétiques sur le rein : mécanismes physiopathologiques La plupart des diurétiques étant fortement fixés aux protéines du plasma, ils sont éliminés principalement par sécrétion tubulaire (6). Suite à leur administration, on peut observer des troubles hydroélectrolytiques, notamment une déplétion sodée excessive à l’origine d’une déshydratation et d’une hypovolémie. Ainsi, ils peuvent entraîner des troubles de la kaliémie et de la natrémie. Les diurétiques thiazidiques entraînent une diminution du flux sanguin rénal (liée à l’hypovolémie et à la hausse des résistances vasculaires). Ceci peut être à l’origine d’une IR fonctionnelle ou aggraver une IR organique préexistante (45). L’hypokaliémie est l’accident hydroélectrolytique le plus fréquent : les diurétiques de l’anse en particulier favorisent la sécrétion de potassium dans le tube collecteur en y augmentant le débit tubulaire et l’apport de sodium (7). Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les sujets dont les apports en potassium sont peu élevés, ou dont les apports en sodium sont élevés, ou s’ils présentent un hyperaldostéronisme (6), (7). Au contraire, les diurétiques épargneurs de potassium présentent un risque d’hyperkaliémie, ce qui peut aggraver une IR fonctionnelle due à l’hypovolémie. De plus, l’IR peut être aggravée par l’arrivée d’une acidose hyperchlorémique, car les ions H+ ne sont plus éliminés en échange avec les ions sodium. Les diurétiques thiazidiques peuvent être à l’origine d’une hyponatrémie. La rétention d’eau provoquée par l’ADH et la déplétion sodée dont ils sont responsables peuvent provoquer, notamment chez le sujet âgé, une hyponatrémie grave (6). 90 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Tableau 8: Principaux effets hydroélectrolytiques et hémodynamiques des diurétiques (19) Électrolytes Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique Acidose métabolique Hyperkaliémie Hyponatrémie Alcalinisation des urines Diurétiques osmotiques Hyponatrémie Acidose métabolique Hyperkaliémie Diurétiques de l’anse (furosémidebumétanide) Diurétiques thiazidiques Hypokaliémie Hyponatrémie Hypercalciurie Hyperuricémie Hypokaliémie Hypocalciurie Hyperuricémie Hyperkaliémie Diurétiques épargneurs de potassium (aldactoneamiloride) Hémodynamique rénale Activation du feedback glomérulotubulaire (↑ solutés à la macula densa) et vasoconstriction de l’artériole afférente, ↓ FSR et ↓ DFG ↑ FSR ↑ DFG Vasodilatation de l’artériole afférente ↓ FSR Hémodynamique générale ↓ Résistances vasculaires périphériques Hypotension Hypovolémie ↓ Résistances vasculaires périphériques Hypotension Hypervolémie (aiguë) Hypovolémie (chronique) ↓ résistances vasculaires périphériques Hypotension Hypovolémie ↑ activité rénine plasmatique ↓ Résistances vasculaires périphériques Hypotension Hypovolémie ↓ Résistances vasculaires périphériques Hypotension Hypovolémie FSR : flux sanguin rénal ; DFG : débit de filtration glomérulaire 3.1.6 Les antiviraux A. Anticytomégalovirus (CMV), antivirus herpès simplex (HSV), antivirus varicelle-zona (VZV) Nous allons prendre l’exemple de trois antiviraux virostatiques néphrotoxiques (le foscarnet, l’aciclovir et le cidofovir) qui inhibent l'ADN polymérase virale et agissent donc sur une population virale en réplication. 91 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 28: Mode d’action simplifié des antiviraux (46) Foscarnet (Foscavir®) a) Présentation Il est prescrit en milieu hospitalier dans le traitement de la rétinite et des atteintes digestives à CMV chez des patients infectés au VIH au stade de SIDA. Il bloque l’activité de l’ADN polymérase virale et de la transcriptase inverse des virus du groupe herpès, en se fixant de manière réversible sur le site de liaison du pyrophosphate (46). b) Effets indésirables sur le rein: mécanismes physiopathologiques Ce médicament, essentiellement éliminé par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, présente une toxicité rénale importante (19). Sa toxicité atteint environ deux-tiers des patients, en l’absence de mesures préventives. On peut alors observer une augmentation significative de la créatinine (18). Les atteintes rénales peuvent être multiples et se manifester par : 92 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale - une toxicité directe par nécrose tubulaire aiguë, principalement sur les cellules tubulaires proximales avec « vacuolisation et nécrose » apparaissant lorsque la concentration plasmatique du médicament atteint un taux important. - une cristallurie : le foscarnet peut être responsable d’une IRA obstructive en précipitant avec le calcium dans la lumière tubulaire. - des lésions prolifératives glomérulaires dues à la présence dans les capillaires glomérulaires de cristaux de foscarnet trisodique avec un sel composite de calcium et de sodium (glomérulonéphrite extracapillaire). - des lésions tubulaires du tube collecteur sans doute responsables d’une polyurie et d’une hypernatrémie. -des troubles hydroélectrolytiques ; « hypercalcémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyperphosphorémie et hypophosphorémie » (19). Aciclovir a) Présentation L’aciclovir, médicament antiherpétique efficace, est un analogue structural de la guanosine. Ainsi, en agissant par inhibition compétitive avec le nucléoside naturel, il prend la place du substrat de l’ADN polymérase des virus de l’herpès, s’incorpore dans l’ADN viral, et entraîne un arrêt complet de l’élongation de la chaîne d’ADN viral (47). Cette molécule est indiquée en particulier dans le traitement de l’herpès (notamment herpès génital), du zona (VZV), dans la prévention des infections au virus de l’herpès simplex chez les individus immunodéprimés. b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques. Cet antiviral est essentiellement éliminé par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire (18). Il est excrété sous forme non métabolisée (47) et il peut altérer le rein (46). 93 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale C’est une substance cristalline, peu soluble dans les urines, notamment dans le tube distal où le flux urinaire est moins important. On a pu observer ainsi, chez certains patients traités par cette molécule, une précipitation de cristaux d’aciclovir dans les tubes collecteurs, à l’origine d’une IRA obstructive. Le risque de cristallurie est d’autant plus élevé que l’administration de ce médicament par voie intraveineuse est rapide et que la dose est élevée. L’aciclovir peut aussi être responsable d’une nécrose tubulaire aiguë (18). En effet, grâce à deux transporteurs, hOCT1 et hOAT1 (human organic anion transporter 1), cette molécule entre dans la cellule qui tapisse le tube proximal. Elle en sort par une protéine appelée MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) (48). La présence d’aciclovir entraînerait une hyperactivité des deux transporteurs hOCT1 et hOAT1 ou une diminution de l’activité de la protéine MRP2, à l’origine d’une accumulation du médicament dans la cellule, entraînant une altération de sa bordure en brosse et pouvant aboutir à sa lyse (49). Enfin, l’aciclovir peut être à l’origine d’une réaction immunoallergique responsable d’une néphrite interstitielle aiguë : on a pu observer la présence d’un œdème interstitiel et d’un infiltrat d’éosinophiles (49). Cidofovir (Vistide®) a) Présentation Cette molécule est indiquée dans le traitement de la rétinite à cytomégalovirus chez les adultes infectés par le VIH qui ne sont pas en insuffisance rénale. Ce médicament réservé à l’usage hospitalier est un analogue structural de la cytidine : c’est un « inhibiteur sélectif de la synthèse de l’ADN viral du CMV » (46), par blocage de l’ADN polymérase virale. b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques (19) Ce médicament est éliminé exclusivement par le rein, par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Il est notamment transporté activement à l’intérieur des cellules du tubule contourné proximal, où sa concentration peut atteindre des taux très élevés (100 fois supérieur à ceux trouvés dans les autres tissus). Ceci s’explique par le fait que sa sortie des cellules se fait beaucoup plus lentement que son entrée. Ainsi, cette molécule peut être responsable de lésions tubulaires proximales et même de néphropathies interstitielles (d’autant plus que la dose est élevée) aboutissant parfois à une insuffisance rénale chronique, voire terminale) 94 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale B. Antivirus de l’hépatite B (VHB), antivirus de l’hépatite C (VHC), antirétroviraux ou anti-VIH. Différentes molécules sont actuellement disponibles pour le traitement de l’hépatite chronique B : en raison de leur toxicité rénale, nous étudierons brièvement l’interféron standard, l’indinavir, l’adéfovir et le ténofovir. Ces antirétroviraux en particulier peuvent être à l’origine de NTA, néphrites tubulo-interstitielles et de cristalluries (48). Interférons a) Présentation L’interféron standard est une cytokine qui peut détruire les virus de différentes façons. Il est capable de s’attaquer aux virus directement en bloquant les ARN viraux et en activant certaines enzymes ayant une activité antivirale. Il peut également activer la réponse immunitaire concernant les hépatocytes infectés, en stimulant notamment l’activation des lymphocytes T auxiliaires et de certaines cellules de l’immunité innée : les NK (Natural Killer). Enfin, l’interféron « induit également une réduction précoce de la réplication virale » (50). b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques Ces médicaments provoquent une protéinurie chez près de 20 % des patients (19). Une atteinte rénale peut aussi se manifester de différentes façons : on a pu observer des glomérulonéphrites, des hyalinoses, des nécroses tubulaires aiguës ou encore des néphropathies interstitielles. Une atteinte rénale secondaire à une prise d’interférons pour traiter des hépatites B et C n’est pas liée à la dose administrée ni à la durée du traitement, ni au terrain. Par contre, une insuffisance rénale aiguë peut apparaître chez des patients transplantés rénaux souffrant d’hépatites et soignés par des interférons. Le risque de rejet aigu est alors majoré et le traitement peu efficace. 95 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Indinavir (Crixivan®) a) Présentation L'indinavir est utilisé pour le traitement de l'infection au VIH. C’est un inhibiteur d’une enzyme virale, la protéase. L’indinavir se fixe sur le site catalytique de l’enzyme de façon compétitive avec ses substrats naturels et inhibe ainsi la phase de maturation de la réplication virale (51). b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques Cette molécule peut cristalliser dans toutes les parties du rein (48). On peut observer une précipitation de cristaux d’indinavir principalement dans les tubules distaux ou collecteurs, ou des calculs dans les voies urinaires (19). Cette atteinte rénale s’accompagne d’une fibrose et d’un infiltrat interstitiel inflammatoire lorsque les cristaux déchirent les membranes basales des tubules (45). Ainsi, ce médicament, notamment en cas de déshydratation ou d’administration concomitante de molécules néphrotoxiques, peut être à l’origine d’une atteinte rénale aiguë ou aggraver une atteinte rénale préexistante (19). Adéfovir, ténofovir (Viréad®) a) Présentation Ces deux antirétroviraux sont des analogues nucléosidiques. Ils inhibent la transcriptase inverse du VIH ou du VHB de deux façons : par inhibition compétitive avec les nucléosides naturels et par interruption de la synthèse de la chaîne d’ADN naissante. L’adéfovir et le ténofovir sont efficaces à la fois sur des virus à ADN et les rétrovirus (50). b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques Comme l’aciclovir, ces antiviraux sont principalement éliminés par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Leur néphrotoxicité dépend de la dose administrée et elle se manifeste au niveau du tube proximal avec le même mécanisme que celui de l’aciclovir, à savoir une accumulation du médicament suite à une activation des transporteurs hOAT1 et une inhibition des transporteurs MRP2 et 4. A partir d’une certaine dose, une tubulopathie proximale et une élévation de la créatininémie peuvent apparaître, avec 96 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale disparition de la bordure en brosse, vacuolisation cytoplasmique et débris cellulaires dans la lumière des tubules (19). On peut aussi observer une inflammation interstitielle avec infiltration lymphocytaire (19). L’adéfovir n’est toxique qu’à partir d’une certaine dose. C’est aussi le cas pour le ténofovir, avec lequel les troubles rénaux disparaissent à l’arrêt du traitement. 3.1.7 Les antifongiques Amphotéricine B a) Présentation L'amphotéricine B est un antifongique puissant appartenant à la famille des polyènes. Elle est prescrite « dans le traitement des infections fongiques prouvées ou suspectées chez le patient immunodéprimé » (52). Cette molécule a un large spectre d’utilisation : elle est efficace sur les candidoses, la leishmaniose viscérale, l’hitoplasmose, la cryptococcose, etc. (52). L’amphotéricine B détruit l’agent pathogène en se fixant sur des stérols de sa membrane plasmique (appelés ergostérols) et en y formant des pores. Celle-ci devient perméable et est détruite. b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques. L’amphotéricine B est un médicament antifongique néphrotoxique (8) mais le mécanisme physiopathologique d’atteinte rénale est complexe. Il est dû d’une part à un mécanisme ischémique et d’autre part à une toxicité tubulaire directe (52). En effet, on peut observer une vasoconstriction rénale sur l’artériole afférente (19) (une augmentation de la créatininémie qui est dose-dépendante peut apparaître). Ceci serait lié à « la propriété de l'amphotéricine B d'induire l'ouverture des canaux calciques du muscle strié lisse, entraînant une dépolarisation de celui-ci ». On retrouve un taux important d’endothéline (puissant vasoconstricteur) dans le plasma des personnes traitées par ce médicament de façon chronique (52). D’autre part, la toxicité tubulaire de l’amphotéricine B s’observe d’abord dans la branche ascendante fine de l’anse de Henlé, où les apports en oxygène sont pauvres. Cette 97 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale molécule possède à la fois une partie hydrophile et une partie lipophile : elle peut ainsi rompre la membrane des cellules tubulaires en y formant des pores et la rendre perméable (8). Ceci entraîne une fuite importante de potassium et d’ATP, nécessaires aux cellules tubulaires, vers le secteur plasmatique et donc des lésions cellulaires (52). De plus, l'amphotéricine B est responsable d’une perte de la polarité des cellules tubulaires, en particulier dans le tube contourné distal, ce qui a pour conséquence une altération des fonctions de sécrétion et réabsorption ioniques (52). Ceci peut entraîner des troubles de la concentration des urines, l’installation d’une acidose tubulaire, d’une hyponatrémie, d’une hypokaliémie, d’une hypomagnésinémie ou encore d’un diabète insipide néphrogénique (19). 3.1.8 Les anti-cancéreux Ces médicaments sont administrés afin d’altérer l’ADN des cellules malignes, mais toutes les cellules en division peuvent être touchées (53). L'altération rénale secondaire à une chimiothérapie peut être grave et concerner toutes les formes d'atteintes rénales. On sait d’une part que certaines molécules sont très néphrotoxiques, comme le cisplatine, et d’autre part que des effets secondaires rares mais graves peuvent apparaître, comme un syndrome hémolytique et urémique. La toxicité peut apparaître rapidement ou être retardée (54). A. Les agents alkylants : l’Ifosfamide a) Présentation L'ifosfamide est un agent alkylant utilisé souvent chez l'enfant avec d’autres médicaments anticancéreux comme l'étoposide, le cisplatine, ou l'actinomycine (54). Les agents alkylants peuvent se lier à des bases azotées de l’ADN et inhiber ainsi sa transcription et sa réplication. Ils provoquent aussi la libération de radicaux libres qui cassent la chaîne d’ADN (53). 98 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques. Ce médicament, administré à une dose trop importante, peut être à l’origine d’un IRA : le plus souvent, on observe alors une atteinte tubulaire proximale, entraînant un syndrome de Fanconi. Les lésions sont en fait dues au métabolite de l’ifosfamide, le chloroacétaldéhyde (55), et elles peuvent persister après l’arrêt du médicament (54). L’IRA est cependant peu sévère sauf en cas d’association d’autres molécules néphrotoxiques (54). B. Les sels de platine : le cisplatine a) Présentation. Le cisplatine a le même fonctionnement que les agents alkylants car il se fixe à l’ADN, à l’ARN ou aux protéines (53). b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques. Le cis-diammino dichloroplatine est le médicament anticancéreux le plus utilisé dans le monde (54) mais aussi le plus néphrotoxique (8). Le traitement peut être arrêté à cause de ses deux effets secondaires principaux qui sont l’ototoxicité et la néphrotoxicité. Cette dernière apparaît assez vite chez un tiers des patients malgré des mesures préventives. On observe, à partir de certaines doses, une néphropathie tubulo-interstitielle aiguë, en général réversible. Le mécanisme de la néphrotoxicité du cisplatine est complexe et pas encore complètement compris. Cette molécule se transforme en divers métabolites dont certains seraient toxiques, mais pas autant que la molécule mère. Dans les NTA secondaires au cisplatine, on observe l’accumulation de ce médicament dans les cellules du tube contourné proximal (54). Ces cellules seraient détruites par apoptose à faible dose de cisplatine, et par nécrose à forte dose. De plus, des études ont montré une élévation du calcium à l’intérieur des cellules tubulaires en présence de cisplatine, ainsi qu’une élévation des radicaux oxygène actifs (8). 99 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale C. Les antimétabolites : Méthotrexate (MTX) a) Présentation. Les antimétabolites sont des molécules qui bloquent la synthèse des acides nucléiques en inhibant des enzymes ; ils empêchent donc la multiplication cellulaire (53). En particulier, le méthotrexate est un antimétabolite, antagoniste de l'acide folique : il agit en bloquant l’activité de la dihydrofolate réductase (54). Le MTX est prescrit dans le traitement de nombreux carcinomes, mais aussi, à plus faible dose, dans celui de maladies inflammatoires comme par exemple la polyarthrite rhumatoïde. b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques. Il est éliminé par le rein par sécrétion tubulaire. Environ 10 % du médicament « est excrété dans les urines sous forme de 7-hydroxyméthotrexate » (54). Sa toxicité est due au métabolite hydroxylé en 7. A forte dose, lorsque le méthotrexate n’est plus soluble dans les urines, il précipite dans les tubules. On a alors un syndrome obstructif avec une nécrose tubulaire aiguë. On peut aussi observer une baisse du DFG (54). Ce médicament est très lié aux protéines, il se fixe sur l’albumine plasmatique ; c’est pourquoi un patient traité par du méthotrexate ne doit pas prendre des médicaments qui inhibent sa fixation à l’albumine (c’est le cas de Bactrim, de l’aspirine et des AINS) (8). 3.1.9 Les immunosuppresseurs Inhibiteurs de la calcineurine (ICN) : ciclosporine A (CsA) et tacrolimus (TAC) a) Présentation Les médicaments immunosuppresseurs permettent d’éviter le rejet de la greffe d’un organe : ils inhibent la réponse immunitaire à médiation cellulaire et humorale en agissant sur les premières étapes de l’activation des lymphocytes T (56). 100 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale La ciclosporine et le tacrolimus se fixent chacun à une protéine intracellulaire cytosolique spécifique appelée immunophiline. La CsA se fixe à son immunophiline, la ciclophylline, au niveau de son site enzymatique : le complexe ainsi formé se lie à la calcineurine. Le tacrolimus, en se fixant à son immunophiline spécifique, la FK binding protein 12 (FKBP12), a une activité analogue à celle de la ciclosporine A. La calcineurine est une protéine phosphatase sérine/thréonine qui joue un rôle important dans la transcription des cytokines, notamment l’IL-2. Ce blocage de l’activité phosphatase de la calcineurine inhibe la translocation du NFAT (Nuclear Factor of activated T cell) dans le noyau du lymphocyte T, et par conséquent la transcription notamment du gène de l’IL-2. Ainsi, l’activation des lymphocytes T est inhibée. b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques La néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine peut être aiguë et réversible, mais aussi chronique et irréversible (57). Dans l’atteinte rénale aiguë, apparaissent des modifications hémodynamiques (58). Il se produit un déséquilibre entre les facteurs vasoconstricteurs et vasodilatateurs, aboutissant à « une vasoconstriction rénale intense » (17) essentiellement dans l’artériole afférente. En fait, les effets vasoconstricteurs (avec notamment une activation du SRA et de l’endothéline) sont d’autant plus importants qu’on assiste à une diminution des facteurs vasodilatateurs (prostacycline, PGE2, NO) (58). La conséquence est une diminution du débit sanguin rénal et une chute du DFG (17). De plus, les ICN peuvent provoquer des lésions de micro-angiopathie thrombotique (58). Quelques semaines après la transplantation rénale, on peut observer une obstruction des capillaires glomérulaires et des artérioles par des thrombi de fibrine, ainsi que des nécroses épithéliales tubulaires (48). Quant à la néphrotoxicité chronique, elle se traduit par une atteinte vasculaire de type hyalinose artériolaire et des lésions dans toutes les structures du rein. On parle de néphropathie chronique d’allogreffe (59). La hyalinose artériolaire est caractérisée par la présence de dépôts de protéines sur la paroi des artérioles afférentes (en remplacement de cellules musculaires lisses nécrosées). La lumière des artérioles est de plus en plus étroite et il s’ensuit une ischémie du compartiment tubulo-interstitiel. De plus, apparaissent une fibrose interstitielle, une atrophie des tubules et des lésions glomérulaires (sous la forme d’une 101 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale sclérose glomérulaire à cause de l’ischémie) (56). La fibrose observée avec la ciclosporine A est due à « l’activation de facteurs stimulant la prolifération des fibroblastes (TGFß, Endothéline-A et Plasminogen activator inhibitor 1) » qui entraînent des modifications hémodynamiques (59). L’atrophie tubulaire est due à l’activation de gènes menant à l’apoptose des cellules. En plus de toutes ces altérations surviennent des troubles hydroélectrolytiques comme « une hyperkaliémie, une hypomagnésémie avec hypermagnésiurie, une acidose tubulaire distale et une hyperuricémie (56). Ces altérations rénales sont dues, pour la plupart, à une inhibition de l’activité des pompes Na-K-ATPases et des cotransporteurs Na+K+2Cl– des tubes collecteurs. L’hypomagnésémie est liée à la progression de la fibrose interstitielle (43). On observe le même type de lésions avec la ciclosporine et le tacrolimus, malgré leur différence de structure. Elles peuvent se situer sur les tubes contournés proximaux mais aussi distaux. (48) (57). 3.1.10 Les anticoagulants Famille des AVK (Antivitamine K) a) Présentation Un traitement par AVK est utilisé en prévention des complications thrombotiques lorsqu’un risque thrombotique existe (patients en fibrillation auriculaire, prévention des rechutes de phlébites des membres inférieurs, patients porteurs de valves cardiaques artificielles, états thrombotiques des cancers, etc…) (60). Mais la marge thérapeutique de ces médicaments est étroite et leur utilisation peut être à l’origine d’accidents hémorragiques graves (61). Trois médicaments appartiennent à la classe des AVK : la warfarine (Coumadine®), la fluindione (Préviscan®) et l’acénocoumarol (Sintrom®). Leur mécanisme d’action est complexe : il repose sur le blocage du cycle de régénération de la vitamine K dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes (61), par inhibition notamment de l’enzyme VKORC1, entraînant une activité réduite des facteurs de coagulation. Les AVK inhibent le cycle de la vitamine K à deux niveaux : 102 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale - au niveau des sites d’activation enzymatique de l’époxyde réductase : blocage de la réduction de la vitamine K époxyde (KO) en vitamine K sous forme quinone (K) par inhibition compétitive de l’enzyme VKORC1. - au niveau des sites d’activation d’une autre vitamine K réductase ou d’une enzyme VKOR : blocage de la réduction de la vitamine K quinone (K) en vitamine K sous forme hydroquinone (KH2). Figure 29: Cycle de la vitamine K et principe du mode d’action des antivitamines K (AVK) (61) Forme quinone (K), forme hydroquinone (KH2), forme époxyde (KO), facteurs vitamine K dépendants sous forme immature (Glu), facteurs vitamine K dépendant sous forme mature (Gla), γ-glutamylcarboxylase (GGCX). (1) gamma-carboxylation des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants par GGCX avec formation de vitamine K époxyde. (2) Réduction de la vitamine K époxyde en quinone catalysée par VKORC1 et inhibée par les AVK. (3) Régénération de la vitamine K quinone en hydroquinone par une (des) enzyme(s) impliquée(s) non identifiée(s) ; étape inhibée par les AVK. 103 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale b) Effets indésirables sur le rein : mécanismes physiopathologiques Les AVK sont fortement liés aux protéines plasmatiques et subissent un métabolisme hépatique. Ainsi, ils sont éliminés par le rein essentiellement sous forme de métabolites (61). Mais chez le patient insuffisant rénal chronique, l’hypoalbuminémie peut modifier leur liaison et augmenter leur fraction libre, ce qui nécessite une surveillance étroite, d’autant plus que de très nombreuses interactions médicamenteuses ont lieu en présence des AVK (62) et que le risque hémorragique est majoré : ce type de patient souffre de thombopathie fonctionnelle et de « troubles rhéologiques aggravés par l’anémie » (63). La prise d’anticoagulants (AVK ou héparines) ralentit le métabolisme et augmente le risque d’accumulation. La fluindione peut être à l’origine d’un accident immunoallergique avec apparition d’une NIA : on a pu observer chez des patients un tissu interstitiel avec œdème et infiltrat inflammatoire formé de cellules mononucléées (monocytes, macrophages). Les macrophages, les lymphocytes ainsi que les cellules tubulaires activés libèrent des cytokines provoquant une augmentation de matrice extracellulaire et/ou une prolifération de fibroblastes (64). La warfarine est un AVK de la famille des coumariniques. Une nouvelle pathologie rénale, due à un surdosage de cette molécule, a été identifiée en 2009 et nommée WarfarinRelated Nephropathy (WRN) : c’est une IRA parenchymateuse, souvent associée à une hématurie : en effet, on a pu mettre en évidence la présence de « globules rouges séquestrés dans la lumières des tubes rénaux, lesquels apparaissent congestifs, avec un épithélium nécrosé ». Les patients insuffisants rénaux chroniques, chez qui le risque de surdosage est plus important, sont donc particulièrement à surveiller (65). La figure ci-dessous récapitule les molécules étudiées avec et les types de néphropathies induites. 104 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Figure 30: Exemples de substances associées avec des atteintes rénales : sites et mécanismes d’atteinte (66) Il existe beaucoup d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques en plus de ceux étudiés ci-dessus : nous pouvons encore citer par exemple les antituberculeux, certains antibiotiques tels que les céphalosporines, les antalgiques (le traitement prolongé de paracétamol peut provoquer une nécrose papillaire et une néphrite interstitielle chronique (55)), les statines (administrées à une dose trop importante, elles sont susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse qui va être à l’origine d’une IRA obstructive), les antipaludéens (la néphrotoxicité la plus courante observée avec la quinine se manifeste par une microangiopathie thrombotique), les antidépresseurs, etc… La liste est longue et l’association de plusieurs de ces molécules doit être systématiquement étudiée de près, en particulier chez le patient à risque, et il convient de mettre en place diverses mesures préventives. 105 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 3.2 Prévention de la néphrotoxicité médicamenteuse 3.2.1 Généralités L’insuffisance rénale d’origine iatrogène pouvant avoir de graves conséquences, il est important d’appliquer des mesures de prévention, en particulier : a) Etablir une évaluation de la fonction rénale et identifier les facteurs de risque de chaque patient avant de commencer un traitement. L’évaluation de la fonction rénale passe par l’estimation du DFG et la surveillance du « sédiment urinaire (hématurie, leucocyturie), de la protéinurie, du volume des urines et de la pression artérielle » (18). b) Adapter ainsi la posologie au niveau de la fonction rénale, c’est-à-dire notamment suivant la clairance de la créatinine (19). En effet, en cas d’insuffisance rénale, la perte de fonctionnalité des néphrons se traduit notamment par une diminution du nombre de transporteurs nécessaires à la sécrétion des médicaments, et donc une élimination rénale plus difficile de ces médicaments. Par exemple, chez l’insuffisant rénal, la posologie des pénicillines et des glycopeptides, éliminés par le rein sous forme non métabolisée doit être réévaluée et réduite (31), (32). De même, un bilan rénal régulier et une posologie adaptée sont indispensables lors d’un traitement par ténofovir (19). c) Appliquer une hydratation adaptée au patient et au médicament administré (18). Par exemple, lors de l’administration de PCI, une hydratation d’un à deux litres d’eau de Vichy est faite la veille de l’examen ; mais, en plus, chez le patient à risque important, afin d’augmenter le volume extracellulaire, une perfusion de soluté isotonique ou de bicarbonate isotonique est mise en place avant l’examen et se poursuit 6 à 12 heures après (9). Par exemple, la prévention de la toxicité rénale du cisplatine repose sur une hydratation suffisante, soit : entre 500 à 1 000 mL de sérum salé sont injectés avant et après l’administration du cisplatine, par tranche de 2 à 4 h : ce volume est ajusté « en fonction de 106 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale l’état cardiaque et de la diurèse du patient » : en effet, une diurèse abondante doit être maintenue jusqu’à une valeur d’au moins 100 mL/h (18). Ces trois premières mesures sont indispensables pour réduire les risques de complication rénale lors de l’administration de nombreuses molécules : pas seulement lors d’une injection de produits iodés (38) ou de cisplatine comme nous venons de le voir, mais aussi notamment lors d’un traitement par aciclovir qui doit être administré en perfusion lente (19), ou encore par exemple lors d’un traitement au foscarnet, (19). d) Alcaliniser ou acidifier les urines (selon la molécule utilisée) pour éviter une cristallurie. Par exemple, le méthotrexate (18) et l’amoxicilline (19) sont plus solubles à un pH élevé, alors qu’au contraire l’indinavir est plus soluble dans les urines acides. Pour alcaliniser les urines la veille de l’administration de méthotrexate, on injecte au patient 1,5 L/jour de bicarbonate de sodium 14 ‰ (67). e) Eviter si possible la coadministration d’autres molécules néphrotoxiques (19). Par exemple, une prise d’AINS doit être stoppée avant une injection de produit de contraste (38). De même, le méthotrexate est d’autant plus toxique s’il est administré avec d’autres produits néphrotoxiques comme par exemple le cisplatine et les AINS (8). Autre exemple : la néphrotoxicité des aminosides est cumulative avec celle des AINS ou des PCI (28). Le médecin doit donc régulièrement prendre en compte les facteurs de risques et réévaluer les traitements si nécessaire. 3.2.2 Mesures particulières préventives et conseils Les progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de certaines molécules ont permis de diminuer leur toxicité grâce à des mesures particulières préventives ; en voici quelques exemples : 107 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale a) La néphrotoxicité des aminosides peut être prévenue par l’administration d’une dose unique journalière (DUJ), avec un traitement court (28) (19). En effet, l’administration d’une unique et forte dose d’aminoside limite la réabsorption tubulaire et permet l’excrétion d’une grande partie du médicament (19). b) Le traitement d’un patient par amphotéricine B ne doit pas seulement être accompagné d’une hyperhydratation. En effet, l’hyperhydratation est nécessaire pour prévenir l’atteinte rénale fonctionnelle, mais elle n’empêche pas la formation de pores dans la membrane des cellules tubulaires et donc la fuite importante d’ions sodium, potassium et magnésium (52). C’est pourquoi, lors d’un traitement par amphotéricine B, du potassium et du magnésium sont apportés (19). c) L’administration de probénécide par voie orale permet de diminuer la néphrotoxicité du cidofovir. En effet, le probénécide a pour propriété de diminuer l’entrée de cidofovir dans les cellules tubulaires rénales et donc d’empêcher leur accumulation dans ces mêmes cellules (19). d) L’administration de méthotrexate, en plus d’une alcalinisation des urines, nécessite une prise en charge spécifique : afin de réduire fortement le taux sérique de ce médicament, une administration concomittante de glucarpidase est mise en place (18). e) Concernant les PCI, l’hydratation par le sérum salé accompagnée par une administra- tion de N-acétylcystéine la veille et le jour de l’examen contribuent à diminuer la créatininémie : en effet, la N-acétylcystéine est un antioxydant capable de piéger les radicaux libres (8). f) Un patient traité par IEC ou ARA2 présente un risque d’atteinte rénale aiguë en cas d’hypoperfusion rénale ; c’est pourquoi son état d’hydratation doit être surveillé, et ce patient doit être informé « de la nécessité d’arrêter les IEC/ARA2 en cas de fièvre, troubles digestifs » (9). 108 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale De plus, de nombreux médicaments sont en vente libre dans les officines, et il faut être particulièrement prudent avec certaines molécules qui sont contre-indiquées chez le patient en insuffisance rénale chronique (9) : c’est le cas par exemple des AINS tels que l’ibuprofène. De même, les analgésiques (paracétamol) consommés en grande quantité peuvent provoquer des néphropathies et les patients à risque doivent en être informés (9). 109 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Conclusion La plupart des médicaments sont éliminés par le rein, soit directement, soit sous forme de métabolites après passage hépatique. Le rein est donc un organe très exposé et très vulnérable aux médicaments. La physiologie particulière de cet organe vital aux multiples fonctions (débit sanguin important, très grande surface endothéliale, mécanismes de filtration, réabsorption, sécrétion et concentration d’urine) explique aussi cette fragilité (18). Les substances pharmacologiques pouvant induire ou compliquer une néphropathie iatrogène sont très nombreuses et certaines de ces molécules sont en vente libre dans les officines (18). Les mécanismes physiopathologiques de ces médicaments sur le rein sont variables et chacun d’eux peut altérer des fonctions et/ou des structures du rein par un ou des processus qui lui sont propres (66). On peut observer une toxicité directe sur les cellules épithéliales, une réaction d’hypersensibilité, une vasoconstriction, une cristallurie, etc… Chaque partie du rein peut être concernée et on distingue ainsi six types de pathologies iatrogènes : les néphropathies fonctionnelles, tubulaires, interstitielles, glomérulaires, vasculaires et obstructives (18). Lorsque l’atteinte est organique, elle touche essentiellement les glomérules ou les tubules, et elle est souvent, dans ce cas, dose-dépendante et réversible à l’arrêt de la molécule impliquée (66). Cependant, les conséquences d’une néphrotoxicité aiguë sont parfois graves : une insuffisance rénale aigüe peut être à l’origine du développement d’une maladie rénale chronique (18). Il est donc essentiel de connaître le potentiel néphrotoxique de chacune de ces molécules pour prévenir l’atteinte rénale, mais aussi afin d’identifier les facteurs de risque de chaque patient avant de débuter un traitement potentiellement néphrotoxique, (18). Une évaluation et un suivi de la fonction rénale sont indispensables, en particulier chez un patient ayant une insuffisance rénale préexistante ; ainsi la posologie du traitement pourra être adaptée. Parallèlement, grâce à une compréhension croissante des mécanismes impliqués dans l’insuffisance rénale, l’industrie pharmaceutique s’emploie à trouver des nouvelles molécules moins toxiques : ainsi, on peut déjà noter « une nouvelle formulation de l’amphotéricine, la mise au point d’immunoglobulines polyvalentes sans sucrose, des stratégies d’immunosuppression moins néphrotoxique en transplantation d’organes » (55). 110 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Cependant, la recherche de nouvelles thérapeutiques spécifiques préventives reste difficile, car les phénomènes hémodynamiques qui apparaissent dans l’insuffisance rénale aiguë sont particulièrement complexes. C’est pourquoi, les études se sont orientées récemment dans la recherche de nouveaux biomarqueurs d’atteinte rénale, adaptés à une population à risque, plus sensibles et plus spécifiques que les actuels marqueurs plasmatiques tels que la créatinine et l’urée. Les études concernant la plupart de ces biomarqueurs en sont encore au stade expérimental, mais quelques-uns ont déjà atteint « le stade clinique » et les résultats obtenus sont très encourageants car ils permettront très certainement d’améliorer la prise en charge des patients atteints de pathologies rénales (66). 111 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Bibliographie (1) B. Lacour Physiologie du rein et bases physiopathologiques des maladies rénales Revue Francophone des Laboratoires Volume 2013, Numéro 451, avril 2013, Pages 25–37 (2) J.M Suc et D. Durand Manuel de Néphrologie clinique, Paris : ellipses 2001 (3) G. Tortora et B. Derrickson Principes d’anatomie et de physiologie humaine Editeur De boeck 4ème édition 2007 (4) A. Guyton et J. Hall Précis de physiologie médicale, Editeur PICCIN 2ème édition 2003 (5) D. Silverthorn et J-F.Brun Physiologie Humaine : une approche intégrée. 4ème édition 2007 (6) B. 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Age Sexe ATCD Signes cliniques et/ ou biologiques Diagnostic du médecin Médicaments en cause Date d’hospitali sation 91 F HTA, IRC La pression artérielle est à 110/70 avec un pouls à 56/mn, pli cutané franc IRA sur IRC d'origine vasculaire suite à l'introduction d'un traitement IEC Ramipril 11/02/10 81 M Diabète type 2, HTA, dyslipidémie, IRC avec créatinine à 170 µmol/L Pression artérielle 130/45, poils 50/mn, créatininémie 400 µmo/L IRA suite à l’injection de produite de contraste iodé : nécrose tubulaire aiguë Produit de contraste iodé 03/03/10 46 M Transplantatio n rénale en 2007 Pollakiurie, créatininémie 330 µmo/L IRA secondaire à un surdosage en Prograf Tacrolimus 08/03/10 76 M Adénocarcino me du pancréas créatininémie à 359 µmol/l, urée à 20,3 mmol/l, réserve alcaline à 15 IRA dans un contexte d’IRC sur toxicité du GEMZAR gemcitabine 04/04/10 77 M Transplantatio n rénale en 2005,HTA créatininémie 365 µmo/L, urémie 39,9 mmol/L IRA suite à l’introduction d’un diurétique Indapamide 21/04/10 49 F Infection VIH depuis 1985, HTA Pouls à 107/mn, tension artérielle 140/80 mmHg, pli cutané, créatinine à 336 µmol/L, une urée à 24 mmol/L IRA organique d'origine tubulointerstitielle sur toxicité du TRUVADA Truvada 17/05/10 52 M Transplantatio n rénale en 2000 hémoglobine à 8g/dl, Hématome du psoas chez une patiente traitée par PREVISCAN à l'origine d'une anémie et d'une IRA fonctionnelle Previscan 25/05/10 60 M HTA, diabète type 2, IRC avec un taux de créatininémie à 107 µmol/l Oedèmes des membres inférieurs, créatininémie 230 µmo/L atteinte tubulo-interstitielle secondaire à la prise d'AINS Ibuprofène 03/06/10 91 M HTA, angor surcharge hydrosodée avec des oedèmes des membres inférieurs, créatininémie e passée de 123 µmol/L(fin avril) à 342 µmo/L en 6 jours IRA sur rein unique iatrogène Diclofénac 09/06/10 117 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale suite à l’introduction de l’ARTOTEC 42 F Dyslipidémie, créatininémie à 441 µmol/L IRA sur nécrose tubulaire aiguë multifactorielle, dans un contexte de choc, prise d'AINS et injection d'iode. (Récupération de la fonction rénale après 5 séances de dialyse) Kétoproféne, produit de contraste iodé 02/08/10 traitée par BIPROFENID depuis mi mars pour douleur du membre supérieur gauche, scanner le 30 avril 81 M Endocardite compliquée d'une septicémie à Staphylocoqu e doré Méti R urée à 60 mmol/L et une créatininémie à 200 µmol/L IRA dans un contexte de surdosage de VANCOMYCINE VANCOMYCINE 21/09/10 74 M HTA, dyslipidémie, diabète type 2 découverte d'une IRA devant un malaise hypoglycémique, hématurie microscopique, créatinine à 350 µmol/L Néphropathie tubulo-interstitielle aigue immuno-allergique et lésions glomérulaires minimes secondaire aux AINS, compliquée d'une IRA Diclofénac 18/11/10 89 M HTA, dyslipidémie, IRC définie par une créatinine à 185 µmol/l, créatininémie 185 µmol/l IRA secondaire à une injection de produit de contraste iodé produit de contraste iodé 02/02/11 72 M IRC avec une créatininémie de base à 200 µmol/l La pression artérielle 80/58 mmHg, créatininémie 508 µmol/l, l'urée 37,8 mmol/l. Ionogramme urinaire : natriurèse à 9 mmol/l, une kaliurèse à 70 mmol/l IRA sur insuffisance rénale chronique par bas débit cardiaque Bisoprolol 23/02/11 69 M HTA, néoplasie brochopulmonaire à petites cellules Oedèmes IRA sur toxicité du CISPLATINE Cisplatine 24/03/11 82 M Diabète type 2, HTAA, Insuffisance Créatininémie à 371 µmol/l, urée à 17.4 mmol/l, IRA anurique par nécrose tubulaire aigue au AMINOSIDES gentamycine 16/05/11 118 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale cardiaque, hospitalisé initialement en maladies infectieuses pour une endocardite hypokaliémie à 3.2 mmol/l, 57 M Diabète type 2 Oedèmes des membres inférieurs IRA fonctionnelle en rapport avec un traitement diurétique à forte dose compliquée d’une acidose lactique par surdosage en metformine Furosémide 3/06/11 67 M IRC (maladie de berger),HTA, allergie penicilline Créat 442 µmo/L IRA immuno-allergique suite à l’introduction d’amoxicilline suite à une angine érythémateuse Amoxicilline 16/06/11 créatininémie 293 µmo/L, kaliémie à 4,9 mmol/L, urée à 11 mmol/L Tubulopathie aigue secondaire à un surdosage en aminoside et à la toxicité de l’iode dans les suite d’une pyélonéphrite aigue gauche obstructive Gentamycine 06/07/12 Protéinurie 4,86 g/24h Urée 16,1 mmol/L Hématurie macroscopique 83 F Septicémie à escherichia coli le 2 juin, scanner abdominal le 5 juin, HTA, cystites à répétition 83 F Diabète de type 2, HTA créatininémie 368 µmo/L IRA secondaire à une déshydratation, suite à une majoration du traitement diurétique Furosémide 15/07/11 70 M HTA, dyslipidémie et diabète de type 2, IRC à 102 µmol/L, cardiopathie ischémique Surcharge hydrosodée avec oedèmes des membres inférieurs, créatininémie à 400 µmol/L IRA sur IRC secondaire à un choc hémorragique (sur saignement de la plaie du pied) chez un patient sous AVK Coumadine 18/07/11 80 M HTA, diabète, septicémie à staphylocoque doré en juin 2011 créatininémie 235 µmol/L, urée 15,10 mmol/L IRA fonctionnelle aggravée par une tri antibiothérapie prolongée Orbénine, gentamycine, rifadine 29/07/11 24 F Allergie Douleurs lombaires bilatérales IRA attribuées à une néphropathie interstitielle aigue sur allergie aux AINS Ibuprofène 04/08/11 119 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Petite élévation de la créatininémie à 130 µmol/L 57 M IRC créatininémie 335 µmol/L Nephrite immuno allergique Préviscan 01/08/12 64 M HTA, dyslipidémie, diabète type 2 Asthénie, surcharge hydrosodée, créatininémie de 100 à 184 µmol/L en 3 jours IRA fonctionnelle sur déshydratation liée à l’introduction d’aldactone Aldactone (spironolactone) 02/08/12 58 F HTA, IRC Altération de l’état général IRA fonctionnelle sur déshydratation extra cellulaire d'origine médicamenteuse Furosémide, périndopril, 09/08/11 IRA avec mise en évidence de lésion Tacrolimus 09/08/11 Tacrolimus 16/08/11 créatininémie 439 µmol/L PA 70/40 mmHg Pli cutané 45 F Transplantatio n rénale en 2010 Asthénie créatininémie 200 µmol/L ischémique chronique associée à des lésions sévères dégénératives due à une mauvaise tolérance des immunosuppresseurs. 73 M Transplantatio n rénale en 2011 Oedèmes des membres inférieures créatininémie 148 µmo/L, urée à 16,6 mmol/L IRA dans un contexte de greffon vasculaire ayant fait changer le traitement immuno-suppresseur avec introduction d'un traitement par CERTICAN et diminution progressive puis arrêt du PROGRAF 70 M Diabète insulino dépendant, HTA créatininémie 507 µmo/L Nécrose tubulaire aigue secondaire aux immunoglobulines Tegeline 23/08/11 75 F Purpura Thrombopéni que Immunologiqu e , déficit immunitaire commun variable avec hypo gammaglobuli némie G, A et M créatinine de 103 µmol/l à 160 µmol/L en 48h IRA sur toxicité des immunoglobulines Subcuvia 13/09/11 68 M HTA, AVC en 2007, IRC créatinine à 311 µmo/L et une urée à 20,8 mmol/L IRA fonctionnelle chez un patient Produit de contraste iodé 20/09/11 ayant une insuffisance rénale chronique suite à la réalisation d'un 120 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale scanner 69 M Sigmoïdite diverticulaire (scanner abdominal pour suivi) Oligurie, créatinine à 400 µmol/L, urée 23,8 mmol/L IRA fonctionnelle après la réalisation d'un scanner abdominal Produit de contraste iodé 11/10/11 82 M Transplation rénale passage de la créatinine de 120 à 210 µmol/L en 24h IRA sur toxicité du BACTRIM (Déclaration à la pharmaco-vigilance) BACTRIM 25/10/11 87 M IRC, HTA, IC Oedèmes des membres inférieurs, TA 100/66 mmHg Créatininémie 323 µmol/L urée 29,6 mmol/L, hyponatrémie de dilution à 129 mmol/l IRA sur IRC suite à l’introdcution d’un IEC Périndopril 4/11/11 65 F HTA, diabète type 2 créatininémie à 500 µmol/l le hyperkaliémie à 6,3 mmol/L néphropathie tubulo interstitielle Oxacilline 17/11/11 Diabète type 2, HTA, dyslipidémie, transplantatio n rénale en 2008 créatininémie 335 µmol/L, urémie à 26,4 mmol/L IRA liée à une atteinte vasculaire Tacrolimus 9/12/11 syndrome bronchique bilatéral (antibiothérap ie par amoxicilline) passage de la créatinine de 134 à 672 µmol/L en 24h IRA anurique d'origine tubulo- Amoxicilline 12/12/11 Syndrome dépressif majeur avec troubles de l'humeur traité par antidépresseu r et thymorégulat eur Hypotension, bradycardie à 20/min Teralithe 22/12/11 tumorectomie compliquée par un abcès de la paroi à staphylocoque doré méti-S. 68 78 43 M M F aigue d'origine immuno allergique secondaire au BRISTOPEN. résolutive après remplacement du PROGRAF par le CERTICAN interstitielle d’origine immunoallergique suite à l’introduction d'AMOXICILLINE lithiémie à 1,87 IRA par intoxication au lithium dans un contexte de néphropathie chronique au lithium 121 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 45 M HTA, dyslipidémie, obésité créatininémie à 538 µmol/L urémie à 35,4 mmol/L hyperkaliémie à 6,5 mmol/L IRA sur insuffisance rénale chronique d'origine fonctionnelle (IEC + ARA2) Aprovel (irbésartan), Périndopril 23/12/11 85 M IRC, diabète type 2, HTA créatininémie 400 µmo/L IRA sur IRC , après majoration des IEC Candésartan 15/02/12 47 M IRC (maladie de Berger) Créatininémie passée de 100 à 150µmo/L en 10 j IRA fonctionnelle lié à l’introduction d’un IEC Périndopril 01/03/12 78 M IRC vasculaire, HTA Rhabdomyolyse avec CPK à 12560, créat 200 µmo/L; myalgies IRA sur IRC dans un contexte de rhabdomyolyse sous statines Simvastatine 12/03/12 82 M IC, diabète insulino dépendant, HTA créatininémie 639 µmo/L, anémie normocytaire à 9,8 g/dL Surdosage en AVK responsable d’une anémie, d’une décompensation cardiaque globale et d’une nécrose tubulaire aigue liée à l’hypo débit cardiaque et à l’anémie Coumadine 15/03/12 84 M diabète type 2 créatininémie 440 µmo/L, urémie 37,9 mmol/L, déshydratation, hypotension IRA fonctionnelle sur IRC, secondaire à une déshydratation, dans un contexte de majoration du traitement diurétique(suite à une aggravation d’une IC) Furosémide 03/04/12 Transplantion rénale en 1992 créatininémie 332 µmo/L IRA sur surdosage en tacrolimus tacrolimus 26/08/12 50 M Périndopril Tacrolémie élevée 89 M HTA, crise de goutte créatininémie 245 µmo/L Nephrite immuno allergique Prevsican 27/04/12 86 M Adénocarcino me prostatique Hyperkaliémie à 6 mmol/L IRA suite à l’introduction d’un AINS kétoproféne 09/05/12 IRC, HTA créatininémie 280 µmol/L IRA fonctionnelle sur IRC, secondaire à une déshydratation, dans un contexte de majoration du traitement diurétique Furosémide 11/06/12 84 M Créatininémie 231 µmo/L Ramipril 62 M IRC Hypotension 85/49 mmHg, tachycardie ,douleurs abdominales IRA sur hypovolémie sur diarrhées profuses secondaires à l’introduction colchimax Colchicine 28/06/12 86 F HTA Bradycardie à 40 bpm, créatininémie 300 µmol/L, urée 36,2 mmol/L IRA fonctionnelle anurique secondaire à un bas débit cardiaque Atenolol 02/07/12 122 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale ATCD : antécedents HTA : Hypertension artérielle M : sexe masculin F : sexe féminin 123 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale Résumé Les reins sont des organes importants qui assurent l’élimination des déchets de l’organisme (en particulier les médicaments), le maintien de l’homéostasie et des fonctions endocrines. L’estimation du DFG permet d’évaluer leur état de fonctionnement. Les reins sont particulièrement vulnérables aux médicaments et les insuffisances rénales d’origine iatrogène sont multiples et variées. De très nombreuses classes pharmacologiques peuvent induire une IRA ou compliquer une IRC: les antibiotiques, les produits de contraste iodés, les AINS, les IEC et ARA 2, les diurétiques, les antiviraux, les anticancéreux, etc… L’effet cytotoxique peut être direct ou indirect et un médicament peut agir avec plusieurs mécanismes. Les facteurs favorisant l’IR sont nombreux (âge, IR préexistante, comorbidités, etc…). C’est pourquoi des mesures de prévention doivent être prises avant de débuter un traitement potentiellement néphrotoxique, en particulier une évaluation de la fonction rénale, ainsi qu’une adaptation de la posologie chez un sujet déjà en insuffisance rénale. Mots-clés Insuffisance rénale, IRA, IRC, rein, néphrotoxicité, pharmacologie, médicaments, DFG Drug-induced renal failure Abstract The kidneys are important organs with many functions in the body, including waste excretion (they filter out toxins), water level balancing and production of hormones. The GFR test (Glomerular Filtration Rate) measures how well the kidneys are filtering the blood. They are particularly vulnerable to drug toxicity and a large number of drugs are responsible for many different kinds of acute and chronic renal failures : antibiotics, radiocontrast agents, NSAIDs, Renin Angiotensin System Agents, diuretics, antiviral drugs, chemotherapy drugs, etc…The cytotoxic effect can be direct or not, and the same drug can lead to several physiopathological mechanisms. There are a lot of drug- specific factors (like older age, pre-existent renal impairment, comorbidities,etc…) that increase the vulnerability of the kidney to nephrotoxins. That’s why preventive measures must be used before starting a potentially nephrotoxic therapy, such as calculating the patient's GFR, and adjusting drug dosages in patients with abnormal kidney function. Keywords Renal failure, kidney, nephrotoxicity, pharmacology, drugs, GFR (Glomerular Filtration Rate) UFR Sciences Pharmaceutique et Ingénierie de la Santé Faculté de Pharmacie 16 boulevard Daviers 49100 Angers Tél : 02 41 22 66 00 / Fax 02 41 22 66 34 124 Part du médicament dans l’induction et la complication de l’insuffisance rénale 125
