Résumé des travaux

Madame Brigitte BRESSAC épouse BONNET DE PAILLERETS
Soutenance en vue du diplôme d’HABILITATION A DIRIGER DES RECHERCHES
le mardi 17 Décembre 2013 à 16H30
Gustave Roussy
Département Biopathologie
Salle Europe
« Prédisposition génétique au cancer:
approches génétiques basées sur la biologie »
RESUME DU PROJET DE RECHERCHE
L'amélioration du dépistage et des traitements contre le cancer conduit à une augmentation
de la survie, mais dans le même temps, à un risque accru de 20% de développer un nouveau
cancer primaire par rapport à la population générale. Les facteurs de l'hôte tels que la
prédisposition génétique sont une des causes de cancers multiples chez un même individu.
Nous avons récemment identifié une mutation germinale récurrente oncogénique du facteur de
transcription MITF (Mi-E318K) conférant aux porteurs un risque 5 fois plus élevé de développer
un mélanome, un cancer du rein (RCC) ou les deux cancers. Cette mutation altère la
SUMOylation de MITF, augmente son activité transcriptionnelle sur des gènes cibles tels que
HIF1A. Dans une lignée cellulaire de cancer du rein, le profil d'expression génique a permis
d’identifier une signature Mi-E318K liée à la croissance cellulaire, la prolifération et l'inflammation.
Divers stress environnementaux (UV, hypoxie et stress oxydant) induisent une SUMOylation
coordonnée de nombreuses protéines. Dans ce contexte, nous avons proposé que la forme hypoSUMOylée Mi-E318K empêche l'adaptation des cellules au stress et initie ainsi la transformation
tumorale.
Notre projet de recherche vise dans une première partie, à caractériser les événements
moléculaires et cellulaires rendant cette mutation oncogénique. Grâce à des approches
complémentaires de biologie cellulaire, de biochimie et de génomique fonctionnelle, en intégrant
les résultats obtenus par des analyses de biostatistique et de bioinformatique, nous génèrerons
un réseau MITF/SUMO et nous déterminerons comment MITF, sumoylé ou non, exerce ses
effets oncogéniques.
Dans la deuxième partie de notre projet, nous souhaitons identifier de nouveaux gènes de
prédisposition au mélanome et au RCC. Nous postulons que MITF joue un rôle majeur et
précoce dans la réponse des mélanocytes et des cellules de rein au stress oxydant.
Classiquement, des gènes altérés appartenant à une même voie métabolique conduisent au
même phénotype/maladie. Pour la découverte de nouveaux variants génétiques, nous utiliserons
2 approches complémentaires dans l'ADN extrait du sang d'un panel de 70 patients atteints d'un
mélanome et un RCC: « Exome BeadChips » et séquençage d’exome. Nous analyserons
l'ensemble des gènes portant des variants en croisant avec les sélections suivantes: (1) gènes
identifiés comme oncogènes ou suppresseurs de tumeurs par les outils d'analyse des voies
biologiques (KEGG, Biocarta, IPA); (2) gènes jouant un rôle dans le stress oxydant et la
tumorigenèse; (3) gènes du réseau régulé par MITF/SUMO identifiés dans la 1ere partie du
projet. Les variants génétiques d'intérêt (situés dans un gène ou dans des gènes connectés)
seront validés ensuite par génotypage ou séquençage dans une large collection cas-témoins afin
de tester l'association entre ces variants et le cancer.
L'identification de nouveaux facteurs génétiques responsables d'un risque accru de développer
un mélanome et un RCC, permettra de développer des stratégies de prévention (primaire ou de
chimioprévention) ou de dépistage précoce. Enfin, ce projet améliorera la compréhension
des mécanismes moléculaires et cellulaires dérégulés dans le mélanome et le RCC, peut-être en
relation avec le stress oxydant, et ouvrir ainsi de nouvelles voies thérapeutiques.