24/02/2015 BARTHELEMY Laura L2 CR : Victor Chabbert
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REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané 24/02/2015 BARTHELEMY Laura L2 CR : Victor Chabbert Revêtement Cutané Pr. MEGE 10 Pages Système immunitaire cutané Plan : A. Anatomie de la réponse immune cutanée B. Le microbiote cutané C. Réponse immune cutanée : les effecteurs I. Les kératinocytes II. Les cellules dendritiques D. Les mécanismes de défense cutanés contre les infections à Staphylococcus aureus (S. aureus). I. Déficits immunitaires II. Le rôle de IL 1 dans la réponse cutanée à S. aureus. III. Le rôle de IL 17 dans la réponse cutanée à S. aureus. E. Conclusion A. Anatomie de la réponse immune cutanée 1/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané Il faut concevoir le système immunitaire cutané comme un ensemble. Il part de ce qu'il se trouve à la surface de la peau c'est-à-dire les peptides antimicrobiens, les facteurs physico-chimiques (température, pH, …), et le microbiote cutané (flore microbienne). C'est donc une surface qui coexiste avec une flore commensale. Cela ressemble un peu à ce que l'on trouve au niveau de l'épithélium intestinal ou respiratoire. La différence au niveau cutané, est l'existence de la couche cornée. Cette couche cornée représente une barrière importante comportant des peptides anti-microbiens. Ces peptides sont de petites molécules produites entre autres par les kératinocytes. Ils exercent des effets bactério-statiques et bactéricides vis à vis des agents infectieux pathogènes. L'épiderme est le revêtement élaboré par les kératinocytes. Ces derniers ne sont pas uniquement des structures de soutient, ils sont également des effecteurs de la défense anti-infectieuse (cf. suite du cours). Au sein de l'épiderme on trouve aussi les cellules de Langerhans. Ces cellules sont de véritables cellules dendritiques dont la fonction est de migrer jusqu'aux ganglions pour transmettre l'information. Il existe des différences entre le revêtement cutané de l'Homme et celui de la souris. Chez la souris on trouve en plus les cellules gamma delta, qui sont absentes de l'épiderme humain. Le derme contient l'ensemble des cellules du système immunitaire : – cellules de l'immunité innée : cellules dendritiques du derme, macrophages, mastocytes (rôle important dans le réaction inflammatoire cutanée) – mais aussi des cellules de l'immunité adaptative : cellules T et cellules B. Au final, on a au niveau du derme un système immunitaire constitué de cellules dispersées. Ce système ressemble à ce que l'on retrouve au niveau de l'intestin, à la différence près qu'au niveau intestinal le système immunitaire est « organisé ». Vient ensuite l'hypoderme avec sa vascularisation. Celle-ci est extrêmement importante car c'est elle qui apporte les cellules immunitaires qui ont été recrutées suite à l'agression. Au niveau de la peau on a donc : - des cellules résidentes qui assurent une fonction sentinelle - et des cellules recrutées qui proviennent du compartiment circulatoire. B. Le microbiote cutané On trouve à la surface de la peau toutes sortes de bactéries, de virus et de champignons. Ils se retrouvent à la surface cutanée, au sein des follicules pileux et des glandes sébacées. Leur concentration sur la peau est de 1010 bactéries (densité microbienne extrêmement importante +++). Remarque : au niveau de l'intestin la densité microbienne est plus élevée : 1013. 2/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané Il existe dans ce microbiote cutané une diversité qui dépend d'un certain nombre de facteurs. L'un de ces facteurs est la nature du site. On différencie alors : – les sites secs (mains, avant-bras) – les sites humides – les sites gras (au niveau du segment céphalique) La nature du site influe donc fortement sur la nature du microbiote. En effet on ne va pas avoir le même microbiote si on est en site humide ou gras : – les sites sébacés : majoritairement les bactéries ayant un comportement lipophile, telles que Propionibacterium sp. – les sites humides : essentiellement Staphylococcus sp. et Corynebacteriumm sp. Néanmoins, on retrouve une certaine homogénéité au niveau des champignons présents sur l'ensemble du corps. Il s'agit de champignons essentiellement du genre Malassezia, SAUF au niveau des pieds où il y a une forte diversité. Caractérisation de ce microbiote cutané Comme vous l'aurez compris on le compare très souvent à celui présent au niveau du tube digestif. On peut cependant noter quelques différences. La peau est plus inhospitalière (c'est-à-dire moins favorable aux micro-organismes) que le tube digestif : – la température y est plus basse, – le milieu est plus acide, – la quantité de nutriments y est plus faible (majoritairement des lipides et des peptides provenant du sébum de la couche cornée), – on note une certaine richesse en sels, – présence de molécules antibactériennes (peptides antibactériens). Les bactéries ont de ce fait dû développer des stratégies de survie, c'est le cas par exemple : → des staphylocoques symbiotes de la peau : elles tolèrent une forte concentration en sel et utilisent l'urée de la sueur comme nutriment. → des Propionibacterium acnes : elles hydrolysent les triglycérides présents dans le sébum. Cela permet la libération d'acides gras qui vont favoriser l'adhérence et la colonisation bactérienne des sites sébacés. → des espèces Malassezia et Corynebacterium utilisent les lipides cutanés pour survivre à cet environnement hostile. Le microbiote cutané évolue au cours de la vie : – chez le jeune enfant/adolescent : Gammaproteobacteria. essentiellement Streptococcus, Betaproteobacteria, – chez le adolescent/jeune adulte : prédominance de bactéries lipophiles comme Propionibacterium et Corynebacterium. 3/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané Le microbiote intestinal évolue lui aussi selon les différentes périodes de la vie. Le fonction principal du microbiote est de rentrer en compétition avec des agents pathogènes de façon à amplifier la défense. Une question s'est posée : est ce que le microbiote cutané a la même fonction que le microbiote intestinal ? Contrairement au rôle du microbiote intestinal, le microbiote cutané n'est pas nécessaire à l'organisation de la réponse immune. Cependant il participe au renforcement de cette réponse immunitaire à l'échelle locale. Remarque : Le microbiote intestinal façonne le système immunitaire intestinal, et même au-delà, le système immunitaire systémique de la personne. L'ensemble des bactéries, virus et champignons se retrouvent à la surface de la peau, à l'intérieur des follicules pileux et dans les glandes sébacées. Leur présence induit la fabrication de peptides anti-microbiens (produits en particulier par les kératinocytes). Ces micro-organismes commensaux vont également agir sur les cellules présentes, macrophages et cellules dendritiques notamment. Celles-ci vont s'activer pour, entre autres, produire des cytokines comme l'interleukine 1 (IL 1). Ces mêmes cellules vont être capables de phagocyter directement les microbes (ces derniers doivent être présents en certaine concentration, mais ne doivent pas être en excès). L'IL 1 est sans doute la cytokine la plus importante de la réponse immunitaire cutanée. La présence des micro-organismes à la surface cutanée va permettre de mettre en place une réponse locale (peptides antimicrobiens et IL 1) mais ne va pas façonner ce système immunitaire comme c'est le cas dans l'intestin. 4/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané Chez les patients ayant un déficit immunitaire, le microbiote évolue. On va alors avoir une diminution de la spécificité de site ainsi qu'une colonisation plus importante avec des bactéries comme Clostridium sp. et Serratia marcesens. On en conclut alors qu'il y a un dialogue entre le système immunitaire et le microbiote. Les affections inflammatoires cutanées, le psoriasis, la dermatite atopique et l'acné provoquent une altération de la flore cutanée. Mécanismes par lesquels le microbiote cutané initie ou amplifie les désordres cutanés. Il existe une multitude de facteurs qui font que le microbiote a un effet direct sur les désordres cutanés. Il peut s'agir par exemple : – – – – d'une altération des sources nutritionnelles ou de leurs disponibilités de prédispositions génétiques d'un phénomène d'augmentation de la densité de micro-organismes de la survenue d'une co-infection. 5/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané C. Réponse immune cutanée : les effecteurs. I. Les kératinocytes Reconnaissance et Inflammation : Les kératinocytes représentent une source très importante de médiateurs de l'inflammation : • des interférons : - limitation de l'infection virale - modulation des tissus conjonctifs sous-jacents - augmentation MHC (le prof n'a pas expliqué ce que c'était...) (CR : j'imagine qu'il s'agit d'une augmentation de l'expression du CMH) • des cytokines inflammatoires : - activation de cellules endothéliales - activation macrophages et neutrophiles • des chémokines : elles ont un effet direct sur le recrutement des cellules immunitaires et l'activation de l'épithélium. • des prostaglandines et des leucotriènes : - augmentent la perméabilité vasculaire (fonction principale, favorise la réaction inflammatoire) - vasodilatation - chimiotactisme • divers facteurs de croissance : modulation tissu conjonctif Les kératinocytes ont une capacité à reconnaître les agents infectieux via leurs différents récepteurs (TLR, par exemple). Ce sont des cellules potentiellement très réactives à la stimulation. Homéostasie et Inflammation : Les kératinocytes se comportent différemment selon qu'on est dans une peau au repos (sans agression) ou dans une peau inflammatoire. Dans une peau au repos, les kératinocytes sont dans un état basal. Ils évoluent naturellement jusqu'à la mort cellulaire et produisent peu de facteurs inflammatoires (juste ce qu'il faut pour assurer le renouvellement des cellules immunitaires) → Fonction sentinelle (sorte d'état de veille). Si on a une agression (infection, réaction inflammatoire,...), on a une multiplication des kératinocytes entraînant un épaississement de la couche d'épiderme. Ils produisent énormément de facteurs inflammatoires capables entre autres d'attirer des cellules dendritiques, des lymphocytes, des polynucléaires neutrophiles...... 6/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané II. Les cellules dendritiques Les cellules dendritiques sont importantes car elles assurent le transport de l'information depuis la peau jusqu'aux ganglions de drainage. Les cellules dendritiques de Langerhans : elles représentent environ 10% des cellules épidermiques (distribution dans l'épiderme interfolliculaire et l'épithélium des follicules pileux). Ce sont de vraies cellules dendritiques, c'est-à-dire qu'elles captent l'antigène au niveau de la peau et le transportent jusqu'au paracortex ganglionnaire. Durant cette migration ces cellules maturent et deviennent ainsi capable de présenter des antigènes d'origine cutanés aux lymphocytes T naïfs. Ces cellules dendritiques sont radiorésistantes et sont très fortement associées aux kératinocytes voisins. Lors de leur maturation il faut qu'elles s'en libèrent pour pouvoir migrer (phénomène de dépression de l'expression de la E-cadhérine). Les cellules de Langerhans poussent-elles vers un seul type de réponse immunitaire ? A l'heure actuelle, on sait que ces cellules dendritiques sont capables d'induire des réponses Th 17, anticorps ou des réponses tolérogéniques. Il n'y a donc pas une réponse spécifique aux cellules de Langerhans, elles sont capables d'induire globalement l'ensemble des réponses immunitaires. Elles sont dites immunogéniques. Aux côtés des cellules de Langerhans présentes dans l'épiderme, on retrouve un ensemble de cellules dendritiques au sein du derme. Cellules dendritiques dermiques : Il existe au moins 3 sous populations de cellules dendritiques dermiques « conventionnelles » (migrent de la même façon jusqu'au ganglion). Les macrophages cutanés : ceux-ci sont présents au niveau du derme. Ils sont différents des autres cellules dendritiques cutanées : – ils ont une forte activité phagocytaire – ils possèdent un faible taux d'expression de CCR2 (récepteur de la chémokine la plus active sur les cellules myéloïdes) – et un taux élevé de CD64 (et MERTK → le prof n'en a pas parlé mais c'était inscrit sur sa diapositive). Ces macrophages dermiques présentent en plus une faible, voire absente, capacité à migrer au niveau du ganglion (ils restent présents au niveau du derme) ainsi qu'un très faible potentiel de présentation de l'antigène. Ces macrophages ont une particularité très importante : ils produisent beaucoup d'IL 10 (cytokine antiinflammatoire). Leur fonction principale est donc très probablement de ralentir la réaction inflammatoire et d'éviter que cela se transforme en une pathologie inflammatoire cutanée persistante. Rappel : Les macrophages cutanés dérivent des monocytes circulants contrairement aux cellules de Langerhans qui proviennent de précurseurs spécifiques. 7/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané a. Macrophages et Cellules dendritiques versus inflammation cutanée. L'inflammation cutanée peut être modélisée en utilisant soit des allergènes de contact (en particulier le DNFB) soit des ligands du récepteur TOLL (TLR 7 par exemple). L'application cutanée d'un allergène de contact (le DNFB = 2,4-dinitro-1-fluorobenzène) conduit à l'augmentation de la fréquence des cellules de Langerhans et des cellules dendritiques dermiques. Celles-ci vont migrer en direction du ganglion et ainsi induire la production de lymphocytes T CD4 et CD8 spécifiques du DNFB. Une fois ces cellules T activées dans le ganglion, elles vont produire des molécules permettant le recrutement des monocytes dans le derme. L'inflammation cutanée induite par les micro-organismes, ou parasites, est légèrement différente de celle induite par des allergènes. La réaction inflammatoire induite par ces micro-organismes (et agents infectieux en général) est beaucoup plus intense. Elle est portée par les cellules dendritiques inflammatoires qui deviennent productrices de dérivés nitrés et de TNF. L'application cutanée répétée du ligand de TLR 7 (imiquinod) induit une inflammation cutanée qui ressemble à celle du psoriasis. (le nom du ligand n'est pas à retenir) On remarque une infiltration de polynucléaires neutrophiles dans l'épiderme ainsi que des cellules dendritiques, macrophages et cellules T dans le derme. Autrement dit, on a une expansion de la réponse immunitaire locale. On va avoir, aussi et surtout, l'activation de la voie de l'IL 17. Cette voie IL 17 aura deux effets que l'on abordera par la suite : – recruter les polynucléaires neutrophiles – et induire la prolifération des kératinocytes. (On est alors dans la boucle d'amplification que l'on retrouve ans la pathologie du psoriasis.) NB : sur la diapositive il était marqué : « en réponse à l'IL 23, les cellules T du derme produisent IL 17 et IL 22 » mais en cours le prof n'a parlé ni de l'IL 23 ni de l'IL 22... b. Rôle des cellules T cutanées. Les cellules T effectrices et mémoires ont la capacité de pénétrer la peau et contribuer au contrôle de l'infection (contrairement aux cellules T naïves). L'injection en sous-cutanée d'un antigène avec de l'adjuvant complet de Freund (facteur inflammatoire) induit l'accumulation de CD4+ effectrices au sites de dépôt de l'antigène. Il y a aussi le recrutement simultané de cellules T régulatrices au site de dépôt de l'antigène où elles produisent de l'IL 10 et diminuent la proportion de cellules T CD4+ productrices d' interférons gamma. Rappel : IL 10 est aussi sécrétée sur le lieu de l'inflammation par les macrophages présents. 8/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané L'infection cutanée avec HSV-1 (virus de l'herpès) induit la séquestration dans l'épiderme de cellules T CD8+ mémoires. Lors d'une réinfetion, les cellules T CD8+ peuvent être réactivées dans l'épiderme via l'action des kératinocytes et/ou des cellules de Langerhans. Au final, lors d'une infection on va recruter des CD4 mais aussi des CD8. Toutes deux, mémoires et effectrices. D. Les mécanismes de défense cutanés contre les infections à Staphylococcus aureus (S. aureus). I. Déficits immunitaires. Si on a un déficit immunitaire on aura une plus grande fréquence d'infections, et en particulier des infections à Staphylococcus aureus. Les infections à Staphylocoque vont concerner la peau (sa partie superficielle) mais aussi les tissus sous-jacents. Ces infections vont venir compliquer les déficits immunitaires. Le premier groupe de déficit immunitaire où l'on est très souvent porteur d'infections à Staphylocoque est un déficit en neutrophiles. En général ces déficits induisent des infections à la fois cutanées et systémiques à S. aureus. Les déficits immunitaires portant sur les voies de signalisation (IL 1) et sur les lymphocytes T (Th 17) s'associent à des infections spécifiques superficielles à S. aureus. II. Le rôle de IL 1 dans la réponse cutanée à S. aureus. Il existe 2 types d'IL 1 : – IL1 α, produite essentiellement par les kératinocytes – et IL1 β, produite par les macrophages et les cellules dendritiques. Ces deux cytokines vont être différemment produites suite à la même présence du S. aureus. Toutes les deux vont combiner leurs actions pour aboutir à la production de médiateurs inflammatoires . Ces médiateurs vont permettre : – d'une part, la synthèse de peptides antimicrobiens en agissant sur les kératinocytes, – et d'autre part, la synthèse de molécules de l'inflammation dont la fonction sera d'activer les polynucléaires. Les polynucléaires se trouvant dans le sang circulant migrent alors au niveau du derme et forment un abcès. Rappel : un abcès est la présence de polynucléaires qui se collectent au niveau d'un tissu. A l'heure actuelle on sait que IL 1 α joue un rôle essentiel dans les infections superficielles tandis que IL 1 β a un rôle dans les infections un peu plus profondes. On constate que si on a un déficit immunitaire de type neutropénie, l'infection à staphylocoque continue à se développer. Les peptides antimicrobiens à eux seuls ne sont pas suffisant pour arrêter l'infection. Il faut nécessairement combiner les actions des peptides antimicrobiens et des polynucléaires. 9/10 REVETEMENT CUTANE – STRUCTURE DE LA PEAU - Système immunitaire cutané III. Le rôle de IL 17 dans la réponse cutanée à S. aureus. Les IL 17 sont produites par un très grand nombre de cellules (cellules T, NK, gamma-delta) en réponse à un signal. Signal qui est médié notamment par IL 1. IL 1 favorise la production de Th 17 d'autant plus qu'elle va s'associer à d'autres interleukines (IL 6 et IL 23) connues pour activer elles aussi cette voie Th 17. Ces IL 17 nouvellement produites vont d'abord se fixer aux kératinocytes par l'intermédiaire de récepteurs. Cette fixation provoque l'activation des kératinocytes et induit la production de peptides antimicrobiens. Ainsi les kératinocytes vont être sous l'influence de deux stimulations : une par IL 1 et la seconde par IL 17. Une particularité des IL 17 est d'activer les polynucléaires en produisant des facteurs de croissance pour ceux-ci. Elles vont également les activer par la production de chémokines permettant leur recrutement au niveau du foyer infectieux. Si il y a un déficit en IL 17 → moindre activation des kératinocytes et de ce fait une moindre activation/recrutement des polynucléaires. C'est ce qui se passe dans le syndrome à hyper-IgE. Une de ses manifestations cliniques est la présence d'infections cutanées récidivantes à S. aureus. Ces maladies sont dues à un déficit dans la voie Th 17. E. Conclusion • Nette efficacité de la fonction de barrière de la couche cornée qui ne laisse passer que les haptènes et petites molécules. • Densité importante du réseau de sentinelles des cellules de Langerhans, des cellules dendritiques dermiques et des lymphocytes T mémoire. • Importance du système immunitaire cutané dans la vaccination. Les vaccinations sous-cutanées se font en réalité plus dans l'hypoderme qu'en sous-cutané à proprement parler. Cette vaccination est permise par le fait que les antigènes injectés vont être récupérés par les cellules dendritiques et transportés jusqu'au ganglion. Une réponse immunitaire spécifique est alors mise en place. MADA <3 10/10
