Résultats scientifiques marquants de l`Institut de Biologie

Résultats scientifiques marquants
de l’Institut de Biologie Structurale pour l’année 2011
Structure de la protéine omniprésente HBXIP, une protéine impliquée dans la survie cellulaire
HBXIP (Hepatitis B X-Interacting Protein) est une protéine omniprésente qui, en association avec la protéine survivine, inhibe la
mort cellulaire. HBXIP interagît aussi avec la protéine virale HBx du virus de l’hépatite B, une protéine oncogénique impliquée dans
l’induction de tumeurs dans la cellule infectée. Les mécanismes qui lient l’infection par le virus de l’hépatite B et la cancérogénèse
sont encore à élucider. Les chercheurs de l’IBS ont obtenu la structure haute résolution d’une forme courte de HBXIP (11 kDa). Elle
a révélé un repliement caractéristique d’une superfamille de protéines impliquées dans des interactions protéine-protéine et laisse
indiquer que HBXIP servirait d’échafaudage pour le recrutement de protéines impliquées dans la mort et la division cellulaire ou
l’oncogénèse associée à la protéine virale HBx. C’est un premier pas vers la compréhension du rôle de HBXIP dans la cellule.
J. Mol. Biol., 405(2) : 331-40 - Contacts : Isabel Garcia-Saez, Dimitrios Skoufias
Découverte d’une nouvelle stratégie bactérienne pour contrôler l’immunité
Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’IBS, l’INRA, l’Inserm et le CNRS viennent d’identifier un mécanisme qui permet à la
bactérie pathogène Listeria monocytogenes, responsable de la listériose humaine, de reprogrammer à son avantage l’expression
des gènes de la cellule qu’elle infecte. Lors d’une infection, certaines bactéries pathogènes déjouent les défenses immunitaires de
l’hôte, en manipulant de signaux cellulaires responsables de l’activation des cellules de l’immunité. Avec cette étude les chercheurs
montrent que ce pathogène peut agir directement dans le noyau de la cellule hôte, grâce a la sécrétion d’une petite protéine, LntA,
dont la structure cristallographique est compacte et hautement hélicoïdale. Ces travaux laissent entrevoir le rôle d’une régulation
épigénétique dans l’infection par L. monocytogenes, et pourraient apporter de précieuses informations permettant de mieux
comprendre et, à terme, de mieux lutter contre les maladies infectieuses.
Science, 331: 1319-1321 - Contact : Andrea Dessen
La protéine-kinase CK2 : cible thérapeutique et biomarqueur
La protéine CK2, une enzyme essentielle pour le contrôle de la prolifération et de la survie cellulaire qui est dérégulée dans de
nombreux cancers, est une cible thérapeutique de choix. La collaboration entre des chercheurs de l’IBS, de l’iRTSV, du CNRS,
de l’Inserm, de l’Institut Curie et de l’Université Joseph Fourier, a permis d’identifier un nouveau mode d’action de l’ellipticine,
une molécule connue pour ses propriétés anticancéreuses, ainsi que des dérivés capables de cibler spécifiquement la protéine
CK2. Ces travaux ont aussi permis la mise en évidence du potentiel antitumoral de ces dérivés chez la souris et mènent à de
nouvelles perspectives pour la conception de futurs médicaments anticancéreux qui aideront les médecins à orienter leurs choix
thérapeutiques, à suivre l’efficacité des traitements et ouvrent la voie aux traitements individualisés.
Cancer Research, 70(23) : 9865-74 - Contact : Jean-Baptiste Reiser (IBS), Claude Cochet (iRTSV)
Des enzymes forment une cage moléculaire
Pour comprendre la résistance des bactéries au stress, des chercheurs de l’IBS, du Département de biochimie de l’Université de
Toronto et du Laboratoire des interactions entre virus et cellule hôte, se sont intéressés à deux molécules importantes pour cette
résistance, l’ATPase et la lysine décarboxylase. Ils ont ainsi mis en évidence une structure, sorte de cage moléculaire, issue des
interactions entre ces deux molécules chez Escherichia Coli. Cette structure a pu être obtenue grâce, d’une part, à la combinaison
de deux techniques de pointe, la microscopie électronique et la cristallographie aux rayons X, et d’autre part au programme VEDA
permettant de combiner ces deux types de données, mis en place à l’IBS. Les chercheurs ont ainsi montré que cette cage joue
notamment un rôle important dans la résistance de la bactérie à différentes formes de stress.
PNAS, 107(52) : 22499-504 - Contact : Guy Schoehn
Vie bactérienne : un transporteur membranaire essentiel identifié
Le transporteur du précurseur de la paroi indispensable aux bactéries a enfin été identifiée par deux équipes de l’IBS et de l’Université
d’Utrecht (Pays-Bas). Synthétisé dans les bactéries, son assemblage final se déroule à leur surface. Les chercheurs ont déterminé
que la protéine FtsW, indispensable à la division et à l’établissement de la forme de toute bactérie, permet ce transport. Nos
efforts actuels visent à reconstituer et à caractériser le complexe macromoléculaire auquel appartient FtsW. La paroi des bactéries
garantissant l’intégrité des cellules, les connaissances dérivées de ce travail sont pertinentes pour la découverte de nouveaux
moyens d’inhiber la croissance des bactéries, en d’autres termes pour le développement de nouveaux antibiotiques.
Embo J, 30:1425 - Contact : Thierry Vernet
Nanotubes de carbone : ils attirent et organisent des protéines du complément humain sans activer ce système
Des chercheurs de l’IBS, en collaboration avec le LETI et l’iBTecS, ont étudié l’interaction de différents types de nanotubes de
carbone (utilisés dans une large gamme d’applications, y compris dans le domaine biomédical ) avec un acteur de l’immunité innée,
le complexe C1. Celui-ci active le complément humain, un ensemble de protéines qui interviennent souvent dans les premières
lignes de défense de l’organisme. Aucune activation du complément n’est détectée avec les nanotubes, mais les protéines de C1
s’adsorbent de façon organisée sur les nanotubes de carbone multi-parois, mettant en évidence des interactions potentielles avec le
système immunitaire humain. D’autre part, le fait que ces protéines, qui n’ont pu jusqu’ici être cristallisées, s’organisent à la surface
des nanotubes, pourrait ouvrir la voie à une technique originale pour résoudre leurs structures en trois dimensions.
ACS Nano, 5(2):730-737 - Contact : Wai-Li Ling
Institut de Biologie Structurale J.P. Ebel, 41 rue Jules Horowitz, F-38027 GRENOBLE Cedex 1 - www.ibs.fr
Tél. 04 38 78 95 50 - Fax 04 38 78 54 94 - courriel : [email protected]
Protéines membranaires : Comment un transporteur reconnait les anticancéreux
Associant modélisation moléculaire et mesures enzymatiques, des chercheurs de l’IBS et l’iBiTec-S ont décrit les différentes
conformations caractérisant le cycle de fonctionnement d’une protéine membranaire, P-glycoprotéine ou Pgp. La Pgp est impliquée
aussi bien dans les phénomènes (salutaires) d’élimination des toxiques, que dans ceux (délétères) de la résistance des cellules
tumorales à la chimiothérapie anti-cancéreuse. Comprendre comment la Pgp fixe des molécules (ligands) très variées est fondamental
pour concevoir des médicaments plus efficaces. Pour cela, les chercheurs ont construit des modèles structuraux détaillant les sites
de liaison des ligands de la Pgp, et leur devenir lors du cycle de transport. Ces modèles montrent l’importance des domaines
transmembranaires, et révèle des similarités inattendues entre la Pgp et une autre protéine homologue liée au diabète.
J Biol Chem., 286:3552-69 - Contact : Michel Vivaudou (IBS), François André (iBiTec-S)
Virus de la rougeole : un désordre fonctionnel
Des chercheurs de l’IBS, du CNRS et de l’Université Joseph Fourier viennent d’observer pour la première fois la partie désordonnée
de la nucléoprotéine du virus de la rougeole dans un contexte physiologique. En utilisant une combinaison de trois techniques
complémentaires, la microscopie électronique (EM), la diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) et la résonance magnétique
nucléaire (RMN) en solution, ce consortium a pu proposer un modèle intégral de la nucléocapside qui contient l’ARN du virus. La
Nucléocapside du virus est une structure complexe constituée d’un ARN en hélice associé à 13 molécules de nucléoprotéine par
tour d’hélice. Leurs résultats suggèrent que cette partie désordonnée joue un rôle dans l’infection par le virus de la rougeole.
PNAS ;108(24):9839-44 - Contact : Martin Blackledge
Ficolines et pentraxines : vigies de l’immunité innée ?
Les ficolines et les pentraxines sont des protéines solubles intervenant dans la première ligne de défense de l’organisme, l’immunité
innée. Elles sont capables de détecter des signaux de danger à la surface des pathogènes et des cellules endommagées et de
déclencher des réactions de défense appropriées. En étudiant la structure et la fonction des ficolines humaines (L, H et M), deux
équipes de l’IBS, en collaboration avec un laboratoire italien ont décrit les interactions entre la ficoline M et la pentraxine PTX3. Au
niveau fonctionnel, cette interaction est capable de déclencher l’activation d‘un acteur majeur de l’immunité innée. Ce mécanisme
illustre le dialogue existant entre les protéines solubles de l’immunité innée, qui leur permet d’élargir leur champ de reconnaissance
des signaux de danger et d’agir en synergie dans la défense immunitaire.
J Immunol., 186(10):5815-22 - Contact : Nicole Thielens
Les complexes protéines-glycosaminoglycanes : définition d’un modèle structural
Des chercheurs de l’IBS, en collaboration avec leurs collègues du CERMAV, ont développé une méthode pour l’étude structurale
des complexes protéines/glycosaminoglycanes (GAG). Situées à l’interface cellule/milieu extérieur, les GAG occupent une position
stratégique pour participer à l’ensemble des processus de communication cellulaires. L’analyse structurale des GAG n’est pas
simple, car ces molécules n’étant pas génétiquement codées, il n’est pas possible de les modifier de manière ciblée pour accéder
à des informations de type relation structure-fonction. Dans ce contexte, une nouvelle approche basée sur la production de GAG
marqués au carbone 13 a été développée. Ainsi, des données de spectroscopie RMN, obtenues à la fois sur le GAG et la protéine,
marquée à l’azote 15, peuvent être utilisées pour définir un modèle structural du complexe, ouvrant une voie importante vers la
caractérisation des interactions protéine-GAG.
J Am Chem Soc., 133 (25), pp 9642–9645 - Contact : Hugues Lortat-Jacob
La RMN du solide donne accès à l’asymétrie des mouvements dans les protéines
La dynamique des protéines est une propriété clé qui permet aux protéines de fonctionner, et de réaliser leurs taches, comme
l’interaction avec des partenaires, ou la catalyse des réactions chimiques. Elle est potentiellement très complexe et sa caractérisation
reste un défi majeur. Une nouvelle approche, proposée par une équipe de l’IBS en collaboration avec l’ETH Zürich, a permis, pour la
première fois, de mesurer dans les protéines les « couplages dipolaires asymétriques » par résonance magnétique nucléaire (RMN)
de solide. Ces couplages reflètent directement le mouvement des liaisons au sein de la molécule et l’asymétrie de ces mouvements
peut être directement observée. L’extension de cette méthode à des fibres amyloïdes ou là des protéines membranaires permettra de
mieux comprendre le fonctionnement et la stabilité de ces protéines, inaccessibles aux autres méthodes de biologie structurale.
Angew Chem Int Ed Engl, vol. 50 (46) pp. 11005-11009 - Contact : Paul Schanda
Une protéine fluorescente pour la « cryonanoscopie »
En combinant cristallographie, spectroscopie et dynamique moléculaire, la nouvelle équipe Pixel (IBS/iRTSV) a observé pour la
première fois un très grand changement conformationnel à très basse température (100 K) chez une protéine. Cette protéine,
appelée « Padron », est naturellement fluorescente, et est utilisée comme marqueur dans les expériences de microscopie de
fluorescence. Ce travail présente un grand intérêt pour élargir le champ de la nanoscopie de fluorescence, une technique récente
qui permet l’observation de cellules vivantes avec une précision bien plus grande qu’en microscopie classique. Padron pourrait
permettre de développer la «cryonanoscopie», ce qui ouvrirait la porte à une nouvelle amélioration de la résolution, à une meilleure
préservation des échantillons, ou encore à des études corrélatives très fines avec la cryomicroscopie électronique.
J Am Chem Soc., 133 (41), pp 16362–16365 - Contact : Dominique Bourgeois
Institut de Biologie Structurale J.P. Ebel, 41 rue Jules Horowitz, F-38027 GRENOBLE Cedex 1 - www.ibs.fr
Tél. 04 38 78 95 50 - Fax 04 38 78 54 94 - courriel : [email protected]