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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
BC4223 Mécanismes moléculaires
Mise
à
jour:
SIGNALISATION
4.4 TRANSDUCTION PAR LES SYSTEMES PIP2
28
03 07
Résumé du mécanisme
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Hormones impliquées
Récepteur
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Protéine G
-
Phospholipase C
.
Protéine kinase C
.
IP3 et Ca2+
Retrour à la normale
.
Inhibiteurs
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-.
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--.
.>
file:///Fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4Cpip.html (1 of 17)29 03 2007 10h54h04
Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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système utilisant 3 seconds messagers: IP3 , DAG et Ca
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IP3 et DAG sont formés à partir d'un lipide membranaire: phosphoinositol 4,5bis phosphate (PIP2)
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Ca2+ est libéré dans le cytoplasme à partir de réservoirs du réticulum endoplasmique sous l'action d'IP3
.
systèmes à deux "bras"
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●
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●
IP3 -> Ca2+; action directe ou via calmoduline ou kinase calmoline-dépendante -> protéines cibles
phosphorylées
DAG -> Protéine kinase C -> protéines cibles phosphorylées
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-.
protéine kinase C est activée par DAG et phosphoryle des protéines cibles
.
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protéine kinase-CaM est activée indirectement par le Ca et phosphoryle des protéines cibles
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--.
pour que ce système fonctionne en entier (active toutes les protéines cibles), il faut que les deux voies soient
activées => production de DAG et IP3
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
Hormones ayant un système IP3-DAG-Ca
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Exemples d'hormones utilisant un système PIP2
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Hormone/messager local
acétylcholine
Cibles
pancréas (exocrine)
Activité
sécrétion d'enzymes digestives
-
pancréas endocrine (cell b) sécrétion d'insuline
.
parotide
sécrétion d'amylase
.
muscle lisse
comtrsction
vssopressine
foie
glycogénolyse
thrombine
plaquettes
aggrégation
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facteurs de croissance (PDGF, bombésine...) fibroblastes
division cellulaire
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Autres stimuli
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amtigene
mastocytes
sécrétion d'histamine
spermatozoide
ovocytes
restructuration du vitellus
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
Structure des récepteurs
<
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même type de récepteurs que systèmes à AMPc
-
7 segments transmembranires
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partie extracellulaire N-terminale avec affinité pour ses récepteurs
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partie intracellulaire activant Gq
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spécifique pour activer Gq (quelque fois appelé Gp ou Gplc)
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-.
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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Protéine G
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même structure et mécanisme que G des systèmes à AMPc
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sauf que Gq remplace Gs => seule la sous-unité α est distincte
α
α
-
Gq est aussi connue sous le nome de Gplc
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même mécanisme pour détachement de Gqα de G
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même mécanisme de remplacement de GDP pour GTP
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et diffusion dans le plan de la membrane
βλ
-- Gsq a une affinité pour la phospholipase C spécifique (non pas pour adényl cyclase)
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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Phospholipase C (PL-C)
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spécifique pour le phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2)
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PIP2 similaire à PI (phophatidyl inositol) sauf
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• deux P supplémentaires en position 4 et 5
-
• acides gras sont assez spécifiques et se retrouvent très fréquemment dans PIP2:
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> ac. arachidonique (20:4) en position sn-2 du glycérol
> ac. stéarique (18:0) en position sn-3 du glycérol
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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PLC hydrolyse PIP2 pour donner
un diacylglycérol (DAG) et un inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)*
PIP2
DAG + IP3
rem.: la position des phosphates est essentielle à l'activité
DAG (hydrophobe) reste dans la membrane et diffuse et active une protéine kinase C membranaire
DAG peut aussi donner ac. arachidonique libre qui lui peut servir à la synthèse de prostaglandines,
thromboxane, etc. qui sont des messagers locaux (hormones auto- ou paracrines)
IP3 (hydrophile) diffuse dans le cytoplasme et induit l'ouverture d'un canal à Ca du RE
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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Activation de la protéine kinase C (PK-C)
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activation de PK-C nécessite
-.
• DAG provenant de l'hydrolyse de PIP2 par PL-C
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• phosphatidyl sérine (PS): un phospholipide commun du feuillet cytoplasmique de la
membrane)
.
• ion Ca2+ provenant de l'action de IP3
--- une fois en présence de ces 3 produits, la PK-C peut phosphoryler ses protéines cibles ce qui les inactive ou
les active dépendant du role de l'hormone
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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Role d'IP3 et du Ca2+
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normalement une cellule au repos à une concentration intracellulaire de Ca2+ de l'ordre de 10-7-10-6
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dans le milieu extracellulaire la concentration de Ca2+ de l'ordre de 10-3
.
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il y a donc un fort gradient de concentration (100 à 1000) entre l'extérieur et l'intérieur de la cellule
de plus il existe des compartiments réservoirs intracellulaires de Ca2+
le réticulum endoplasmique (remarque: certains auteurs spécifient RER d'autres REL mais la
plupart ne spécifient pas)
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les mitochondries (certaines cellules seulement)
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
<
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Ces réservoirs sont maintenus grace à des pompes à Ca2+ (ATPases Ca2+-dépendantes) qui pompent le Ca2+
contre son gradient de concentration: du cytoplasme vers la lumière du compartiment réservoir
.
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la membrane de ces compartiments contient aussi des canaux (ou tunnels) à Ca2+ qui peuvent (s'ils sont
ouverts) laisser passer le Ca2+ dans le sens de son gradient de concentration: de la lumière du réservoir vers
le cytoplasme.
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-.
Dans la cellule au repos ces tunnels sont fermés et aucun ion Ca2+ ne peut passer.
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Ces tunnels on des sites de liaison avec IP3. Cette liaison provoque leur ouverture et le Ca2+ peut refluer dans
le cytoplasme.
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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le Ca2+ peut activer/inactiver directement certaines protéines cibles
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le Ca2+ peut s'associer à calmoduline (CaM)
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Dans le cytoplasme, il existe une protéine ayant une très grande afiinité pour le Ca2+: la camoduline (CaM).
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Calmoduline:
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petite protéine de 148 a.a.
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4 sites pour le Ca2+
-.
La liaison du Ca2+ sur CaM se fait dans les extrémités de CaM sur des acides aminés (chargées négativement
ou ayant un pole négatif) disposés de sorte à pouvoir coordonner le Ca2+.
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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-.
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le complexe CaM•Ca2+4 peut se lier sur des protéines cibles spécifiques pour les activer ou
les désactiver:
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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une de ces cibles majeures est la protéine kinase CaM-dépendante (CaM kinase) qui peut
phosphoryler ses propres protéines cibles si elle est complexée à CaM•Ca2+4
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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Retour à la normale (repos)
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recyclage de PIP2:
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IP passera par une série de phosphorylation et déphosphorylation pour redonner de l'inositol qui se
combinera à DAG, pour donner du PI, puis sera phosphorylé pour redonner PIP2
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-.
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--.
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certains de ces intermédiaires sont inactifs (plupart)
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certains ont des activités spécifiques:
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IP4: ouvrir canal Ca membrane plasmique
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le Ca2+sera ramené dans son compartiment réservoir par la pompe à Ca2+.
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Controle de l'activite cellulaire - PIP2
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Inhibiteurs (et perturbateurs) du processus normal d'action des hormones ayant un
système IP3/DAG/Ca
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Li+: inhibe le processus de recyclage normal de PIP2
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ionomycine A23187: crée des perforations des membranes laissant passer le Ca2+dans le cytoplasme,
augmente la [Ca]i en absence d'hormone (la plupart des ionophores à Ca peuvent avoir des actions similaires)
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esters de phorbol: ayant une structure similaire au DAG, ils activent la PK-C en absence d'hormone
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