Mécanismes de l’Immunosurveillance anti-tumorale Immunosurveillance = Propriété du système immunitaire à reconnaître et détruire les cellules transformées. Proposé par Ehrlich en 1909, puis par McFarlane Burnett dans les années 50. Arguments pour : o Immunisation de souris par des cellules tumorales prévient la ré-implantation de ces tumeurs. o Protection médiée et transférée par les lymphocytes. Concept controversé, et abandonné jusqu’en 90. Arguments contre: o Peu d’évidences de cancers spontanées chez les souris nude athymiques (pas d’immunité) (mais NK!). o Incidence augmentée de cancers chez des patients immunodéficients mais principalement viro-induits! Ex : SIDA et syndrome de Kaposi.... Immunité anti-virale !! o Existence d’Ag spécifiques des tumeurs ? Mise en évidence récente : Modèles animaux : augmentation du taux d’apparition de tumeurs spontanées, transplantées ou induites chez des souris immunodéficientes. Alymphoides ou déficits spécifiques: LyT, LyNK.... IL-12/IFNg Perforine Chez l’homme : Incidence accrue de cancers au cours de certaines immunodéficiences acquises (études au long cours !!) : o Cancer pulmonaire x2-25, LMNH*22 chez transplantés cardiaques. o Cancer de la peau (non-mélanomes) *200 chez transplantés rénaux. Présence d’infiltrats inflammatoires de lymphocytes dans certaines tumeurs : o Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TIL). o Corrélation avec le pronostic (cancer du sein, ovaire, mélanome, adénocarcinome colique). o Présence de nombreux lymphocytes activés dans les ganglions drainants. Rares cas de rémissions spontanées de mélanomes associés à une réponse immunitaire anti-tumorale. Mise en évidence d’Ags associés aux tumeurs. I. Comment le SI adaptatif reconnait-il les tumeurs ? Les cellules tumorales sont endogènes ! (pas de « non-soi »), sauf virus-oncogéniques : VHB HPV EBV HTLV Immunogénicité des tumeurs: Ags associés aux tumeurs. 1. Gènes normaux sur-exprimés ou exprimés de façon aberrante. Ags de différenciations : spécifiques de tissus (sains et pathologiques) : mélanome++. Tyrosinase, Melan-A/Mart-1 Gp100 Ags sur-exprimés : Exprimés à des niveaux faibles dans les tissus sains. Sur-exprimés dans différentes tumeurs. o Her2/neu: K sein. o MUC-1: différents K. Ags cancer-testicule (CT) Expression dans les tissus sains testiculaires. Expression partagée par différents types histologiques de tumeurs : NY-ESO-1, Ags MAGE, Ags BAGE, Ags GAGE. Ces Ags de tumeurs peuvent servir de cibles de lymphocytes T chez de nombreux patients, naturellement ou de façon thérapeutique. Risques d’auto-immunité pour les Ags de différenciation, voire sur-exprimés. 1. Ags uniques et/ou spécifiques Mutations ponctuelles: ß-catenine, CDK-4, Ras, p53. Moins d’utilité thérapeutique car diversité importante. Protéines chimériques: Bcr/abl (LMC), Tel/AML1 (LAM). I. Déterminants de la réponse immunitaire anti-tumorale Mécanismes effecteurs : Cellules cytotoxiques : LyT CD8+, LTgammadelta, NK. Perforine/granzyme. Cytokines : IFNg o Activation cellulaire. o Action anti-tumorale et anti-proliférative. o Action sur la présentation antigénique. Induction : LyT CD4+ Th1 (IFNg). IL-12 (IFNg) CPA Peu de rôle pour les Acs Réponse Immunitaire Innée anti-tumorale: activation des CPA Rappel: l’activation du SI inné est nécessaire à l’induction de la RI adaptative. Les lymphocytes innés : Lymphocytes NK: balance signaux activateurs/inhibiteurs. Induction de ligands activateurs par les cellules transformées : ULBP, MICA, MICB ligands de NKG2D. Répression de l’expression du HLA I inhibiteur par les cellules transformées. Les lymphocytes T innés Lymphocytes Tgammadelta: Lymphocytes T innés. population homogènes avec répertoire restreints. o Tissus: V gammadelta 1 o sang: V gammadelta 2 Lymphocytes V gamma delta 2 activés par des métabolites phosphatés des tumeurs. Lymphocytes V gamma delta 1 activés par des molécules non identifiées tumorales. Co-stimulation par NKG2D. Lymphocytes NK-T: Ce sont bien des Ly T et pas des NK !! Lymphocytes T innés. 0,01 à 1% des lymphocytes T CD3+. Répertoire TCR semi-invariant. Restreints par CD1d (monomorphe) + glycolipides. Deux modes d’activation: o Ag exogène o Ag endogène Transactivation directe/indirecte nombreuses cellules immunitaires. I. de Les composants de la RI anti-tumorale Phase initiale : recrutement au sein de la tumeur de cellules innées : Ly NK, macrophages, DC, LyT gd, Ly NK-T. Molécules de stress activent les NK et gamma delta : effet lytique direct. Communication intercellulaire activant une boucle d’amplification positive: IL-12/IFN gamma Phase secondaire : Les DC phagocytent des débris cellulaires et maturent. Migration dans les ganglions drainants. Activation des LyT CD4+ (Th1) et CD8+ (présentation croisée). Migration des LyT effecteurs dans la tumeur. Destruction des cellules tumorales par les LyT CD8 cytotoxiques (perforine). 1) Immunité innée anti-tumorale 2) Immunité adaptative anti-tumorale : I. Echappement des tumeurs vis-à-vis du système immunitaire 1. Immunogénicité : Certains Ags tumoraux sont faiblement immunogéniques. Répression de l’expression de ces Ags. Inhibition de l’apprêtement de l’Ag : Au niveau des protéines transporteurs TAP. Au niveau du protéasome. Inhibition de l’expression du HLA : Mutation génique. Au niveau de la b2m. Perte de réponse à l’IFN. 1. Au niveau des mécanismes effecteurs: 2. Génération de cellules suppressives : Le système immunitaire n’est globalement pas très efficace pour lutter contre les tumeurs, même s’il est capable de surveiller l’apparition de cellules anormales et de les éliminer. I. Le concept d’Immunoediting : Observations expérimentales: Les tumeurs qui évoluent dans un animal immunocompétent sont plus résistantes à la réponse anti-tumorale que celles qui poussent dans un animal immunodéficient. La réponse immunitaire anti-tumorale exerce une pression de sélection sur les cellules tumorales : Mort des cellules sensibles. Sélection par mutations des clones moins immunogénique et plus immunosuppresseurs pouvant échapper au système immunitaire. o Instabilité génétique ? o Effets délétères de l’inflammation : angiogénèse par ex. Le système immunitaire « sculpte » la tumeur qui devient progressivement insensible à la RI. o Analogie avec les microorganismes, en particulier les virus (VIH). Les trois E de la réponse immunitaire anti-tumorale: Elimination, Equilibre, Evasion. I. Bases de l’Immunothérapie anti-tumorale Buts : Stimuler le système immunitaire. Bloquer les mécanismes inhibiteurs. Agir sur la tumeur et le microenvironnement. 1) Les cibles : La tumeur. Les lymphocytes effecteurs et les DC. Les cellules inhibitrices. Les moyens : Anticorps monoclonaux et protéines de fusion thérapeutiques. Cytokines. Thérapie cellulaire. Action sur la tumeur Bloquer la prolifération et l’angiogénèse : interférence avec la signalisation. Acm anti-Her2/Neu (Trastuzumab: Herceptin ®) : cancer du sein. Acm anti-EGFR (Cetuximab: Erbitux®): poumon, colon. Acm anti-VEGF (bévacizumab : Avastin®): colon, rectum, rein, sein, poumon. Destruction de la tumeur : Acm anti-CD20 (Rituximab: Mabthera® ): LMNH. Acm anti-CD52 (Alemtuzumab: MabcampathTM) : LLC. Certains Anticorps monoclonaux agissent selon plusieurs mécanismes : Action directe sur la tumeur + activation des cellules immunitaires via les FcR. Certaines chimiothérapies conventionnelles ont un effet adjuvant sur le SI: la destruction de la tumeur augmente son immunogénicité en libérant des signaux de danger activateurs des cellules immunitaires innées (DC, NK...). 1) Stimulation du système immunitaire Activation des lymphocytes innés : Lymphocytes NK-T agalactosylcéramide. Lymphocytes Tgd par (Bromohydrine-pyrophosphate: PhosphostimTM). Utilisation d’adjuvants: ex ligands de TLR9, cytokines (IFNa) Vaccination peptidique ou protéique. Vaccination par des cellules tumorales. Vaccination par cellules dendritiques. par BrHPP Vaccination thérapeutique anti-tumorale : Immunothérapie adoptive : - Sélection, activation et amplification de lymphocytes T spécifiques de tumeurs ex vivo puis ré-injection. Anti-CTLA4 (Ipilimumab): mélanome. o Effet sur les lymphocytes effecteurs et régulateurs. Anti-PD1: action sur les lymphocytes activés. Cyclophosphamide à faible dose déplète spécifiquement les lymphocytes T régulateurs. Blocage des mécanismes inhibiteurs : Anti-KIR: lymphocytes NK. Combinaison des différentes thérapies Des manifestations auto-immunes sont immunothérapies. des effets adverses fréquents de certaines Conclusions et Point à retenir Les tumeurs peuvent être reconnues et détruites par le système immunitaire : Signaux de danger. Antigènes de tumeurs. Intérêt pronostic: TIL. Possibilités d’intervention à visée thérapeutique. l’axe IL-12/IFNg. Les principaux acteurs de la RI anti-tumorale sont les lymphocytes NK et T CD8 (Perforine), et Règle des 3 E : élimination, équilibre, évasion Le système immunitaire a également un effet délétère: l’inflammation chronique favorise la carcinogénèse et l’angiogénèse, et la réponse immunitaire sélectionne les tumeurs aggressives. Nombreuses possibilités d’intervention thérapeutique : Anticorps monoclonaux: avancée majeure. Thérapie cellulaire: plus complexe mais prometteuse. Trouver les schémas thérapeutiques adaptés à chaque cancer et à chaque patient.