Modalités d`échappement au système immunitaire de l`hôte

Modalités d'échappement au système immunitaire
de l'hôte: exemple de Plasmodium
Catherine BRAUN-BRETON
[email protected]
La réponse immunitaire contre Plasmodium
Réponse adaptative
Réponse innée
DCs : rôle central dans la
présentation d’Ag et
l’activation des T
monocytes/macrophages :
présentation d’Ag et
phagocytose y compris sans
opsonisation (clairance,
molécules inflammatoires)
Tγδ : rôle essentiel dans la
clairance des stades sanguins
via cytokines proinflammatoires, augmentation
de l’activation des DCs via un
mécanisme IFNγ dépendant
NK : source importante
précoce d’IFNγ, interaction
avec les DCs
Lymphocytes B et
anticorps : la production
d’Ab spécifiques en qualité,
niveau et largeur est un
élément clé de la réponse
protectrice mais cette
production est lente à se
développer et n’est pas
maintenue de manière
efficace
Immunité à médiation
cellulaire : importance de
l’IFNγ et du TNFα pour la
production de molécules
inflammatoires capables de
tuer le parasite mais une
réponse excessive contribue
à la pathologie. Implication
de T-CD4+, T-CD8+ et
Treg
Lymphocytes T-CD4+
mémoire : elles déclinent
progressivement en absence
d’infection
Système immunitaire inné et paludisme
Les érythrocytes infectés peuvent se lier à la surface des
érythrocytes sains, des cellules endothéliales, des DCs
et des lymphocytes T via l’adhésine PfEMP1
d’après Urban et al. 1999
Système immunitaire inné et paludisme
Composés immunologiquement actifs
- GPI / TLR2
- hémozoïne
* pro- et anti-inflammatoire
* accumulation (macrophages, DCs…)
* pourrait entraîner la paralysie des DCs, état de
tolérance, via TLRs
* délivre ADN du parasite au TLR9 (aussi une
protéine impliquée dans le complexe)
- profilin-like protein/TLR11
mais TLR11 chez souris pas chez l’Homme
- érythrocyte infecté
* liaison des GRP aux macrophages et DCs par
CD36
* peut-être aussi NK (IL18R)
* CD36 récepteur de PfEMP1
Coban et al, TRENDS Microbiol. 2007
Activation des Tregs pendant une infection à Plasmodium yoelii 17XL
Spleen cells
CD4+ Spleen cells
SP: splenic Tregs
LNs: lymph nodes Tregs
Activation de la fonction suppressive des Tregs ne dépend pas d’autres lymphocytes
Souris Rag2-/- ;
+ 106 Tregs ;
± infection PyL
Hypothèse : l’activation des Tregs dépend d’interactions entre APCs, GRP et Tregs
Activation des Tregs in vitro :
- Tregs en culture + GR/GRP ± APCs (DCs spléniques CD11c+)
- mesure suppression de prolifération de lymphocytes
+ DCs
Tregs + pRBC avant addition de DCs
+ DCs de souris ± PyL
L’activation des Tregs dépend d’une interaction entre pRBC et DCs
L’ exposition des DCs aux pRBC augmente légèrement leur activation in vivo et in
vitro et n’affecte pas leur capacité à activer des cellules T OVA-specifiques
Les pRBC ne diminuent pas globalement l’activité des DCs
Inhibition de la maturation des endosomes
Activation des Tregs n’est pas Ag spécifique
(souris OVA)
Activation des Tregs n’est pas Ag spécifique
(anticorps anti-MHC classe II)
L’ activation des Tregs dépend de la phagocytose des pRBC par les DCs
via une voie de signalisation et non via la présentation d’antigène
L’ activation des Tregs dépend d’une signalisation via TLR9 chez les DCs
PyL infection
PyNL infection
Les souris TLR9-/- sont partiellement résistantes à l’infection létale par PyL
Chez des souris TLR9-/- l’infection par PyL n’active pas les Tregs
L’activation des T CD4+ est nécessaire pour la résistance des souris TLR9-/- à PyL
T CD4+ activés : CD69 high et CD62 low
T CD4+ prolifération
Conclusion:
-  le parasite active les Tregs via l’engagement du TLR9 des DCs
-  entraîne une suppression de la prolifération des lymphocytes T