Place aux questions Comment traite-t-on l’encéphalopathie hépatique ? L’encéphalopathie hépatique (EH) est un syndrome neuropsychiatrique réversible associé à une atteinte hépatique aiguë ou chronique et caractérisé par des déficits cognitifs et moteurs de gravité variable (trouble du sommeil, comportement inapproprié, astérixis [mouvements involontaires de flexion et d’extension des poignets, lents, irréguliers et de grande amplitude], coma, etc.)1-5. Chez le patient cirrhotique, sans transplantation hépatique, le taux de survie un an après le premier épisode d’EH n’est que d’environ 50 %1,3,6. L’efficacité des différents agents utilisés pour prévenir et maîtriser les signes et symptômes d’EH reste à ce jour peu documentée. Les disaccharides non absorbables, certains antibiotiques et le benzoate de sodium (Na+) ou de potassium (K+) font partie de l’arsenal thérapeutique. Près de 70 % des patients cirrhotiques auront de légers signes et symptômes d’EH qui perturberont leur quotidien3. L’EH est aussi le principal motif d’hospitalisation de près du tiers des patients en cirrhose avancée3. Quoique les mécanismes physiopathologiques de l’EH ne soient pas complètement élucidés, une accumulation d’ammoniac (NH3) au niveau cérébral, en raison d’une diminution de son métabolisme hépatique, ainsi que la présence d’une réponse inflammatoire systémique joueraient un rôle clé1-6. Prise en charge Le diagnostic d’EH est un diagnostic d’exclusion. Toute autre cause pouvant expliquer l’altération de l’état mental du patient doit être écartée (désordre métabolique, intoxication, infection du système nerveux, traumatisme crânien, etc.)1-6. Les facteurs potentiellement précipitants sont ensuite identifiés et corrigés. Un facteur réversible est présent chez plus de 80 % des patients3. Tout ce qui stimule la production intestinale ou rénale de NH3 (constipation, hémorragie gastro-intestinale, alcalose, hypokaliémie, etc.) ou compromet son élimination (dérivation portosystémique, déshydratation, etc.), provoque une réaction inflammatoire (infection, néoplasie, etc.), altère la neurotransmission (médicaments anxiolytiques, sédatifs et hypnotiques, hyponatrémie sévère, etc.) ou cause directement des dommages hépatiques (consommation excessive d’alcool, etc.) risque de précipiter un épisode d’EH chez un patient cirrhotique1,5,6. Enfin, un traitement est amorcé pour maîtriser les signes et symptômes de l’épisode actuel et prévenir les récurrences. En raison du peu de documentation de qualité sur l’efficacité des différents agents utilisés dans cette indication et de l’absence de lignes directrices à jour sur le sujet, le choix de la thérapie optimale repose principalement sur l’expérience du clinicien. Mesures non pharmacologiques Un régime riche en fibres et sans restriction protéinique (1-1,5 g/kg/jour) est maintewww.professionsante.ca nant recommandé chez tous les patients cirrhotiques1-6. En plus de prévenir la constipation, les fibres acidifient le milieu intestinal, ce qui favorise la conversion du NH3 en NH 4+, ion très faiblement absorbé. Par ailleurs, un apport protéinique adéquat assure le maintien d’une bonne masse musculaire. Chez le patient cirrhotique, le NH3 est davantage métabolisé à ce niveau4. Texte rédigé par Catherine Ouellet, B. Pharm., M.Sc., Centre hospitalier de l’Université de Montréal. Texte original soumis le 6 septembre 2010. Texte final remis le 14 septembre 2010. Révision : Geneviève Duperron, B. Pharm., Sophie Parent, B. Pharm., M.Sc. Les disaccharides non absorbables Les disaccharides non absorbables, tels que le lactulose, sont utilisés en première intention pour prévenir et traiter l’EH. Cela dit, dans une récente revue systématique, ils ne se sont pas avérés supérieurs au placebo ou à l’absence d’intervention pour maîtriser les signes et symptômes d’EH7. La transformation du lactulose en acides acétique et lactique dans l’intestin acidifierait le milieu, ce qui réduirait la quantité de bactéries coliformes productrices d’NH3 et favoriserait la conversion du NH 3 en NH 4+. Dans une moindre mesure, son effet laxatif augmenterait l’élimination intestinale du NH31‑3,6,8. En traitement chronique, le lactulose s’administre par voie orale à raison de 15 à 45 mL deux à quatre fois par jour afin d’obtenir quotidiennement deux à trois selles molles 1-5. En présence d’iléus ou d’une diminution marquée de l’état de conscience, la voie rectale peut être utilisée (300 mL de lactulose dans 700 mL d’eau ou de solution physiologique saline, en lavement à retenir 30 à 60 minutes et à répéter au besoin)1-3,5,8. Le fabricant recommande d’éviter la prise d’autres laxatifs, car une augmentation du nombre de selles pourrait inciter le patient à diminuer ses doses quotidiennes de lactulose9. Malheureusement, l’inconfort gastrointestinal associé au lactulose et le goût sucré de ce produit peuvent compromettre l’observance du patient1-3,5,8. Enfin, le lactulose est un médicament d’exception qui nécessite un code (GI 29) pour être remboursé par la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). novembre 2010 vol. 57 n° 7 Québec Pharmacie 13 Place aux questions Les antibiotiques Benzoate de sodium (Na+) Les antibiotiques sont administrés en tant ou de potassium (K+) qu’ajout au lactulose ou, en cas d’intolérance, comme solution de rechange à celui-ci. Leur modeste efficacité pour cette indication résulterait de leur capacité à éliminer les bactéries coliformes productrices de NH3 et à réduire le passage des bactéries à travers la paroi intestinale et l’inflammation systémique subséquente1,3,6. La néomycine n’est plus recommandée en raison de son risque de néphrotoxicité et d’ototoxicité 1,3,4,6,8. Le métronidazole est souvent administré, habituellement à raison de 250 mg deux fois par jour, malgré le peu de données sur son efficacité1-3. Son risque de neurotoxicité lors d’une prise prolongée et ses interactions significatives avec l’alcool et la warfarine doivent être considérés3. Enfin, la rifaximine a récemment été approuvée aux États-Unis pour la prévention secondaire de l’EH. Elle serait au moins aussi efficace que les agents traditionnellement utilisés, et mieux tolérée2-6,8. Cet antibiotique n’est toutefois pas encore commercialisé au Canada. D’autres médicaments ou suppléments alimentaires, tels que le benzoate, les probiotiques, l’acarbose et le zinc, sont parfois ajoutés à la thérapie conventionnelle, même si leur efficacité reste anecdotique. En raison de son usage dans certains centres hospitaliers du Québec et des difficultés liées à son approvisionnement, on accordera une attention particulière au benzoate de Na+ ou de K+. Cet agent contribuerait à l’élimination du NH3 en se conjuguant à la glycine au niveau tissulaire pour former de l’acide hippurique, une molécule avec un groupement -NH qui sera excrétée par voie rénale3,4,8. Dans une étude de faible envergure, le benzoate s’est avéré aussi efficace et sécuritaire que le lactulose pour maîtriser les signes et symptômes d’EH10. Cependant, la prise de benzoate à une dose efficace (3 g, trois fois par jour, habituellement) entraîne un apport non négligeable de Na+ (7 mEq/g) ou de K+ (6,2 mEq/g), ce qui nécessite un suivi étroit des électrolytes, surtout en présence d’insuffisance rénale. Aussi, de nombreux patients se plaignent de nausées3. La poudre de benzoate est disponible chez la plupart des fournisseurs d’ingrédients pour préparations magistrales. Elle est conditionnée en sachets de 1 g ou de 3 g. Des capsules peuvent aussi être préparées, moyennant certains frais. La poudre peut être incorporée à une faible quantité de liquide ou de nourriture pour faciliter sa prise. Le benzoate n’est pas couvert par la RAMQ. En résumé, l’EH est une complication fréquente de la cirrhose avancée dont les mécanismes ne sont pas totalement élucidés. La transplantation hépatique demeure le seul traitement curatif. Une bi- ou trithérapie est habituellement nécessaire pour en maîtriser les signes et symptômes. Le pharmacien peut contribuer à l’atteinte des résultats thérapeutiques escomptés en s’assurant de l’observance du traitement prescrit par le patient et en intervenant, au besoin, pour prévenir, atténuer ou éliminer certains facteurs potentiellement précipitants (prise de médicaments sédatifs, constipation, déshydratation, etc.). n Références 1. Blei AT, Córdoba J. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Hepatic encephalopathy – Practice guidelines. Am J Gastroenterol 2001; 96(7): 1968-76. 2. Thompson JR. Treatment guidelines for hepatic encephalopathy. Pharmacotherapy 2010; 30(5 Pt 2): 4S-9S. 3. Al Sibae MR, McGuire BM. Current trends in the treatment of hepatic encephalopathy. Ther Clin Risk Manag 2009; 5: 617-26. 4. Wright G, Jalan R. Management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21(1): 95-110. 5. Munoz SJ. Hepatic encephalopathy. Med Clin N Am 2008; 92: 795-812. 6. Romero-Gómez M. Pharmacotherapy of hepatic encephalopathy in cirrhosis. Expert Opin Pharmacother 2010; 11(8): 1317-27. 7. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy : Systematic review of randomized trials. BMJ 2004; 328(7447): 1046-51. 8. Phongsamran PV, Kim JW, Cupo Abbott J, et coll. Pharmacotherapy for hepatic encephalopathy. Drugs 2010; 70(9): 1131-48. 9. Association des pharmaciens du Canada. Monographie du lactulose. Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques. Ottawa : Association des pharmaciens du Canada, 2010: 1400. 10. Sushma S, Dasarathy S, Tandon RK, et coll. Sodium benzoate in the treatment of acute hepatic encephalopathy : A double-blind randomized trial. Hepatology 1992; 16(1): 138-44. Questions de formation continue 2) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ? A. Le traitement optimal de l’EH n’est pas encore clairement établi. B. Dans le traitement de l’EH, la dose quotidienne de lactulose doit être ajustée de façon à obtenir 2 à 3 selles molles par jour. C. Tous les laxatifs sont d’égale efficacité pour maîtriser les signes et symptômes d’EH. D. La dose totale quotidienne de métronidazole dans le traitement de l’EH est habituellement moindre que celle recommandée pour traiter une infection (p. ex., vaginose bactérienne). E. La prise de benzoate de K+ à raison de 3 g, trois fois par jour, représente à elle seule un apport quotidien de K+ de près de 60 mEq. 3) Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ? A. Tout patient cirrhotique à risque d’EH devrait respecter un régime alimentaire restreint en protéines. B. Un régime riche en fibres est recommandé chez tous les patients cirrhotiques. C. Le taux important d’inobservance de la prise de lactulose s’explique principalement par son coût très élevé. D. La rifaximine est commercialisée au Canada, mais sa prise n’est pas indiquée en EH. E. Le benzoate de Na+ ou de K+ est un médicament d’exception du régime public d’assurance médicaments de la RAMQ. Veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 74 14 Québec Pharmacie vol. 57 n° 7 novembre 2010