Les défauts génétiques du système immunitaire Plan
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Plan Les défauts génétiques du système immunitaire C. Picard Centre d’étude des déficits immunitaires • Rappels immunité innée et adaptative • Explorations immunitaires • Déficits immunitaires héréditaires [email protected] • Cas cliniques Hématopoïèse Défenses immunitaires anti-infectieuses NK cell CD4+ T cell Défenses non-spécifiques Défenses spécifiques 1ère ligne 2ème 2èmeligne ligne 3ème ligne Peau intacte C.phagocytaires C. phagocytaires Lymphocytes spécialisés Muqueuses et sécrétions Flore microbienne Fièvre et inflammation Fièvre et inflammation Substances antimicrobiennes Substances antimicrobiennes B et T Anticorps Immunité adaptative Common lymphoid progenitor CD8+ T cell B cell Hematopoietic stem cell PMN Common myeloid progenitor macrophage Immunité innée dendritic cell Les phagocytes • Cellules phagocytaires professionnelles : – Polynucléaires – Monocytes/macrophages – Cellules dendritiques Les phagocytes (1) • Migration des leucocytes au site infectieux • Molécules d’adhésion leucocytaires – Intégrines – Sélectines La phagocytose : processus par lequel les cellules ingèrent du matériel (par ex. B) et l’incluent dans une vacuole (phagosome cytoplasmique). 1 Immunité anti-bactérienne La captation (3) Immunité anti-bactérienne : Les phagocytes (2) Phagocytes Bactérie CR C3 • Rôles : RC1q MBP – Captation (récepteurs) RFc anticorps – Reconnaissance (TLR) lectines oligosaccharides – Internalisation (C’, Ac) oligosaccharides lectines – Destruction (NADPH) – Production de cytokines Interaction entre la cellule phagocytaire et la bactérie : – Présentation de l’Ag - soit par des composés de la paroi bactérienne, - soit par des molécules de l’hôte se fixant sur la paroi bactérienne (C3, Mannose Binding Prot. et Ac) Défenses anti-bactériennes: Agonistes des Toll-like récepteurs (TLR) • TLR2 : bactérie Gram+ Lipoprotéines, Peptidoglycans Moduline Lipoprotéines, lipopetides Lipoarabinomannan • TLR4 : bactérie Grambactérie Gram+ LPS Acide lipoteichoique • TLR5 : bactérie Flagelline • TLR9 : bactérie CpG DNA Staphylococcus Mycoplasma Mycobacteria Défenses anti-infectieuses:Toll-like récepteurs (TLR) Immunité anti-bactérienne Défenses anti-bactériennes: NF-κB Infection Cytokines (LPS, ds RNA…) Stress (IL - (UV) 1, TNF - α) I-κB kinases α,β,γ I-κBα,β,ε p NF-κB Dégradation d’I-κBα p NLS Translocation De NF-κB Gènes NF-κB dep. Protéines Rel et I-κB Protéines de l’inflammation Molécules d’adhésions Régulation Inflammation Migration cellulaire NF-kB (5) Opsonisation complément Voie Classique Liaison d’une lectine, surfaces des pathogènes Complexe Antigène anticorps C3a, C5a Voie alterne Voie des lectines Surfaces des pathogènes Activation du complément Recrutement des cellules inflammatoires Opsonisation du pathogène Mort des pathogènes (lyse) Cytokines Activation des cellules immunitaires Opsonisation = facilitation de la phagocytose par dépôt d’opsonine (ac et C’) sur l’ag. 2 Phagocytes : phagolysosome Défenses anti-bactériennes: Rôle des anticorps • Formé par la fusion du phagosome et du lysosome • Rôle destruction bactérienne ou parasitaire • Neutralisation • Granules : • Opsonisation IgE IgM – Production de dérivés de l’O2 toxiques (O2-, H2O2, OH ..) = NADPH oxydase • Cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC) • Activation du complément – pH acide (3,5-4), bactériostatique ou bactéricide – Production de NO IgG IgA IgD Fonctions des phagocytes (6) Fusion de la membrane fusion des lysosomes – Peptides anti-microbiens (défensines, protéines cathioniques) – Enzymes (lysozyme et acide hydrolase) Immunité anti-bactérienne : Les cytokines • = protéines impliquées dans la communication des cellules immuno-compétentes. • Paracrine (C contiguës) ou endocrine (C à distance). Opsonisation Formation du phagosome Activation des mécanismes Bactériolytiques Génération de H2O2 + radicaux libres NADPH oxydase Migration • 140 cytokines différentes (interleukines, interférons, TNF, chémokines …). phagolysosome Exocytose des débris bactériens • Rôles : prolifération, métabolisme, mobilité (chimiotactisme), différenciation cellulaire, cytotoxicité, amplification de la phagocytose. Interaction : Lymphocytes T - B HLAHLA- II T L'immunité adaptative Ag Cytokines B • reconnaissance diversifiée et spécifique • expansion cellulaire clonale • mémoire Lymphocyte CD3CD3-TCR CD4 Prolifération CD40 CD40L Plasmocytes : production d’anticorps Génération de LB mémoire … Précurseur Diversification Expansion clonale Mémoire Amplification 3 Infections et réponses  différentes étapes Adhérence à l’épithélium Infection locale pénétration au -delà de l’épithélium Infection Tissulaire locale Réponse anti-bactérienne barrière anatomique Dissémination lymphatique Immunité adaptative © Adhérence à l’épithélium © Protection contre l’infection Flore normale Guérison de la plaie Peptides anti-bactériens Phagocytes Phagocytes Complément Phagocytes Cytokines © NK Phagocytose de l’Ag © NK Ac spécifiques Activation MΦ par T ©Tcytotoxiques Flore normale Facteurs locaux Phagocytes Réponse anti- Bactérienne • Activation de la voie alterne du C ‘ • – lyse de la bactérienne (Gram neg) – facteurs chimiotactiques • Î attraction des phagocytes – – • Microbiologique • Î Bactéries commensales Germes Q immunité immunité innée Infection Tissulaire locale • Mécanique • Î air • Î mouvements ciliaires : poumon • Î urine • Î jonction étanche • Chimique • Î pH acide: estomac • Î Lysosyme: salive larme sueur • Î ac. gras • Î peptides anti-bactériens Extracellulaire Site de l’infection Espaces interstitiels Sang,lymphe Surfaces épithéliales Organismes Bactéries Champignons Mycoplasmes Ac C’ Phagocytose Ac Cell. inflammatoires Intracellulaire Cytoplasme Vésicule activation des phagocytes opsonisation • Î les cellules phagocytaires • Complément Phagocytes Cytokines Sécrétion de cytokines par les macrophages – (IL-1 TNF, IL-12….) • activation des cellules NK Î IFNγ Immunité protectrice QUAND SUSPECTER ? • 1) infections récurrentes des voies respiratoires (ORL-poumons) : Neisseria Virus Chlamydia Listeria E.coli Candida ©Tcytotoxique © NK Mycobactérie Salmonella Leishmania Histoplasma Activation des MΦ par © T QUAND SUSPECTER ? 3) Une seule infection opportuniste – Fréquence : • >6-8 /automne-hiver chez < de 4 ans • >2-4 /automne-hiver chez > de 4 ans – OMA > 5 ans – Présence de lésions de dilatations des bronches (bronchiectasies) • 2) 1 ou > infections bactériennes sévères: méningite, ostéomyélite… 4) Mycose digestive persistante 5) Abcès récidivants 6) Diarrhée réfractaire 4 QUAND SUSPECTER ? QUAND SUSPECTER ? PARFOIS DIFFICILE CLINIQUE A MODERER QUAND : OMA ORL ISOLE Angines AVEC RECIDIVES +++ CROISSANCE NORMALE ASTHME; ATOPIE COLLECTIVITE retard de croissance INFECTIONS VIRALES INFECTIONS URINAIRES Examen clinique • 2) examen des aires ganglionnaires, foie et rate • 3) examen ORL: – tympans et cavité buccale (amygdales, muguet?), – présence ou non d’une obstruction nasale. • 4) examen pulmonaires : râles, crépitants ou sibilants ? 1) Numération de la formule sanguine : – – – – Anémie ? Thrombopénie ? Neutropénie ? Lymphopénie ? Lymphocytes x 10-3 /mm3 • 1) croissance staturo-pondéral Explorations immunitaires (1) • 5) examen cutané : eczéma, » cicatrices d’infections anciennes, » BCG (cicatrice ?) Explorations cellulaires (=T) (2) Age (mois) Explorations: Immunité humorale (=B) (3) • Phénotypage lymphocytaire – Lymphocytes T CD3, CD4, CD8 – Cellules NK CD16 CD56 (CD3-) •Dosage pondérale des Immunoglobulines • Fonctions lymphocytaires T •Fonction anticorps - Proliférations mitogènes (PHA, anti-CD3) - Proliférations antigènes vaccinaux (tétanos, polio) infectieux (candidine) • Auto-immunités •Sous classes d’Immunoglobulines (en fonction de l ’âge) (IgG1,2, 3 et 4) (après 18 mois) Anti antigènes protidiques (vaccinaux et/ou post-infectieux) : vaccin conjugué (pentacoq, prévenar…) Anti antigènes polysaccharidiques (après 24 mois) : vaccin non-conjuqué : Pneumo23 Allohémaglutinines de groupe sanguin 5 Immunoglobulines Explorations 2.4 2.0 1.6 – NFS (PN) IgM – Frottis sanguin: Corps de Jolly (asplénie) 1.2 0.8 0.0 1.0 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 // // // 0.4 1.2 IgA 0.8 // 0.6 // 0.4 IgG – Fonctions phagocytaires: • Chimiotactisme // // • Explosion oxydative // Nitro Blue Tetrazolium (NBT) Di-Hydro-Rhodamine (DHR) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mois // 1 3 5 7 9 1113 17 Age Ans 0.2 0.0 : phagocytes et C’ 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mois 1 3 5 7 9 1113 17 – Complément : CH50, AP50, MBL – Autres : production de cytokines.. Ans Age BILAN DE DEPISTAGE INVESTIGATIONS SUPPLEMENTAIRES ? NFS Plaquettes Nombre de Lymphocytes Corps de Jolly Nombre de PN (< 500/mm3) Ig G, A, M et E SUSPISCION FORTE – 1 examen biologique anormal – Infections graves ou persistantes Sous classes IgG ( > 2 ans) – RETENTISSEMENT IMPORTANT Sérologies vaccinales et/ou post-infectieuses – Vie de l’enfant – Croissance – Atteinte pulmonaire Sérologie HIV CH50 Déficits immunitaires héréditaires • Déficits immunitaires « classiques » : 9 > 120 déficits décrits 9 1/5000 naissances 9 Infections sévères à germes « opportunistes » à germes « communs » multiples Classification • Déficits immunitaires combinés (T et B) • Déficits immunitaires humoraux (B) • Déficits de la phagocytose et de l’opsonisation • Déficits de l’immunité innée • Déficits de l’homéostasie du système immunitaire • Pathologies auto-inflammatoires (Notarangelo et al. J allergy clin Immunol,2006) 6 Déficit immunitaire combiné sévère (SCID): manifestations cliniques DICS et germes Fréquence 1/100 000 Infections opportunistes (Pneumocystose…) Transmission : AR et XR Infections fongiques (Candidose…) Age au diagnostic 4-5 mois Infections virales (Parainfluenzae, Adv, CMV,VRS…) Retard de croissance (-2SD) 3 mois Infections bactériennes Diarrhée 61% BCGite Infections pulmonaires 58% Infections opportunistes 26% Inf. invasives (septicémie, méningite) 10% DICS (diagnostic) Lymphocytes x 10-3 /mm3 Déficit immunitaire combiné sévère : Explorations • Numération Formule Sanguine lymphocytes +++ < 1500/mm3 • Absence de thymus Age (mois) au diagnostic Classification des DICS DICS : Explorations • Phénotypage lymphocytaire – Lymphocytes T CD3, CD4, CD8 – Lymphocytes B CD19, CD20 – Cellules NK CD16 CD56 (CD3-) • Fonctions lymphocytaires T - Proliférations mitogènes (PHA, anti-CD3) - Proliférations antigènes vaccinaux (tétanos, polio) infectieux (candidine) • Dosage pondéral des Ig DICS +/+/- 0 0 Diagnostic fréquence transmission relative % cellules absentes Dysgénésie Réticulaire <1 AR SCID T-B-NK+ 20 AR T,B SCID 35 X-L T, NK γc 20 AR T,NK 5 AR T Jak3 RIL7A 20 AR T, B, NK ADA T-B+ ADA cellules hématopoiétiques gène ? Rag1/2 Artemis ↓ 7 Déficit Immunitaire Combiné Sévère DISC T-B+ (γc,Jak3) Cumulative probability of survival in SCID patients after related HLA-mismatched HSCT according to year at grafting european registry NK cell CD4+ T cell Common lymphoid progenitor CD8+ T cell DISC T-B+NK+ IL7RA B cell DISC T-B-NK+ Rag1, Rag2, Artemis Hematopoietic stem cell PMN Common myeloid progenitor macrophage dendritic cell Diagnostic des DI : • Premier signe : < 3 mois > 6 mois • Germes : Opportuniste Intra-Ç Pyogènes Extra-Ç • Localisation : Respiratoire Digestive Respiratoire Digestive, ORL • S.associés : Retard S/P Auto-immunité Arthrite • Anomalie : Déficits immunitaires combinés lymphocytes T et B Cellulaire Humorale Combiné Syndrome hyper-IgM X-R (CD40L), AR (CD40), AR (AID et UNG) • Age au diagnostique 1-2 ans • Infections respiratoires hautes 87.5% • Infections respiratoires basses 82% • Diarrhée 55% • Ulcères buccaux 45% (Levy et al. J.Ped 1997) Défauts en CD40L et CD40 Déficit en CD40L et CD40 Ag Cytokines • Bactéries pyogènes (tous les syndromes hyperIgM) • Autres infections (défauts en CD40L et CD40) – Pneumocystose (12 à 42 % des patients) HLAHLA- II B – Cryptococcus neoformans (poumons, méningite) – Histoplasmose T CD3CD3-TCR – Cryptosporidium (20%) CD4 – Giardia lamblia Prolifération CD40 – CMV – Mycobactérie CD40L Lymphocyte Th (Levy et al. J.Ped 1997) CD40L /CD40 Lymphocyte B Défaut de commutation isotypique 8 DIAGNOSTIC DES SYNDROMES COMPLEXES AVEC DIC Déficit Immunitaire Combiné NFS (lympho) ↓ ↓ ↓ IgG,A,M ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ / ↓ ↓/ N 0 0 0(IgE) ADA DICS T-B- Rag1/2 Artémis Gène DICS T-B+ IgM :N/↑ Rag1/2 ? H IgM1 CD40L Déficits l'immunité humorale Common lymphoid progenitor Eczéma Thrombopénie Thrombopathie Syndrome de Wiskott Aldrich HypoCa2+ Dysmorphie Cardiopathie Di George X-L ↓ progressive AR ↓ progressive AD Ig Fonction T Preuve DN IgM ↓ IgA ↑ IgG N N ou ↓ WASP IgA ↓ ↓ ATM ↓ ou N 22q11 complet/partiel variable Les PLUS fréquents Premiers signes > 6 mois CD8+ T cell macrophage (Caryotype) Déficits de l’immunité humorale CD4+ T cell PMN Common myeloid progenitor transmis. Lymphopénie NK cell B cell Hematopoietic stem cell Dn Ataxie Ataxie Télangiectasies Télangiectasie Omenn γc Jak3 Signes associés G, A= 0 DICS + T maternels Phénotypage DN N ↑ Germes : Bactéries PYOGENES Signes associés : PULMONAIRES, ORL, articulaire, Retard de croissance +/→ Diagnostic : Ig G, A et M +/- sous classes IgG (>2 ans) Sérologies vaccinales et/ou post-infectieuses dendritic cell Déficits Humoraux Agammaglobulinémie • 1/ 380 000 • X- Récessif (BRUTON) , AR (rare) • Agammaglobulinémie • Liée à l’X : Agamma. de Bruton (btk) • AR (λ5, BLNK, Igα, LRRC8) • Syndrome hyperIgM (CD40L, CD40, UNG, AID) • Déficit immunitaire commun variable (adulte) • Déficit en IgA (1/600) : isolé ou associé • Age de révélation 12 mois • Otites 70% • Sinusites 59% • Pneumopathies 62% • Inf. gastro-intestinales 23% • Abcès 18% • Méningo-encéphalites 12% • Arthrites, Ostéomyélites 10% 9 Agammaglobulinémie Agammaglobulinémie • Absence de cellule B au phénotypage lymphocytaire • Respiratoires (H. influenzae,S. pneumoniae,S. aureus ) • Méningo-encéphalite 10% : entérovirus • Méningite (S. pneumoniae) • Septicémie (Pseudomonas spp, S. pneumoniae, H. influenzae) • • Agammaglobulinémie : – IgG< 2g/l, IgA et IgM basses – Sérologies vaccinales et infectieuses négatives Gastro-entérite chronique (G. lamblia, Salmonelles, Campylobacter, entérovirus) • Entérovirus responsable d’1/3 des DC Déficits Immunitaires HUMORAUX Démarche diagnostique Déficits de production en Ig T CSH CLP Déficits en CD40L et CD40 Déficits en AID et UNG B Pro B Pre B Agammaglobulinémie B commutés, mémoires IgG IgA IgE plasmocytes IgM Déficits héréditaires de la phagocytose • Infections bactériennes et/ou fongiques o Défaut quantitatif ¾Neutropénie auto-immunes ¾Neutropénies congénitales o Défaut qualitatif ¾Déficit d’adhésion leucocytaire (déficit CD18) IgG 0 0 N N IgA 0 0 0 ou ↓ N ↓−↓↓ IgM 0 N ou ↓ N N ↓−↓↓ lyB 0 N N N ou ↓ N ¯ N ¯ ↓−↓↓ ↓−↓↓ ↓−↓↓ ↓−↓↓ N IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 DN Agamma X-L HIgM AR X-L AR AID CD40L ? + DI cellulaire Associé N N N N N ¯ N ¯ ↓−↓↓ Déficit en IgA Isolé DICV Associé + Déficit s/s classes Évaluation Ac DI cellulaire Associé ? Neutropénies congénitales ¾ maladies métaboliques : glycogénose 1b ¾ maladie de Shwachman : •AR, SDBS, •Ins. pancréas exocrine, anomalies osseuses ¾ syndrome de Kostmann : •AR, MAPBPIP ¾ neutropénie cyclique : •AD, ELA2 ¾Granulomatose septique chronique (CGD) 10 Déficit d’adhésion leucocytaire 9 LFA1/ CD18 Granulomatose septique chronique (CGD) • Déficit phagocytaire 9 Retard chute du cordon, 9 Infections à Bactériennes et fongiques 9 Hyperleucocytose (PN+++) • Fréquence : 1/200 000 • XR (gp91phox), AR (p47phox, p22phox, p67phox) 9 Absence d’exp CD18/CD11 • Porteur mutation récurrente p47phox: 1/2000 9 Chimiotactisme PN anormal • Anomalie de l’explosion oxydative (NADPH) • Diagnostic : Nitroblue tetrazolium reduction (NBT) (Segal et al. Medicine 2000) Granulomatose septique chronique (CGD) Granulomatose septique chronique (CGD) • Pneumopathies 79% • Pneumopathie : Aspergillus (41%) • Abcès 68% • Abcès : • Adénites suppuratives 53% • Ostéomyélites 25% • Septicémies 18% • Cellulites 5% • Méningites 4% • Otites 15% 9 sous-cutané : Staphylococcus spp (27%), 9 hépatique : Staphylococcus spp (50%) 9 poumon : Aspergillus (23%) 9 cérébraux : Aspergillus (58%) • Adénite suppurative : Staphylococcus spp (26%) • Ostéomyélite : Serratia (29%), Aspergillus (22%) • Septicémie : Salmonelle (18%), Burkholderia (12%), Candida (11%) • Méningite : Candida (20%) • Aspergillus est responsable 1/3 des DC (Winkelstein et al. Medicine 2000) Explorations : Fonctions (Winkelstein et al. Medicine 2000) Complément – Explosion oxydative Nitro Blue Tetrazolium (NBT) ou Di-Hydro-Rhodamine (DHR) 11 Diagnostic DI : Phagocytes et opsonisation DI phagocytose et opsonisation • Complément : Phagocytes 9 Méningite à N.meningitidis: 9 Complexe d’attaque membranaire (C5b,C6,C7,C8 ou C9) ¾ Voie classique (C3, C2, C4) : CH50 ¾ Voie alterne du complément ¾ Voie des lectines (I, H) Pyogènes Fungiques Neisseria S.pn, HI S.pneumoniae H.Influenzae • Localisat.: Abcès Poumons Méningite Septicémie Septicémie • S.associés : Granulomes Chute tardive cordon Auto-Immu. Cardiopathie (S. d’Ivemark) : AP50 (MBP, MASP2) • Asplénie : 9 Méningite et septicémie à germes encapsulés > Frottis sanguin (corps de Jolly+++) et échographie abdo. Syndrome hyperIgE DIH inmunité innée • Syndrome hyperIgE (Job ou Buckley) • Susceptibilité aux bactéries pyogènes – Déficit en IRAK-4 – Déficit en NEMO Syndrome de Job ou Buckley •AD, > 1/ 1 000 000 •Rash à la naissance : 75% •Eczéma récurrent 82% •Pneumatocèle 87% avec dans 42% des cas Aspergillus DIH > susceptibilité génétique M.Bruton • •Infections cutanées et pneumopathies récurrentes >70% • Susceptibilité Mendélienne aux mycobactéries DICS Asplénie • Germes : 9 Déficit en properdine (XR) 9 Méningite et septicémie à germes encapsulés : Complément •Infections fungiques récurrentes : 78% •Hyperlaxité, Anomalies osseuses et dentaires •Dysmorphie Nouveaux DIH et prédisposition aux germes encapsulées Déficits en Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 (IRAK-4) Déficit C’ Susceptibilité à 1 germe Dysplasie ectodermale anhidrotique avec déficit immunitaire (NEMO, IkBa) 12 NF-κB pathway Os, vx lymph, peau RANK/VEGFR3/EDAR Déficits en IRAK4 Système immunitaire TCR/BCR TNFR-S • Pas d’anomalie de développement IL-1Rs TLRs TIR Domain IRAK4 IKK IκBα p50p65 NEMO α β p p IkBα • Réponse inflammatoire initiale peu importante (neutropénie, fièvre) Iκ Bα p50p65 p50p65 •Infections multiples à bactéries pyogènes précoces (S.pneumoniae et S. aureus) : •Méningite •Sepsis •Arthrite •Abcès Gene • Explorations immunologiques normales (T, B, C’) transcription Défaut de réponse aux ligands des TLRs et à l’IL-1β (sang total) EDA-ID • Dysplasie ectodermale anhidrotique avec DI 9 Dents coniques et cheveux fins et rares 9 Anhidrose 9 Susceptibilité aux pyogènes et mycobactéries 9 Infections à pneumocoque 50% patients : ¾ ¾ ¾ ¾ Défauts génétiques de NEMO 25% méningites 11% septicémies 4% abcès 14% pneumopathies Déficit en NEMO • Hétérogène : – Clinique : anomalie du développement EDA complet> dents coniques isolées > absence – Infectieux : susceptibilité infectieuses large > susceptibilité limitée (S.pneumoniae ou Mycobactéries) – Immunologique : syndrome hyperIgM > défaut de production d’ac polysaccharidiques 13 NF-kB pathway and genetic defects RANK/VEGFR3/EDAR TCR/BCR TNFR-S Conclusions IL-1Rs TLRs • Dysplasie ectodermale anhidrotique avec DI TIR Domain NOD IRAK4 IKK NEMO α IκBα NF-kB Susceptibilité infectieuse hétérogène Réponse inflammatoire retardée Défaut de production d’anticorps dirigé contre les antigènes polysaccharides Anomalies du développement MAPK β • Défaut complet récessif d’IRAK-4 IkBα p p Iκ Bα AP - NF-kB NF-kB AP - Susceptibilité exclusive aux bactéries pyogènes Réponse inflammatoire retardée 1 1 Gene transcription Réponse immunitaire antimycobactérienne Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries : Syndrome rare Mycobactérie IL-12 Susceptibilité élective aux mycobactéries peu virulentes p 40 En l’absence de déficit immunitaire caractérisé HÉTÉROGÈNE Génétique :autosomique récessif, dominant, lié à l’X IFNγR1 IL-12Rβ1 STAT4 IL-12Rβ2 IFNγ IFNγR2 STAT1 IFNγ Clinique : récurrentes Î pronostic vital Histologie: granulomes « lépromatoïdes » p 35 Macrophage / Cell. dendritique Lymphocyte T / Cell. NK granulomes « tuberculoïdes» Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries Déficit en IFNGR2 Déficit en STAT1 5% 4% Déficit en NEMO 3% Déficit en IL12B Déficit en 9% IL12RB1 40% Déficit en IFNGR1 39% Défauts IFN-γR1 & 2 • Mycobactérie principale infection • Pénétrance complète pour les défauts complets, évolution sévère • Récurrence infectieuse fréquente pour les défauts complets • Défauts partiels : atteintes osseuses fréquentes évolution favorable • Le vaccin BCG retardent la survenue des infection à ME 14 Quand suspecter un déficit immunitaire ? Défauts IL12B & IL12RB1 Début précoce (<12 ans) et pronostic bon Mycobactériose (BCG, ME et M.tb) et salmonellose (1/2) Pas de rechute des mycobactérioses, BCG protège des ME Pénétrance faible et pas de corrélation génotypephénotype POINTS DE REPERES o IDENTIFIER : clinique o DEPISTER : en ville o INVESTIGATIONS : milieu spécialisé o PRISE EN CHARGE : fonction • 1) infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses (fréquence) Signes cliniques évocateurs Numération formule sanguine Dosage d'immunoglobulines sériques sérologies • 2) cassure de la courbe staturo-pondérale • 3) infection à bactéries pyogènes récurrentes • 4) infection inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle • 5) infections récurrentes avec le même type de pathogène • 6) auto-immunité, inflammation chronique ou lymphoprolifération • 7) ATCD familiaux DI DI DI DI combiné humoral Cellules phagocytaires Complément Ð Ð Ð Ð T-B-NK fonctions T lymphocytes B circulant sous classe IgG Chimiotactisme NBT Chemiluminescence CH50 Voie Alterne Caractérisation du déficit immunitaire élucidation du mécanisme en cause Évaluer le retentissement Conseil génétique Conclusions • Pensez à éliminer un DI devant des infections sévères et récurrentes • Explorations des infections idiopathiques de l’enfant conduit à l’identification de nouveaux DI • Ne pas éliminer DI devant la normalité des explorations immunologiques : la définition d’un DI est avant tout clinique (toute infection sévère) 15
