MONOGRAPHIE DE PRODUIT AERIUS® Comprimés de desloratadine dosés à 5 mg Sirop de desloratadine dosé à 0,5 mg/mL AERIUS® POUR ENFANTS Sirop de desloratadine dosé à 0,5 mg/mL Antagoniste des récepteurs H1 de l'histamine Schering-Plough Canada inc. 16750, route Transcanadienne Kirkland (Québec) H9H 4M7 Date de rédaction : Le 26 mars 2014 Numéro de contrôle : 164302 ® Marque déposée de MSD International Holdings GmbH, utilisée sous licence par Schering-Plough Canada inc. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 1 de 41 Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE............................................................................3 CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4 EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................5 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................8 POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION .............................................................8 SURDOSAGE .....................................................................................................................9 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................9 STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...............................................13 PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................13 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................14 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...........................................................14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................15 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................23 MICROBIOLOGIE............................................................................................................29 TOXICOLOGIE ................................................................................................................30 BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................35 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................39 Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 2 de 41 ® AERIUS ® AERIUS POUR ENFANTS Desloratadine PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d’administration Présentation et teneur Orale Comprimé dosé à 5 mg Sirop dosé à 0,5 mg/mL Ingrédients non médicinaux d’importance clinique Voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients. INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ® Les comprimés AERIUS (desloratadine) sont indiqués pour : le soulagement multi-symptôme rapide et durant 24 heures des manifestations nasales et non nasales de la rhinite allergique, tels les éternuements, l'écoulement nasal, les démangeaisons, l’enchifrènement, la congestion, le prurit du palais et/ou des oreilles et/ou de la gorge et/ou des yeux, la toux allergique de même que le larmoiement et la rougeur des yeux; le soulagement rapide des symptômes associés à l’urticaire chronique idiopathique, comme le prurit et les éruptions urticariennes. Le sirop AERIUS et AERIUS POUR ENFANTS (desloratadine) est indiqué pour : le soulagement multi-symptôme rapide et durant 24 heures des manifestations nasales et non nasales de la rhinite allergique, tels les éternuements, l'écoulement nasal, les démangeaisons, l’enchifrènement, la congestion, le prurit du palais et/ou des oreilles et/ou de la gorge et/ou des yeux, la toux allergique de même que le larmoiement et la rougeur des yeux; le soulagement rapide des symptômes associés à l’urticaire chronique idiopathique, comme le prurit et les éruptions urticariennes. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 3 de 41 CONTRE-INDICATIONS Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions sérieuses En présence d’insuffisance hépatique ou rénale grave, il importe d’employer AERIUS avec prudence. Fonction hépatique/biliaire/pancréatique On a procédé à une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique (7,5 mg) d'AERIUS (desloratadine) chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (n = 4/groupe). Les résultats ont montré que l'ASC et la Cmax étaient multipliées par un facteur pouvant aller jusqu’à 2,4 chez cette population par rapport aux sujets sains (n = 8). Cependant, on ne considère pas que ces hausses revêtent une importance clinique. Des sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 9) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 11) ont reçu de la desloratadine à raison de 5 mg pendant 10 jours. Chez ceux dont la fonction hépatique était altérée, l’exposition à la desloratadine (ASC) pouvait être 3 fois plus élevée que chez les sujets sains, mais on ne considère pas que ces observations revêtent une importance clinique. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d’ajuster la dose en cas de dysfonctionnement hépatique (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacocinétique chez l’humain / Dysfonctionnement hépatique). Fonction rénale On a procédé à une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique (7,5 mg) d'AERIUS chez des sujets (n = 25) présentant divers degrés d'insuffisance rénale (légère, modérée, grave ou nécessitant une hémodialyse). On a noté une augmentation de l’ASC moyenne de la desloratadine (multipliée par un facteur de 1,7 à 2,5) et des fluctuations minimes de la concentration de 3-hydroxydesloratadine. Cependant, on ne considère pas que ces résultats revêtent une importance clinique (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacocinétique chez l’humain / Dysfonctionnement rénal). En présence d’insuffisance rénale grave, il importe d’employer AERIUS avec prudence. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 4 de 41 Appareil respiratoire Personnes asthmatiques : AERIUS a été administré en toute sûreté à des patients atteints d’asthme léger ou modéré (voir ESSAIS CLINIQUES / Efficacité dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière : patients atteints de rhinite allergique saisonnière et d'asthme concomitant d'intensité légère à modérée). AERIUS n’a pas exacerbé les symptômes d’asthme (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacocinétique chez l’humain / Personnes asthmatiques). Populations particulières Femmes enceintes : Comme on ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'exposition à la desloratadine durant la grossesse, on n'a pas établi l'innocuité d’AERIUS chez les femmes enceintes. L’emploi de ce médicament chez les femmes enceintes est donc déconseillé. Chez le rat, on n'a pas observé d'effet néfaste général sur la fertilité à la suite d'une exposition à la desloratadine équivalant à 34 fois l'exposition produite par l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain. Par ailleurs, les études chez l'animal n'ont fait ressortir aucun effet tératogène ou mutagène de la desloratadine (voir TOXICOLOGIE). Femmes qui allaitent : La desloratadine passe dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement est déconseillé aux femmes qui prennent AERIUS. Enfants (comprimés : < 12 ans et sirop : < 2 ans) : On n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité des comprimés AERIUS chez les enfants de moins de 12 ans, ni celles du sirop AERIUS chez les enfants de moins de 2 ans. Personnes âgées (> 65 ans) : Dans le cadre d'une étude ayant porté sur l'administration des comprimés AERIUS à raison de doses répétées de 5 mg, l’ASC et la Cmax obtenues chez les sujets de plus de 65 ans (n = 17) étaient de 20 % supérieures à celles des sujets jeunes, tandis que la demi-vie d'élimination plasmatique était prolongée de 30 %. On ne considère pas, cependant, que ces variations revêtent une importance clinique, de sorte qu'il n'est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients de ce groupe d'âge (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacocinétique chez l'humain / Personnes âgées). EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du médicament On n'a observé aucune réaction défavorable significative sur le plan clinique – de nature cardiovasculaire, notamment – ayant un lien de causalité avec les comprimés AERIUS dans le cadre des essais cliniques. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 5 de 41 De très rares cas de réactions d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie et d’éruptions cutanées, ont été signalés depuis que la desloratadine est commercialisée. On a aussi rapporté, quoique très rarement, des cas de tachycardie, de palpitations, d’hyperactivité psychomotrice, de convulsions, d’élévation des taux d’enzymes hépatiques, d’hépatite et d’augmentation de la bilirubinémie. Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques se révèlent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux. Les pourcentages fournis ci-après pour rendre compte de la fréquence des effets indésirables que l’on a pu raisonnablement imputer aux comprimés AERIUS correspondent à la différence observée à ce chapitre entre un groupe de 1 866 patients traités par une dose de 5 mg d'AERIUS (desloratadine) et un autre de 1 857 sujets qui ont reçu un placebo dans le cadre d'essais cliniques ayant porté sur l'administration de doses répétées de ce médicament pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière, de la rhinite allergique apériodique et de l’urticaire chronique idiopathique. Durant tous les essais cliniques ayant porté sur les comprimés AERIUS dans le traitement de la rhinite allergique et de l’UCI, la nature et la fréquence des effets indésirables rapportés étaient comparables à celles observées dans le groupe placebo. Ainsi, la fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients traités par les comprimés AERIUS à la dose recommandée de 5 mg/jour était supérieure de 3 % seulement à celle obtenue chez les sujets ayant reçu le placebo. La fréquence de la somnolence chez les patients traités par les comprimés AERIUS n'a pas été supérieure à celle notée chez les sujets ayant pris un placebo, tandis que celle des céphalées a été de 0,6 % plus élevée. Les réactions défavorables ayant un lien avec le traitement et qui sont survenues à une fréquence de 1 % et plus chez les patients traités au cours des essais cliniques portant sur l'administration des comprimés AERIUS à raison de doses répétées de 5 mg sont présentées dans le tableau 1. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 6 de 41 Tableau 1. Réactions défavorables ayant un lien avec le traitement survenues à une fréquence 2 % et plus au cours des essais cliniques portant sur des patients atteints de rhinite allergique ou d’urticaire chronique idiopathique traités par AERIUS à raison de doses répétées de 5 mg Nombrea (%) de sujets Desloratadine 5,0 mg (n = 1 866) Placebo (n = 1 857) 281 (15,1) 232 (12,5) 51 (2,7) 49 (2,6) 36 (1,9) 34 (1,8) 33 (1,8) 12 (0,6) Réactions générales Céphalées 124 (6,6) 84 (4,5) 88 (4,7) 72 (3,9) Troubles psychiques Somnolence 53 (2,8) 36 (1,9) 48 (2,6) 35 (1,9) Nbre de patients (%) ayant subi une réaction défavorableb Troubles du système nerveux autonome Sécheresse de la bouche Fatigue a: b: Nombre de sujets ayant signalé une réaction défavorable à une reprise au moins au cours de l'essai. Certains sujets peuvent avoir rapporté plus d'une réaction défavorable. Ayant un lien de causalité possible ou probable avec le traitement, de l'avis de l’investigateur. Dans le cadre d’essais cliniques, 115 enfants ont pris du sirop de desloratadine et 116 ont reçu un placebo. On a signalé un cas d’éruptions cutanées et un cas de céphalée qui pourraient avoir été liés à l’emploi de la desloratadine chez les enfants traités par ce médicament, ce qui correspond à 1,7 % des enfants seulement (n = 2). Ces deux effets indésirables se sont produits chez des enfants âgés de 2 à 5 ans (groupe de sujets ayant reçu de la desloratadine à 1,25 mg). On n’a signalé aucun effet indésirable que l’on aurait raisonnablement pu relier au produit chez les enfants âgés de 6 à 11 ans, peu importe qu’ils aient reçu de la desloratadine ou un placebo. Au total, 11 cas d’effets indésirables survenus pendant le traitement (fièvre, céphalées, infection virale, varicelle, éruptions cutanées et infection urinaire) ont été rapportés chez 8 sujets (0,8 %) traités à l’aide de 1,25 mg ou de 2,5 mg de desloratadine. Dans l’ensemble, aucun cas de somnolence, de fatigue, d’excitabilité paradoxale, de parakinésie, d’insomnie ou d’hyperkinésie n’a été signalé. Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit De très rares cas de réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’anaphylaxie et d’éruptions cutanées, ont été signalés depuis que la desloratadine est commercialisée. On a aussi rapporté, quoique très rarement, des cas de tachycardie, de palpitations, d’hyperactivité psychomotrice, de convulsions, d’élévation des taux d’enzymes hépatiques, d’hépatite et d’augmentation de la bilirubinémie. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 7 de 41 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu La prise d'alcool avec les comprimés AERIUS n'a pas amplifié les effets néfastes de l'alcool sur les aptitudes psychomotrices (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacodynamie chez l'humain / Pharmacodynamie psychomotrice). Interactions médicament-médicament Les essais cliniques visant à rechercher les interactions possibles avec l’azithromycine, l'érythromycine, le kétoconazole, la fluoxétine et la cimétidine n'ont fait ressortir aucune interaction importante entre AERIUS et ces agents (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacocinétique chez l'humain / Interactions médicamenteuses). Interactions médicament-aliment La prise de nourriture ou de jus de pamplemousse n’a eu aucun effet sur le devenir de la desloratadine (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacocinétique chez l'humain / Effet de la nourriture). Interactions médicament-herbes médicinales Les interactions d’AERIUS avec des herbes médicinales n’ont pas été établies. Effets du médicament observés au cours des épreuves de laboratoire Les interactions d’AERIUS avec les analyses de laboratoire n’ont pas été établies. Effets du médicament sur le style de vie Effets sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines : aucun (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacodynamie chez l'humain / Pharmacodynamie psychomotrice). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Considérations posologiques En présence d’insuffisance hépatique ou rénale grave, il importe d’employer AERIUS avec prudence. Posologie recommandée et réglage posologique Comprimés Adultes et adolescents (12 ans et plus) : 1 comprimé AERIUS (desloratadine) dosé à 5 mg par jour sans égard aux repas. Pour administration orale. Sirop Adultes et adolescents (12 ans et plus) : 10 mL (5 mg) de sirop AERIUS une fois par jour, sans égard aux repas. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 8 de 41 Enfants âgés de 6 à 11 ans : 5 mL (2,5 mg) de sirop AERIUS POUR ENFANTS une fois par jour, sans égard aux repas. Enfants âgés de 2 à 5 ans : 2,5 mL (1,25 mg) de sirop AERIUS POUR ENFANTS une fois par jour, sans égard aux repas. Ne pas administrer le sirop AERIUS POUR ENFANTS pendant plus de 14 jours aux enfants âgés de 2 à 12 ans, sauf sur les conseils d’un médecin. SURDOSAGE Dans les cas de surdosage, on peut envisager de prendre les mesures habituelles pour éliminer toute substance active qui n'aurait pas encore été absorbée. Un traitement symptomatique et des soins de soutien sont recommandés. Les comprimés AERIUS, administrés à la dose de 45 mg/jour (soit 9 fois la dose thérapeutique) pendant 10 jours, n'ont pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc qui ait une signification statistique ou une portée clinique. La variation moyenne de l'intervalle QTc a été de 0,3 ms et de 4,3 ms respectivement pour le placebo et la desloratadine (p = 0,09; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -0,6; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 8,7). La desloratadine n'est pas éliminée par hémodialyse; on ne sait pas si elle peut être éliminée par dialyse péritonéale. MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d’action La desloratadine est un antihistaminique non sédatif, à longue durée d'action, qui exerce un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques et dont on a établi les propriétés antiallergiques, antihistaminiques et anti-inflammatoires. La desloratadine n’exacerbe pas l’asthme. Pharmacodynamie À la suite de son administration par voie orale, la desloratadine accapare sélectivement les récepteurs H1 périphériques, sa pénétration dans le système nerveux central étant pratiquement nulle. Boule d’œdème et érythème : La desloratadine à 5 mg s’est révélée nettement plus efficace que le placebo, comme l’a dénoté une réduction des zones d’œdème et d’érythème causés par l’histamine, et ce, à tous les intervalles de mesure (jours 1, 7, 14, 21 et 28). Aucun signe de tachyphylaxie n’a été observé pendant la période d’administration de 28 jours. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 9 de 41 Pharmacodynamie psychomotrice : Les essais cliniques ont permis d'établir que la fréquence de somnolence était la même, que les sujets aient reçu des comprimés AERIUS (desloratadine) à raison d’une dose de 5 mg ou un placebo. Les résultats aux tests psychomoteurs n'ont mis en évidence aucune différence notable entre les comprimés AERIUS et le placebo, que ceux-ci soient administrés seuls ou avec de l'alcool. L'ingestion concomitante d'alcool et de comprimés AERIUS n'a pas aggravé l'incapacité motrice ni la somnolence imputables à l'alcool. Aucun effet défavorable sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines n’a été observé. La prise d’une dose unique d’AERIUS n’a pas eu d’incidence sur les paramètres standards d’exécution du vol, y compris l’exacerbation de la somnolence subjective, ni sur les tâches du personnel navigant. Pharmacodynamie cardiovasculaire : AERIUS n’a exercé aucun effet cardiovasculaire d'importance clinique ou statistique dans le cadre d'un essai clinique mené auprès de 49 volontaires sains auxquels on a administré des doses répétées de ce médicament jusqu’à concurrence de 20 mg par jour pendant 14 jours. Dans une autre étude au cours de laquelle AERIUS a été administré à la dose de 45 mg/jour (soit 9 fois la dose thérapeutique) pendant 10 jours, aucun allongement de l'intervalle QTc n’a été observé (voir SURDOSAGE). Des études individuelles ont été réalisées sur les interactions possibles entre la desloratadine, d’une part, et le kétoconazole (n = 24), l'érythromycine (n = 24), l’azithromycine (n = 90), la fluoxétine (n = 54) et la cimétidine (n = 36), d’autre part. L'administration concomitante de kétoconazole et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC de la desloratadine de 29 % et de 21 % respectivement, de même que de celles de son métabolite, la 3-hydroxydesloratadine, de 77 % et de 110 % respectivement. En outre, l'administration concomitante d'érythromycine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC de la desloratadine de 24 % et de 14 % respectivement. Ces hausses se sont établies à 43 % et à 40 % respectivement pour la 3-hydroxydesloratadine. La prise concomitante d’azithromycine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la desloratadine de 15 % et de 5 % respectivement. Ces valeurs ont augmenté respectivement de 15 % et de 4 % pour la 3-hydroxydesloratadine. La prise concomitante de fluoxétine et de desloratadine n’a entraîné aucun changement de l’ASC de la desloratadine et a provoqué une augmentation de 15 % de la Cmax de la desloratadine. La Cmax et l’ASC ont augmenté respectivement de 17 % et de 13 % pour la 3-hydroxydesloratadine. La prise concomitante de cimétidine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la desloratadine de 12 % et de 19 % respectivement. Ces valeurs ont diminué respectivement de 11,2 % et de 2,8 % pour la 3-hydroxydesloratadine. Cependant, comme ces hausses de concentration plasmatique n'ont pas été accompagnées d’une diminution de l'innocuité de la desloratadine tout au long de ces essais, on les considère comme dénuées de portée clinique. Par ailleurs, la pharmacodynamie électrocardiographique (QTc) n'a montré aucun changement d'importance clinique. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 10 de 41 Pharmacocinétique Absorption : On décèle la présence de desloratadine dans le plasma dans les 30 minutes qui suivent son administration. La desloratadine est bien absorbée et atteint sa concentration plasmatique maximale après 3 heures environ; sa demi-vie d'élimination moyenne est voisine de 27 heures. La biodisponibilité de la desloratadine est proportionnelle à la dose pour la plage allant de 5 à 20 mg. L'administration d'une dose de 5 mg de desloratadine ou de 10 mg de loratadine expose à une quantité équivalente (ASC) de desloratadine, de 3-hydroxydesloratadine et du glucuronoconjugué de cette dernière. Un essai croisé ayant porté sur une seule dose de desloratadine a révélé que les comprimés et le sirop sont des préparations bioéquivalentes. Au cours d’essais distincts ayant porté sur une seule dose de desloratadine administrée selon la posologie recommandée, on a constaté que l’ASC et la Cmax de la desloratadine obtenues chez les enfants étaient comparables à celles des adultes qui avaient reçu une dose de 5 mg de desloratadine sous forme de comprimés ou de sirop. Distribution : Aucune donnée disponible. Biotransformation : La desloratadine subit une biotransformation importante. L'étude des voies métaboliques indique que l'hydroxylation de la desloratadine en position 3 suivie de sa glucuronoconjugaison constitue la voie métabolique principale de cette biotransformation. L’enzyme responsable de la biotransformation de la desloratadine n’a pas encore été identifiée; par conséquent, on ne peut écarter totalement la possibilité d’interactions médicamenteuses avec d’autres agents. Des études réalisées in vivo avec des inhibiteurs sélectifs du CYP 3A4 et du CYP 2D6 ont révélé que ces enzymes ne jouaient pas un rôle important dans la biotransformation de la desloratadine. La desloratadine n’inhibe aucune de ces deux enzymes et n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P. Des données tirées d’études de pharmacologie clinique ont révélé que certains adultes et enfants de la population générale synthétisent la 3-hydroxydesloratadine plus lentement que la normale. Le phénotype propre à ce polymorphisme génétique a été retrouvé chez 90 des enfants et 440 des adultes ayant participé à ces études. Son incidence était d’environ 8,6 % chez les adultes et de 15,6 % chez les enfants. Tant chez les adultes que chez les enfants ayant participé à cette étude, cette biotransformation lente s’est vue plus souvent chez les sujets de race noire que chez ceux de race blanche. L’exposition à la desloratadine (mesurée par l’ASC) chez les sujets présentant ce phénotype a bien été caractérisée (~4 fois celle des sujets chez lesquels la biotransformation est normale) au cours d’études ayant porté sur des doses uniques et elle est similaire chez les adultes et les enfants ayant reçu des doses variées. Chez les enfants qui sont des métaboliseurs normaux ou lents, l’ASC médiane était de 31,9 ng.h/mL (plage : de 14 à 74 ng.h/mL) et de 116 ng.h/mL (plage : de 72 à 210 ng.h/mL), respectivement. Dans le cas des adultes, elle se situait à 33,5 ng.h/mL (plage : de 8,7 à 99 ng.h/mL) et à 139 ng.h/mL (plage : de 82 à 393 ng.h/mL), respectivement. Chez les adultes considérés comme des métaboliseurs lents, l’exposition à la desloratadine (ASC) suivant l’administration de doses répétées s’est révélée environ 6 fois plus Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 11 de 41 élevée que celle mesurée chez les métaboliseurs normaux. Cette donnée n’a pas été documentée chez les enfants. Le bilan d’innocuité de la desloratadine chez les métaboliseurs lents, adultes ou non, s’est révélé similaire à celui observé dans la population générale. La desloratadine se lie modérément aux protéines plasmatiques, soit dans une proportion de 83 à 87 %. L'accumulation (environ 2 fois plus élevée) de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine après 28 jours d'administration de desloratadine à 5 mg concordait avec la demi-vie de la desloratadine et de son métabolite actif ainsi qu’avec le fait qu’elle soit administrée de façon uniquotidienne. Cette accumulation n’a aucune portée clinique. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine n’ont pas été modifiées par l’administration du médicament pendant 7 jours consécutifs. On n'a observé aucune accumulation d'importance clinique de la desloratadine à la suite de son administration une fois par jour (à raison d'une dose se situant entre 5 mg et 20 mg) durant 14 jours. La prise d’AERIUS à raison d'une dose unique de 7,5 mg au moment d'un repas (petit-déjeuner à haute teneur en matières grasses et en calories) n'a pas modifié le devenir de la desloratadine. Dans le cadre d’une autre étude, le jus de pamplemousse n’a eu aucun effet sur le devenir de la desloratadine. Élimination : Une étude du bilan massique chez l’humain a permis de récupérer environ 87 % d'une dose de desloratadine marquée au 14C, répartis également entre l'urine et les fèces, sous forme de métabolites. Populations particulières et états pathologiques Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE / Pharmacocinétique chez l’humain pour de plus amples renseignements sur les populations et états suivants : Enfants Personnes âgées Hommes et femmes Races diverses Insuffisance hépatique Insuffisance rénale STABILITÉ ET CONSERVATION Température et humidité Comprimés : Conserver à une température située entre 15 et 30 °C, à l'abri de tout excès d’humidité. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 12 de 41 Sirop : Conserver à une température située entre 15 et 30 °C. Autres Conserver en lieu sûr, hors de la portée des enfants. DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION Aucune. PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Présentation Comprimés AERIUS (desloratadine) : Comprimés dosés à 5 mg pour administration orale. Sirops AERIUS et AERIUS POUR ENFANTS (desloratadine) : Sirop dosé à 0,5 mg/mL pour administration orale. Composition Les comprimés AERIUS (desloratadine) sont bleus, ronds et pelliculés pour délitement immédiat. Chaque comprimé contient 5 mg de desloratadine, le principe actif. Ingrédients non médicinaux (ordre alphabétique) : amidon de maïs, cellulose microcristalline, cire d’abeille blanche, cire de carnauba, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, laque bleue FD&C n° 2, phosphate dicalcique dihydraté, polyéthylèneglycol et talc. Les sirops AERIUS et AERIUS POUR ENFANTS se présentent sous forme d’un liquide limpide, de couleur orangée et aromatisé à la gomme à bulles. Un millilitre de sirop renferme 0,5 mg de desloratadine. Ingrédients non médicinaux (ordre alphabétique) : acide citrique anhydre, arôme de gomme à bulles, benzoate de sodium, citrate de sodium dihydraté, colorant jaune FD&C n° 6, eau purifiée, édétate disodique, propylèneglycol, solution de sorbitol et sucrose. Conditionnement Les comprimés AERIUS sont offerts en plaquettes alvéolées d'aluminium et de polychlorure de vinyle, dans des boîtes contenant 2 (échantillons à l'intention des professionnels de la santé), 10, 20, 30 ou 50 comprimés. Ils sont également offerts en flacons de polyéthylène haute densité contenant 90 ou 100 comprimés. Les sirops AERIUS et AERIUS POUR ENFANTS sont présentés dans des flacons de verre ambré de 50 mL (échantillon pour professionnels de la santé) et de 100 mL. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 13 de 41 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique Dénomination commune : desloratadine Nom chimique : 8-chloro-11-(pipéridin-4-ylidène)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine Formule moléculaire : Masse moléculaire : C19H19CIN2 310,8 Formule développée : Propriétés physicochimiques : Forme physique : Solubilité : Constante de dissociation (pKa) : Poudre de couleur blanche à blanc cassé éthanol chlorure de méthylène méthanol octanol HCl 0,1N DMSO eau tampon phosphate pH 7,4 NaOH 0,1N > 100 mg/mL (franchement soluble) > 100 mg/mL (franchement soluble) > 100 mg/mL (franchement soluble) > 100 mg/mL (franchement soluble) 39,7 mg/mL (soluble) 24,5 mg/mL (soluble) 0,1 mg/mL (très peu soluble) 1,5 mg/mL (peu soluble) < 0,1 mg/mL (pratiquement insoluble) groupe fonctionnel pyridine groupe fonctionnel pipéridine 4,2 9,7 Coefficient de partage : n-octanol/HCl 0,1N n-octanol/tampon pH 3 n-octanol/ tampon pH 6 n-octanol/ tampon pH 7 n-octanol/ tampon pH 8 Point de fusion : forme I -2,27 -1,44 0,342 1,02 0,944 log KO/W de 156,0 à 157,5 °C Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 14 de 41 ESSAIS CLINIQUES Efficacité dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière Données démographiques et modalités de l’essai Quatre essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l'administration de doses répétées (C98001, C98-223, C98-224 et C98-225) ont permis de conclure à l'efficacité clinique d’AERIUS (desloratadine) dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière (RAS). Au total, 2 499 sujets atteints de RAS ont participé à ces essais; après répartition aléatoire, 1 838 d’entre eux ont reçu AERIUS, et les autres, un placebo. Les paramètres d'efficacité retenus dans le cadre de ces essais cliniques étaient les suivants : cote de symptomatologie globale, cote de symptomatologie nasale globale, cote de symptomatologie non nasale globale et évaluation de la qualité de vie. Les comprimés AERIUS administrés à raison de 5 mg 1 fois par jour ont permis de réduire de façon significative la cote de symptomatologie globale (soit la somme des cotes individuelles obtenues pour la rhinorrhée, les éternuements, la congestion et l'enchifrènement, le prurit nasal, le prurit et l'irritation oculaires, le larmoiement, la rougeur oculaire, et le prurit des oreilles et du palais). Résultats d’étude AERIUS, administré à raison de 5 mg, s’est montré nettement supérieur au placebo pour réduire la cote de symptomatologie nasale globale, y compris la congestion, et la cote de symptomatologie non nasale globale. Les évaluations ponctuelles de l'efficacité pratiquées à la fin de l'intervalle posologique ont permis de montrer que l'atténuation des symptômes observée après l'administration de la première dose de 5 mg d'AERIUS s'était maintenue durant toute la durée de l'intervalle posologique de 24 heures. La dose de 5 mg d'AERIUS s'est révélée d'une efficacité sensiblement égale dans tous les sous-groupes définis en fonction du sexe, de l'âge et de la race. Études sur le début d’action : Les résultats d'études destinées à déterminer le début d'action du médicament pratiquées en chambre d'exposition contrôlée montrent que les sujets commencent à éprouver un soulagement appréciable de leurs symptômes de RAS à peine une heure et quart après l'administration d'une dose de 5,0 mg d'AERIUS. Évaluation de la qualité de vie (QdV) : Les questionnaires d'évaluation de la qualité de vie utilisés dans le cadre des essais cliniques montrent que la RAS constitue un fardeau constant. L'amélioration de la réponse thérapeutique aux comprimés AERIUS administrés à la dose de 5 mg s'est traduite par une amélioration de différents aspects de la QdV, dont les suivants : restriction des activités, troubles du sommeil, problèmes généraux, problèmes pratiques, symptômes nasaux, troubles oculaires, état émotionnel, vitalité et fonction sociale (voir le tableau 2). Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 15 de 41 Tableau 2. Efficacité d’AERIUS (desloratadine à 5 mg) dans l’atténuation du fardeau de la rhinite allergique saisonnière (RAS) : amélioration des aspects de la QdV. Étude Description de l'étude Résultats Pandalier, A. et coll. (2007) Méthodologie : Étude multicentrique à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et contrôle par placebo visant à comparer la desloratadine à 5 mg au placebo chez des patients présentant des symptômes de RAS. Objectif : Comparer l’effet de la desloratadine à celui d’un placebo sur la QdV chez des patients atteints de RAS. Durée de l'étude : Deux semaines Population : La population en intention de traiter comprenait 483 patients (234 patients dans le groupe recevant la desloratadine à 5 mg et 249 patients dans le groupe recevant le placebo). Outil validé de mesure de la QdV : Version française du questionnaire RQLQ. Le questionnaire comporte 28 éléments portant sur 7 aspects (restriction des activités, troubles du sommeil, problèmes généraux, problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires et état émotionnel). Les patients ont évalué l’importance de leur atteinte au cours de la semaine précédente en utilisant une échelle en 7 points : de 0 (absence de dysfonctionnement) à 6 (dysfonctionnement grave); la cote globale correspondait à la moyenne des cotes obtenues pour chacun des aspects. Variables secondaires de l’efficacité : Variation entre les valeurs de départ de la CSNG et les valeurs du jour 14. Variable principale de l’efficacité : Évaluation de la QdV et variation par rapport aux valeurs de départ de la CSNG, de la CSNNG, de la CSG, des cotes attribuées aux symptômes individuels et des cotes de symptomatologie enregistrées au journal. Cote moyenne totale obtenue au questionnaire RQLQ au jour 14 : la desloratadine a été associée à une amélioration significativement supérieure par rapport aux valeurs de départ, comparativement au placebo (p = 0,0003). Comparativement au placebo, la desloratadine a entraîné une amélioration significative (diminution des symptômes) pour tous les aspects pris en compte dans le RQLQ (restriction des activités, troubles du sommeil, problèmes généraux, problèmes pratiques, symptômes nasaux, troubles oculaires, état émotionnel) (p 0,043). Au jour 14, le groupe recevant la desloratadine a enregistré une diminution significative, par rapport aux valeurs de départ, de la CSNG (p = 0,0003), de la CSNNG (p = 0,001) et de la CSG (p = 0,0001), comparativement au placebo. Le groupe recevant la desloratadine a présenté une diminution significative des symptômes de rhinite allergique le matin et le soir, et ce, après un seul jour de traitement (p 0,02). RQLQ : version française du Questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite CSNG : Cote de symptomatologie nasale globale CSNNG : Cote de symptomatologie non nasale globale CSG : Cote de symptomatologie globale Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 16 de 41 Efficacité dans le traitement de la rhinite allergique apériodique Données démographiques et modalités de l’essai L’efficacité clinique d’AERIUS (desloratadine) dans le traitement de la rhinite allergique apériodique (RAA) a été évaluée au cours de deux essais cliniques (P00218 et P00219) réalisés avec contrôle placebo et portant sur l’administration de doses répétées. Au total, 1 374 sujets atteints de RAA ont été répartis au hasard en deux groupes de manière à recevoir AERIUS ou un placebo, de sorte que 685 sujets ont reçu le traitement actif. Résultats d’étude Les résultats obtenus dans l’un de ces deux essais cliniques au chapitre du principal critère d’efficacité (cote totale moyenne attribuée aux symptômes de façon ponctuelle matin et soir, à l’exclusion de l’enchifrènement et de la congestion nasale, exprimée sous forme d’écart par rapport aux données préthérapeutiques) sont venus confirmer l’efficacité de la desloratadine comparativement au placebo. Au cours de ce même essai, les résultats obtenus pour la majorité des critères secondaires d’efficacité sont aussi venus étayer l’efficacité du traitement. Le deuxième essai de base n’a pas permis d’atteindre la signification statistique pour ce qui était du principal critère d’efficacité (cote totale moyenne attribuée aux symptômes de façon ponctuelle matin et soir, à l’exclusion de l’enchifrènement et de la congestion nasale, exprimée sous forme d’écart par rapport aux données préthérapeutiques). Toutefois, on a obtenu une différence significative sur le plan statistique entre la desloratadine et le placebo pour l’un des critères secondaires d’efficacité soit « l’évaluation conjointe de l’investigateur et du sujet de la réponse au traitement ». Efficacité dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière : patients atteints de rhinite allergique saisonnière et d'asthme concomitant d'intensité légère à modérée Berger et ses collaborateurs (2002) ont publié les résultats d'une étude qui visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la desloratadine à 5 mg chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière et d'asthme allergique saisonnier léger. L'étude multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo d'une durée de quatre semaines comprenait 331 patients (âgés de 15 ans ou plus) atteints de rhinite allergique saisonnière depuis 2 ans et dont les signes ou les symptômes d'asthme s’aggravent lors de la saison des allergies, à l'automne et à l'hiver. Les patients, qui manifestaient des symptômes cliniques au moment de la sélection, ont été répartis aléatoirement pour recevoir de la desloratadine à 5 mg ou un placebo, une fois par jour durant 4 semaines. Les symptômes suivants ont été évalués au cours de l'étude : rhinorrhée, enchifrènement/congestion, prurit nasal, éternuements, prurit et sensation de brûlure oculaire, larmoiement, rougeur oculaire, prurit des oreilles et du palais. Les patients ont évalué leurs symptômes deux fois par jour (matin et soir). Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était la variation, par rapport aux valeurs de départ, des cotes de symptomatologie totale attribuées a posteriori, matin et soir. Les résultats ont montré que, comparativement au placebo, la desloratadine a contribué à réduire de façon significative les cotes de symptomatologie totale associées à la rhinite allergique saisonnière, dès la première dose et tout au long de l'étude (p < 0,001). La desloratadine s’est révélée sûre et bien tolérée par les patients atteints de rhinite allergique saisonnière et d'asthme Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 17 de 41 allergique saisonnier léger. Le nombre et le type d'événements indésirables qui lui ont été associés étaient semblables à ceux associés au placebo. Tableau 3. Résultats publiés de l’essai clinique qui visait à évaluer l’innocuité et l’efficacité d’AERIUS (desloratadine à 5 mg) dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière (RAS) chez des patients atteints de RAS et d'asthme concomitant d'intensité légère à modérée. Étude Description de l'étude Résultats Berger, W. E. et coll. (2002) Méthodologie : Étude multicentrique à double insu, avec groupes parallèles et contrôle par placebo visant à comparer la desloratadine à 5 mg au placebo chez des patients atteints de RAS et d'asthme allergique saisonnier léger. Objectif : Évaluer l'innocuité et l'efficacité de la desloratadine à 5 mg chez des patients atteints de RAS d'intensité modérée, de congestion nasale et de symptômes d'asthme allergique saisonnier. Durée de l'étude : Quatre semaines. Population : La population en intention de traiter comprenait 331 patients (168 patients assignés au groupe recevant la desloratadine à 5 mg et 163 patients assignés au groupe recevant le placebo). Variable principale de l’efficacité : La CSG moyenne attribuée a posteriori, matin et soir, comparativement aux valeurs de départ pour les moyennes des résultats obtenus aux jours 1 à 15; des analyses additionnelles ont été effectuées pour les jours 1 à 29. Comparativement au placebo, la desloratadine a contribué à réduire de façon significative la CSG moyenne de la RAS attribuée a posteriori le matin et le soir, dès la première dose (p < 0,001) et tout au long des jours 1 à 15 (-4,90 vs -2,98; p < 0,001) et des jours 1 à 29 (-5,47 vs -3,73; p < 0,001). CSG : Cote de symptomatologie globale Efficacité dans le traitement de l’urticaire chronique idiopathique Données démographiques et modalités de l’essai L’efficacité clinique d’AERIUS (desloratadine) dans le traitement de l’urticaire chronique idiopathique (UCI) a été documentée chez plus de 400 patients atteints de cette affection et âgés de 12 à 84 ans dans le cadre de deux essais cliniques menés à double insu, sous contrôle placebo et avec répartition aléatoire des sujets. D’une durée de 6 semaines, ces essais ont révélé une réduction du prurit et des lésions cutanées associées à l’urticaire. Résultats d’étude Les comprimés AERIUS ont entraîné une réduction considérable de l’intensité du prurit, du nombre de lésions cutanées, de la taille de la lésion la plus volumineuse et de la cote de symptomatologie globale par rapport au placebo. Le médicament a procuré un soulagement efficace des symptômes dès le lendemain de l’instauration du traitement, et ce soulagement a persisté pendant les 24 heures de l’intervalle posologique. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 18 de 41 Le traitement par AERIUS a également permis d’améliorer la qualité du sommeil et le fonctionnement diurne, comme le dénotaient la diminution des troubles du sommeil et de la difficulté à exécuter les activités quotidiennes. On n'a pas relevé de différence notable au chapitre de l’efficacité d’AERIUS à 5 mg entre les sous-groupes définis par le sexe, l'âge ou la race. Évaluation de la qualité de vie (QdV) Un certain nombre de comptes rendus d'essais cliniques visant à évaluer l'effet d'AERIUS (desloratadine à 5 mg) sur la QdV dans des cas d’urticaire chronique idiopathique (UCI) ont montré qu'AERIUS à 5 mg améliore significativement la qualité de vie sur divers plans. Un résumé de ces essais est fourni au Tableau 4. Tableau 4: Essais cliniques révélant l'efficacité d'AERIUS (desloratadine à 5 mg) à atténuer le fardeau associé à l’urticaire chronique idiopathique : améliorations quant aux aspects de la QdV. Étude Description de l'étude Résultats Grob, J. J. et coll. (2008) Méthodologie : Étude multicentrique à répartition aléatoire, à double insu et contrôle par placebo visant à comparer la desloratadine à 5 mg au placebo chez des patients présentant des antécédents d’UCI. Objectif : Évaluer l'effet de la desloratadine à 5 mg sur les cotes attribuées à la qualité de vie chez des patients atteints d'UCI. Durée de l'étude : Six semaines. Population : La population en intention de traiter comprenait 137 patients (65 patients dans le groupe recevant la desloratadine et 72 patients dans le groupe recevant le placebo). Outil validé de mesure de la QdV : Le questionnaire DLQI (Dermatology Life Quality Index) comporte 10 paramètres pondérés pour évaluer l'effet de problèmes dermatologiques sur la vie des patients : démangeaisons/sensibilité/douleur, gêne, nuisance au magasinage, à l'achat de vêtements, dans les activités sociales, dans les sports, difficulté à travailler ou à étudier, problèmes avec le partenaire, troubles sur le plan sexuel, problèmes à la maison engendrés par le traitement. Chacun des éléments est évalué selon une échelle de 0 (détérioration négligeable) à 3 (détérioration grave), et la cote totale du questionnaire DLQI se situe entre 0 et 30. Le questionnaire VQ-Dermato comporte quant à lui 28 paramètres appartenant à 7 domaines (perception de soi, activités quotidiennes, humeur, fonction sociale, loisirs, restrictions entraînées par le traitement et malaise physique). Chaque paramètre est évalué sur une échelle de 0 à 4. La cote totale du questionnaire VQ-Dermato se situe entre 0 (effet le moins important) et 112 (effet le plus important). Du jour 0 au jour 24, une amélioration significativement plus importante a été associée au traitement à la desloratadine, comparativement au placebo, selon la cote totale obtenue au questionnaire DLQI (18,5 vs 29,1 points; p = 0,009). Du jour 1 à la fin de l'étude, les patients recevant un traitement à la desloratadine ont obtenu, au questionnaire VQ-Dermato, des cotes moyennes significativement inférieures par rapport aux patients ayant reçu le placebo, en ce qui a trait aux activités quotidiennes (18,1 vs 32,6; p = 0,001), à l'humeur (7,5 vs 14,7; p = 0,027), à la vie sociale (10 vs 21; p = 0,005) et à la douleur physique (42,3 vs 58,2; p = 0,006). Une tendance vers des valeurs significatives associées aux effets de la desloratadine a également été révélée relativement à un cinquième domaine, l'image de soi (21,5 vs 30; p = 0,075). Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 19 de 41 Étude Description de l'étude Résultats Monroe, E. et coll. (2003) Méthodologie : Étude multicentrique à double insu avec répartition aléatoire, groupes parallèles et contrôle par placebo visant à comparer la desloratadine à 5 mg au placebo chez des patients atteints d’UCI d'intensité modérée à grave. Objectif : Déterminer l'efficacité (en se fondant, entre autres, sur les paramètres secondaires d'évaluation de la QdV que sont le sommeil et les activités quotidiennes) et l'innocuité de la desloratadine à 5 mg chez des patients atteints d'UCI d'intensité modérée à grave. Durée de l'étude : Six semaines. Population : La population en intention de traiter comprenait 226 patients (116 patients dans le groupe qui recevait la desloratadine vs 110 patients dans le groupe qui recevait le placebo). Principal paramètre d’évaluation de l’efficacité : Variation entre les valeurs moyennes de départ et les cotes attribuées a posteriori matin et soir quant au prurit. Paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité : Les cotes moyennes attribuées a posteriori, matin et soir, en ce qui a trait au nombre d'éruptions cutanées et aux dimensions de l'éruption la plus importante et la cote de symptomatologie totale (somme des résultats obtenus pour le prurit, le nombre d'éruptions, et les dimensions de l'éruption la plus importante) de même que les mesures de la QdV, les troubles du sommeil (matin, a posteriori), et la perturbation des activités quotidiennes (soir, a posteriori). Une amélioration significative a été signalée chez les patients qui recevaient la desloratadine par rapport à ceux qui recevaient le placebo à l'égard du prurit (58,4 % vs 40,4 %; p = 0,004), à l’égard du nombre d'éruptions cutanées (40,8 % vs 19,9 % pour le placebo; p < 0,001) et à l’égard des dimensions de l'éruption la plus importante (39 % vs 19,3 % pour le placebo; p < 0,001). La desloratadine a réduit de manière significative les troubles du sommeil associés à l'UCI. Des jours 1 à 8, on a relevé une amélioration de 44,0 % de la qualité du sommeil, comparativement à une amélioration de 14,4 % dans le groupe qui recevait un placebo (p = 0,007). Dès 24 heures après la prise de la première dose, la qualité du sommeil s'est améliorée de 30,6 % vs 2,8 % pour le groupe qui recevait le placebo (p = 0,044). La desloratadine a été associée à une réduction significative des perturbations des activités quotidiennes dès le jour 2 (amélioration de 40,9 % vs 5,6 % pour le groupe placebo; p = 0,002). L'effet s'est également prolongé tout au long de la durée du traitement (46,9 % pour le groupe recevant la desloratadine vs 17,2 % pour le groupe placebo; p = 0,001). Lachapelle, J. M. et coll. 2006 Méthodologie : Étude multicentrique ouverte sur la desloratadine à 5 mg administrée à des patients atteints d'UCI. Objectif : Évaluer l'effet de l'administration uniquotidienne de desloratadine à 5 mg sur la qualité de vie des patients atteints d'UCI. Durée de l'étude : Six semaines. Population : La population en intention de traiter comprenait 121 patients. Outil validé de mesure de la QdV : Le questionnaire DLQI (Dermatology Life Quality Index) comporte 10 paramètres pondérés pour évaluer l'effet de problèmes dermatologiques sur la vie des patients : démangeaisons/sensibilité/douleur, gêne, nuisance au magasinage, à l'achat de vêtements, dans les activités sociales, dans les sports, difficulté à travailler ou à étudier, problèmes avec le partenaire, troubles sur le plan sexuel, problèmes à la maison engendrés par le traitement. Chacun des éléments est évalué selon une échelle de 0 (détérioration négligeable) à 3 (détérioration grave), et la cote totale du questionnaire DLQI se situe entre 0 et 30. On a également évalué les paramètres suivants : prurit, nombre d'éruptions cutanées et dimensions de la plus importante éruption, qualité du sommeil et perturbation La desloratadine a été associée à une réduction significative sur le plan statistique de la cote moyenne obtenue au questionnaire DLQI au départ, au jour 7 et au jour 42 (13,4; 9,1 et 6,6 respectivement). Les moyennes proportionnelles des cotes associées au traitement à la desloratadine au jour 0, au jour 7 et au jour 42 sont de 44,5 %, 30,3 % et 21,9 %, respectivement. Les variations proportionnelles relatives associées à la desloratadine par rapport aux valeurs de départ ont été observées à la fois au jour 7 et au jour 42 (-31,6 % et -50,9 % respectivement). Toutes ces variations étaient significatives sur le plan statistique (p < 0,0001). Une variation significative sur le plan clinique (c.-à-d., une réduction d'au moins 2 points) par rapport aux valeurs de départ a été observée au jour 7 chez 66 % des patients traités à la desloratadine et, au jour 42, chez 77 % d'entre eux. (p < 0,0001). Un soulagement total a été signalé au jour 2 chez 33,3 % des patients, alors que 35,1 % des patients signalaient un soulagement marqué ce même jour. Environ 9,6 % des patients n'ont ressenti aucun Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 20 de 41 Étude Grob, J. J. et J. M. Lachapelle (2008) Description de l'étude Résultats des activités. soulagement. Il y a eu amélioration significative quant au prurit et aux dimensions des éruptions cutanées grâce au traitement à la desloratadine (p < 0,005). Méthodologie : Une recherche structurée dans la base de données MEDLINE a été menée dans le but de déceler des articles publiés entre le 1er janvier 1991 et le 30 septembre 2007 sur le traitement de l'UCI au moyen des antihistaminiques de deuxième génération que sont la cétirizine, la desloratadine, la fexofénadine et la lévocétirizine, et sur les effets de ces derniers sur la qualité de vie signalés par les patients. Les termes suivants, seuls ou en combinaison, ont été utilisés pour mener à bien la recherche : « chronic idiopathic urticaria » (urticaire chronique idiopathique, « pruritus » (prurit), « wheals » (papules ortiées), « hives » (éruptions cutanées), « second-generation antihistamines» (antihistaminiques de deuxième génération), « cetirizine» (cétrizine), « desloratadine », « fexofenadine » (féxofénadine), « levocetirizine » (lévocétrizine) et « quality of life » (qualité de vie). Outil validé de mesure de la QdV : questionnaires validés DLQI et VQ-Dermato. Le questionnaire DLQI (Dermatology Life Quality Index) comporte 10 paramètres pondérés pour évaluer l'effet de problèmes dermatologiques sur la vie des patients. Les voici : démangeaisons/sensibilité/douleur, gêne, nuisance au magasinage, à l'achat de vêtements, dans les activités sociales, dans les sports, difficulté à travailler ou à étudier, problèmes avec le partenaire, troubles sur le plan sexuel, problèmes à la maison engendrés par le traitement. Chacun des éléments est évalué selon une échelle de 0 (détérioration négligeable) à 3 (détérioration grave), et la cote totale du questionnaire DLQI se situe entre 0 et 30. Le questionnaire VQ-Dermato porte quant à lui sur 28 paramètres appartenant à 7 domaines (perception de soi, activités quotidiennes, humeur, fonction sociale, loisirs, restrictions entraînées par le traitement et malaise physique). Chaque paramètre est évalué sur une échelle de 0 à 4. La cote totale du questionnaire VQ-Dermato se situe entre 0 (effet le moins important) et 112 (effet le plus important). Dans le cadre de 3 études, la desloratadine à 5 mg a contribué à la réduction significative des cotes attribuées à la QdV (n = 364) (p < 0,05). Dans le cadre de 3 études à double insu avec contrôle par placebo d’une durée de 6 semaines (n = 553), il a été établi que la desloratadine contribuait à améliorer significativement les cotes attribuées par les patients au prurit, aux troubles du sommeil et aux perturbations des activités quotidiennes (p < 0,05). Des améliorations significatives ont été observées, entre autres, sur le plan des aspects de la QdV dont les suivants : gêne par rapport à l’apparence de la peau, problèmes avec le partenaire, perturbations causées par l’UCI des activités de plein air, des sports, des loisirs, du travail/des études et de l’activité sexuelle (p < 0,0001). UCI : urticaire chronique idiopathique QdV : qualité de vie VQ-Dermato : Questionnaire; instrument de dermatologie reproductible conçu pour évaluer les conséquences sur la qualité de vie chez les francophones RQLQ : version française du Questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 21 de 41 Efficacité chez les enfants Résultats d’étude Administrée aux doses recommandées, la concentration plasmatique de la desloratadine était comparable chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) et chez les adultes (âgés de 12 ans et plus). Comme l’évolution de la rhinite allergique saisonnière, de la rhinite allergique apériodique et de l’urticaire chronique idiopathique, de même que les caractéristiques de la desloratadine, sont similaires chez les enfants et les adultes, on peut donc appliquer aux enfants les données relatives à l’efficacité obtenues chez les adultes. Analyse de l’innocuité Données démographiques et modalités de l’essai L'analyse de l'innocuité a porté sur 3 758 sujets traités par les comprimés AERIUS dans le cadre de programmes d'essais cliniques dans le traitement de la rhinite allergique et de l’UCI. De ce nombre, 3 045 ont participé à des essais portant sur l'administration de doses répétées de ce médicament, 2 872 d’entre eux ayant reçu des doses égales ou supérieures à 5 mg. Résultats d’étude La fréquence globale de réactions défavorables ayant un lien avec le traitement chez les patients traités par la dose de 5 mg d'AERIUS était comparable à celle relevée chez les témoins prenant le placebo (15,1 % pour AERIUS à 5 mg vs 12,5 % pour le placebo). La réaction défavorable la plus fréquente, dont on peut croire qu'elle ait un lien à tout le moins possible avec le traitement, a été la céphalée. Des céphalées ont en effet été signalées par 4,5 % des sujets traités par AERIUS à la dose de 5 mg et par 3,9 % de ceux recevant le placebo. On n'a pas relevé de différence notable au chapitre de l'innocuité d’AERIUS entre les sous-groupes définis par le sexe, la race ou l'âge. L'évaluation des réactions défavorables, des paramètres électrocardiographiques et des signes vitaux réalisée au cours des essais cliniques ayant porté sur ce médicament n’a fait ressortir aucun problème de toxicité cardiovasculaire. On n’a pas constaté non plus de problème de toxicité hépatique. Dans l'ensemble, la fréquence des réactions défavorables relevée dans le cadre de ce programme d'essais cliniques a été comparable à celle du placebo, ce qui permet de conclure qu’AERIUS est doté d’un bilan d’innocuité acceptable. De très rares cas de réactions d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie et d’éruptions cutanées, ont été signalés depuis que la desloratadine est commercialisée. Analyse de l’innocuité chez les enfants Données démographiques et modalités de l’essai L’innocuité du sirop de desloratadine a été démontrée au cours de deux essais cliniques réalisés chez 231 enfants âgés de 2 à 11 ans et ayant des antécédents objectivés de rhinite allergique saisonnière ou d’urticaire chronique idiopathique. De ce nombre, 55 enfants âgés de 2 à 5 ans ont reçu 1,25 mg de desloratadine par jour, 60 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu 2,5 mg de desloratadine par jour (total : 115 enfants) et 116 enfants ont reçu un placebo. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 22 de 41 Résultats d’étude Au total, 2 (1,7 %) réactions indésirables liées au traitement ont été signalées, soit la céphalée et les éruptions cutanées. Elles se sont toutes les deux produites dans le groupe de sujets traités par la dose de 1,25 mg de desloratadine. Au total, 11 effets indésirables (fièvre, céphalées, infection virale, varicelle, éruptions cutanées et infection urinaire) sont survenus pendant le traitement chez 8 sujets (0,8 %) ayant reçu 1,25 ou 2,5 mg de desloratadine. Dans l’ensemble, les sujets ont bien toléré le traitement, comme en témoignent les résultats des épreuves de laboratoire, les signes vitaux et les données relatives aux intervalles obtenues à l’ÉCG, tel l’intervalle QTc. PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE Pharmacologie préclinique La desloratadine est un métabolite actif de la loratadine, doté d'une activité pharmacodynamique similaire sur le plan qualitatif et dont l’activité relative chez l'animal à la suite de son administration par voie orale se révèle de 2,5 à 4 fois supérieure à celle de la loratadine. Chez le cobaye, l'effet antihistaminique d'une dose unique de desloratadine dure 24 heures. Plusieurs études in vitro (portant principalement sur des cellules d'origine humaine) et in vivo ont permis de démontrer les effets antiallergiques et anti-inflammatoires de la desloratadine en plus de ses effets antihistaminiques. Plus précisément, elles ont permis d'établir que la desloratadine inhibe la réaction en chaîne qui amorce et propage l’inflammation d’origine allergique, en empêchant notamment : la libération des cytokines proinflammatoires, y compris les IL-4, IL-6, IL-8 et IL-13, la libération de chimiokines proinflammatoires importantes comme la RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), la production d'anions superoxydes par les granulocytes neutrophiles activés, l'adhésion et le chimiotactisme des éosinophiles, l'expression des molécules d'adhésion cellulaire comme la sélectine P, la sécrétion d'histamine sous l'influence des IgE, et la libération des prostaglandines (PGD2) et des leucotriènes (LTC4), la réaction allergique aiguë bronchoconstrictive et la toux allergique. La desloratadine possède une très grande sélectivité pour les récepteurs H1 de l'histamine. Cette sélectivité, alliée à une pénétration pratiquement nulle du SNC, explique qu’elle provoque peu d'effets sédatifs, voire aucun, comme l'ont montré les essais cliniques. Même si le composé possède une activité antimuscarinique importante in vitro, celle-ci ne semble pas avoir d'incidence in vivo, les effets anticholinergiques n'étant observés qu'à la suite de l'administration de très fortes doses, dépassant largement la dose administrée à des fins antihistaminiques. Les cas d'arythmies graves signalés consécutivement à la prise de certains antihistaminiques commandaient une étude exhaustive et minutieuse de l'innocuité de la desloratadine sur le plan cardiovasculaire. Les nombreuses années d'expérience clinique acquise avec la loratadine, et indirectement, la desloratadine, montrent que la desloratadine n'a jamais causé d'arythmies Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 23 de 41 ventriculaires. Les études menées chez le rat, le cobaye et le singe avec des doses équivalant à plusieurs fois la dose thérapeutique ont permis de confirmer l'absence d'effet sur les composantes importantes de l'ÉCG comme l'intervalle PR, le complexe QRS et l'intervalle QTc. D'autres études sur les canaux potassiques du cœur, notamment l'important canal HERG, n'ont mis en évidence aucun effet de la desloratadine à une concentration de 1 µm, laquelle dépasse largement la concentration plasmatique thérapeutique. Pharmacocinétique La desloratadine est très bien absorbée à la suite de son administration par voie orale, tant chez les animaux de laboratoire que chez l'humain (plus de 90 %). Chez les animaux de laboratoire, on n’a pu estimer de façon précise l'exposition à la desloratadine qu'avec les doses faibles puisque la période de prélèvement des échantillons plasmatiques (de 0 à 24 h) ne permettait pas une détermination précise de l’ASC0- . Chez le rat et le singe, on a observé une diminution du rapport Cl/F de la desloratadine en fonction de la durée d'administration; cependant, chez l'humain, les valeurs du rapport Cl/F de la desloratadine sont restées identiques, que celle-ci soit administrée en une seule dose ou en doses répétées. La raison de cette variation du rapport Cl/F chez le rat et le singe reste inexpliquée. Chez toutes les espèces, l'exposition à la desloratadine a été plus grande après l'administration de desloratadine qu'après celle d'une dose équivalente (en mg/kg ou en mg) de loratadine. Les faibles quantités de desloratadine récupérées dans l'urine et dans les fèces chez les animaux de laboratoire et chez les humains (sujets pourvus d'une capacité normale de métabolisation) témoignent de l'élimination métabolique de la molécule du plasma. On a étudié in vivo et in vitro les voies métaboliques de la desloratadine, de la loratadine et de leurs métabolites chez des animaux de laboratoire et chez l'humain. À la suite de l'administration de desloratadine et de loratadine marquées au 14C, on a pu établir que les voies métaboliques de la desloratadine étaient les mêmes chez chacune des espèces. L'hydroxylation en position 3, 5 ou 6 de la desloratadine constitue la principale voie métabolique de la desloratadine. Tous les métabolites de la desloratadine retrouvés dans le plasma et les excréta chez l'humain, que ce soit à la suite de l'administration de desloratadine ou de loratadine, l'ont également été chez au moins une espèce animale de laboratoire. Les principaux métabolites de la desloratadine chez l'humain (plus de 5 %) étaient présents chez toutes les espèces (souris, rat, lapin, singe) après leur exposition à la desloratadine et à la loratadine. Chez les animaux de laboratoire, l'hydroxylation de la molécule s'est faite surtout en positions 5 et 6, tandis que chez l'humain, elle s'est faite principalement en position 3. Pharmacodynamie chez l'humain Pharmacodynamie cardiovasculaire : Afin de confirmer l'innocuité d’AERIUS (desloratadine) sur le plan cardiovasculaire, on a entrepris une étude pour évaluer les effets de la desloratadine sur le tracé électrocardiographique obtenu chez des sujets (n = 24) prenant une dose de 45 mg/jour de cet antihistaminique (soit 9 fois la dose thérapeutique) pendant 10 jours. Le paramètre d'évaluation primaire retenu pour cette étude était les variations observées entre les Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 24 de 41 valeurs de départ (jour -1) et celles enregistrées le 10e jour relativement à la fréquence ventriculaire maximale et aux intervalles PR, QRS, QT et QTc. À une dose 9 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée, on n'a observé aucun allongement de l'intervalle QTc qui puisse avoir une signification statistique ou une portée clinique quelconque. La variation moyenne de l'intervalle QTc s'est établie à 0,3 ms et à 4,3 ms respectivement pour le placebo et la desloratadine (p = 0,09; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -0,6; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 8,7). Il faut préciser que, dans le cadre d'une étude distincte portant sur l'administration pendant 14 jours de doses multiples et croissantes d'AERIUS atteignant 20 mg/jour, le médicament n'a occasionné aucun effet de nature cardiovasculaire ayant une quelconque importance clinique ou statistique. Pharmacodynamie psychomotrice : On a rapporté avec l'administration d'antihistaminiques de première génération des effets d'endormissement et de somnolence nuisant aux aptitudes psychomotrices. L'ingestion concomitante d'alcool et de ces médicaments aggravait les effets néfastes de l'alcool sur les aptitudes psychomotrices. Une étude antérieure consacrée à CLARITIN (loratadine) a permis d'établir que le médicament ne potentialisait pas les effets de l'alcool sur les aptitudes psychomotrices, pas plus qu’il n’aggravait son effet sédatif. Pendant l'étude clinique mentionnée ci-dessus, l'administration d’AERIUS à raison d'une dose de 45 mg (soit 9 fois la dose thérapeutique) n'a pas occasionné de somnolence (voir Pharmacodynamie cardiovasculaire). Au cours d’une étude distincte réalisée à double insu avec contrôle placebo et double permutation, et ayant porté sur l'administration d'une seule dose, 25 volontaires sains ont reçu, après répartition aléatoire : 7,5 mg de desloratadine avec du jus; 7,5 mg de desloratadine avec du jus contenant de l'alcool; un placebo avec du jus contenant de l'alcool; et un placebo avec du jus. Les épreuves d'évaluation psychomotrice n'ont fait ressortir aucune différence importante entre les groupes ayant reçu de la desloratadine ou un placebo, qu'ils aient pris de l'alcool ou non. Lors d’une étude portant sur AERIUS (desloratadine), aucun effet défavorable sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines n’a été observé. Lors d’une étude distincte au cours de laquelle on a administré à des volontaires en santé une dose unique de 5 mg d’AERIUS, aucun effet sur les paramètres standard d’exécution du vol n’a été observé. Pharmacocinétique chez l'humain On a étudié les paramètres pharmacocinétiques de la desloratadine à la suite de son administration en doses répétées de 5 mg aux membres d’une cohorte importante de sujets (n = 112) composée d’autant d'hommes que de femmes et présentant des caractéristiques démographiques comparables à celles de la population générale atteinte de rhinite allergique saisonnière (RAS). Les participants à l'étude ont reçu leur médicament une fois par jour pendant 10 jours. L'état d'équilibre de la desloratadine et de son métabolite, la 3-hydroxydesloratadine, a été atteint dans les sept jours. Dans cette étude, 4 % des sujets, que l’on avait classés parmi les sujets ayant un métabolisme lent, ont présenté une concentration plus élevée de desloratadine. En effet, la concentration maximale de desloratadine mesurée chez ces sujets était à peu près 3 fois plus élevée au bout de 7 heures environ, la demi-vie terminale étant voisine de 89 heures. Chez ces personnes, l'élimination de la desloratadine du plasma s'est faite par l'élimination fécale et urinaire de la molécule mère. Le tableau d'innocuité du médicament chez ces sujets ne se Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 25 de 41 distinguait pas de celui observé dans la population générale. L'accumulation (R = 1,11 à 1,64) après 14 jours d'administration uniquotidienne du médicament correspondait à la demi-vie de la desloratadine (~ 27 heures) et au fait qu’elle soit administrée de façon uniquotidienne. L'incidence du sexe et de la race (blanche ou noire) sur les paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe [ASC], concentration maximale [Cmax]) de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine a fait l'objet d'une deuxième étude reposant sur l'administration de doses répétées. Il en est ressorti que l’ASC et la Cmax étaient en moyenne plus élevées chez les femmes que chez les hommes (desloratadine : de 3 % et 10 %, respectivement; 3-hydroxydesloratadine : de 48 % et 45 %, respectivement). En ce qui a trait à la race, l'ASC et la Cmax étaient plus élevées (de 18 % et 32 % respectivement) chez les Noirs que chez les Blancs. À l'inverse, les paramètres obtenus pour la 3-hydroxydesloratadine ont été plus faibles (de 10 %). Compte tenu de l'ampleur des variations et de l'innocuité établie de la dose de 45 mg de desloratadine, ces hausses restent dépourvues de portée clinique, de sorte qu'il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement posologique selon la race ou le sexe. On a évalué le comportement pharmacocinétique de la desloratadine présentée sous forme de sirop dans le cadre d’un essai réalisé avec permutation de trois groupes de sujets réunissant 30 volontaires d’âge adulte. La dose 5 mg de desloratadine administrée sous forme de 10 mL de sirop s’est révélée bioéquivalente à la dose de 5 mg administrée sous forme d’un comprimé AERIUS. La Cmax et l’ASC de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine étaient comparables. Liaison aux protéines : On a mesuré par ultrafiltration in vitro la liaison de la desloratadine aux protéines plasmatiques humaines. Cette liaison est de l'ordre de 82,8 à 87,2 % pour les concentrations allant de 5 à 400 ng/mL. Avec une telle proportion de liaison aux protéines (fraction libre : 13 %), les interactions par déplacement sont réputées sans incidence clinique. Effets de la nourriture : Les résultats d'une étude ont montré que la prise d’AERIUS à raison d'une dose unique de 7,5 mg au moment d'un repas (petit-déjeuner riche en gras et en calories) n'a pas modifié l’absorption de la desloratadine. Dans le cadre d’une autre étude, le jus de pamplemousse n’a eu aucun effet sur le devenir de la desloratadine. Au cours d’un essai réalisé avec permutation de trois groupes de sujets, l’ingestion de nourriture (petit-déjeuner riche en gras et en calories) n’a eu aucune répercussion sur la biodisponibilité de la desloratadine en sirop. Interactions médicamenteuses : Deux études contrôlées par placebo d'une durée de 10 jours sur l'administration de doses répétées, menées à triple insu et avec permutation, ont été effectuées après répartition aléatoire des sujets afin de préciser les effets du kétoconazole (n = 24) et de l'érythromycine (n = 24), deux inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4, sur les paramètres pharmacocinétiques et l'innocuité d'AERIUS sur le plan cardiovasculaire. Une troisième étude (n = 90) réalisée selon un plan similaire – à l’exception d’une comparaison de groupes parallèles – portait sur l’effet de l’azithromycine (un macrolide du sous-groupe des Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 26 de 41 azilides qui inhibe également le CYP 3A4) sur les paramètres pharmacocinétiques et sur la pharmacodynamie cardiovasculaire d’AERIUS. Deux autres études à répartition aléatoire des sujets en groupes parallèles prévoyant l’administration de doses répétées ont permis d’observer les effets de la cimétidine (n = 36) et de la fluoxétine (n = 54) sur les paramètres pharmacocinétiques et la pharmacodynamie cardiovasculaire d’AERIUS. L'administration de desloratadine en association avec du kétoconazole a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC de la desloratadine de 29 % et de 21 %, respectivement. Ces hausses se sont établies à 77 % et à 110 %, respectivement pour la 3-hydroxydesloratadine. Par ailleurs, l'administration concomitante d'érythromycine et de desloratadine a également entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC de la desloratadine de 24 % et de 14 %, respectivement. Ces hausses se sont chiffrées à 43 % et à 40 %, respectivement pour la 3-hydroxydesloratadine. La prise concomitante d’azithromycine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la desloratadine de 15 % et de 5 % respectivement. Ces valeurs ont augmenté respectivement de 15 % et de 4 % pour la 3-hydroxydesloratadine. Durant ces études, l’innocuité de la desloratadine n’a pas semblé compromise, de sorte que l'on considère ces hausses plasmatiques dépourvues d'incidence clinique. L’augmentation de la concentration plasmatique de la desloratadine produite par le kétoconazole était peu prononcée comparativement à celle observée avec la loratadine. Ces données portent à croire que l'interaction de la desloratadine avec les inhibiteurs de la CYP 3A4 serait moins marquée. La similitude des concentrations d'érythromycine obtenues dans le cadre de cette étude par rapport à celles obtenues lors d'études antérieures laisse suggérer qu'il est peu probable que la desloratadine inhibe la biotransformation des substrats de la CYP 3A4, lesquels représentent au moins 50 % des médicaments actuellement sur le marché. La prise concomitante de fluoxétine et de desloratadine n’a entraîné aucun changement de l’ASC de la desloratadine et a provoqué une augmentation de 15 % de la Cmax de la desloratadine. La Cmax et l’ASC ont augmenté respectivement de 17 % et de 13 % pour la 3-hydroxydesloratadine. La prise concomitante de cimétidine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la desloratadine de 12 % et de 19 % respectivement. Ces valeurs ont diminué respectivement de 11,2 % et de 2,8 % pour la 3-hydroxydesloratadine. Par ailleurs, les mesures électrocardiographiques en série n'ont pas fait ressortir de différences notables, que ce soit sur le plan statistique ou clinique, quant aux intervalles QTc. La variation moyenne de l'intervalle QTc s'est en effet établie à 5,4 ms et à 2,3 ms pour l'association kétoconazole-desloratadine et pour l'association desloratadine-placebo respectivement (p = 0,14; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -7,3; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 11). La variation moyenne de l'intervalle QTc s'est chiffrée à 9,8 ms et à 7,8 ms pour l'association érythromycine-desloratadine et pour l'association desloratadine-placebo respectivement (p = 0,53; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -8,4; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 4,5). La variation moyenne de l’intervalle QTc s’est établie à -4,2 ms et à -6,3 ms pour l’association azithromycine-desloratadine et pour l’association desloratadine-placebo respectivement (p = 0,61). Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 27 de 41 Dysfonctionnement hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques obtenus après l'administration d'une dose unique de desloratadine (7,5 mg) à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (n = 4/groupe), telle que définie par le score de Child-Pugh (A, B ou C), ont été comparés à ceux obtenus chez des sujets sains (n = 8), sans signe apparent de dysfonctionnement hépatique. Or, on n’a noté aucune différence majeure à ce chapitre entre les divers groupes de sujets présentant un dysfonctionnement hépatique. En revanche, l'ASC et la Cmax moyennes ont été jusqu'à 2,4 fois plus élevées chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique que chez les sujets sains. On a évalué les caractéristiques pharmacocinétiques de la desloratadine chez des sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 9) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 11) et ayant reçu de la desloratadine à 5 mg une fois par jour, pendant 10 jours. Chez ceux dont la fonction hépatique était altérée, l’exposition à la desloratadine (ASC) pouvait être 3 fois plus élevée que chez les sujets sains. L’exposition à la 3-hydroxydesloratadine s’est révélée similaire chez tous les sujets, qu’ils aient une fonction hépatique normale ou non. Le tableau des réactions défavorables et les électrocardiographies n'ont fait ressortir à ces chapitres aucune différence persistante d’importance clinique chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Comme la hausse de la concentration du médicament est dépourvue de portée clinique, il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement de la dose en cas de dysfonctionnement hépatique. Dysfonctionnement rénal : Une étude de pharmacocinétique a été réalisée à la suite de l'administration d'une dose unique (7,5 mg) d’AERIUS (desloratadine) à des patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 7), modérée (n = 6) ou grave (n = 6) ou devant subir une hémodialyse (n = 6). Seul un faible écart a été noté pour la Cmax et l’ASC entre les sujets atteints d’insuffisance rénale légère et ceux atteints d’insuffisance rénale modérée. Chez les sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale (y compris ceux qui devaient se soumettre à la dialyse), on a noté une augmentation de l’ASC médiane de la desloratadine (multipliée par un facteur de 1,7 à 2,5) et des fluctuations minimes de la concentration de 3-hydroxydesloratadine. Ni la desloratadine ni la 3-hydroxydesloratadine n’ont été éliminées par hémodialyse. La présence d’une affection rénale n’a pas modifié la proportion de liaison aux protéines plasmatiques de la desloratadine ou de la 3-hydroxydesloratadine. À la lumière des résultats, on constate que les paramètres pharmacocinétiques du médicament n’ont pas été modifiés de façon pertinente sur le plan clinique par rapport aux valeurs de départ chez les patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale, y compris les personnes atteintes d’insuffisance grave ou devant être dialysées. En présence d’insuffisance rénale grave, il importe d’employer AERIUS (desloratadine) avec prudence. Personnes âgées : On a étudié plus précisément la pharmacocinétique de la desloratadine chez les sujets âgés de plus de 65 ans (n = 17) ayant participé à une étude portant sur l'administration de doses répétées d'AERIUS (5 mg/jour x 10 jours). Or, on a noté une majoration de 20 % de l'ASC et de la Cmax moyennes chez ces sujets comparativement à ceux de moins de 65 ans. La clairance corporelle totale apparente pondérée en fonction du poids était similaire entre les deux groupes d'âge, tandis que la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne a été prolongée d'environ 30 % (33,7 heures) chez les sujets de plus de 65 ans. Aucune augmentation de la fréquence des événements indésirables n’a été observée dans ce sous-groupe. Comme ces Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 28 de 41 variations liées à l'âge sont dépourvues d'incidence clinique, il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Personnes asthmatiques : Au cours de deux études de quatre semaines réalisées chez 924 patients (âgés de 15 à 75 ans) atteints de rhinite allergique saisonnière et d’asthme, on a constaté que l’emploi des comprimés AERIUS de 5 mg permettait d’atténuer les symptômes, sans pour autant altérer la fonction pulmonaire. Cette observation témoigne de l’innocuité des comprimés AERIUS dosés à 5 mg lorsqu’ils sont utilisés chez les adultes atteints à la fois de rhinite allergique saisonnière et d’asthme léger ou modéré. Enfants : Lors de deux études distinctes ayant réuni 18 enfants en santé chacune, on a évalué le comportement pharmacocinétique de la desloratadine lorsqu’elle est administrée sous forme de sirop à raison de doses de 1,25 mg (enfants âgés de 2 à 5 ans) et de 2,5 mg (enfants âgés de 6 à 11 ans). Or, l’exposition des sujets à la 3-hydroxydesloratadine s’est révélée comparable à celle mesurée chez les adultes. Les résultats obtenus sont indiqués au tableau 5. Tableau 5. Comportement pharmacocinétique de la desloratadine administrée par voie orale sous forme de sirop à des doses de 1,25 mg (enfants de 2 à 5 ans), de 2,5 mg (enfants de 6 à 11 ans) et de comprimés dosés à 5 mg (adultes à jeun) Paramètre ASCtf (ng•h/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (h) T½ (h) Moyenne (c.v.) A : 41,96 (49) B : 48,61 (88) C : 46,22 (71) A : 2,68 (50) B : 2,23 (55) C : 2,30 (51) A : 3,17 (63) B : 3,67 (79) C : 3,58 (45) A : 16,43 (55) B : 19,42 (61) C : 24,03 (23) Minimum A : 15,18 B : 13,72 C : 14,90 A : 1,39 B : 1,01 C : 0,94 A : 1,50 B : 1,50 C : 1,00 A : 9,96 B : 10,72 C : 16,11 Maximum A : 87,07 B : 163,46 C : 192,65 A : 6,96 B : 3,85 C : 6,17 A : 8,00 B : 12,00 C : 5,00 A : 39,17 B : 51,47 C : 41,32 A = étude clinique P01125 (1,25 mg de desloratadine en sirop administré à des enfants âgés de 2 à 5 ans) B = étude clinique P01126 (2,5 mg de desloratadine en sirop administré à des enfants âgés de 6 à 11 ans) C = étude clinique P00213 (5 mg de desloratadine en sirop administré à des adultes à jeun) c.v. : coefficient de variation exprimé en pourcentage MICROBIOLOGIE Sans objet. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 29 de 41 TOXICOLOGIE Toxicité aiguë On a évalué la toxicité de la desloratadine administrée par voie orale (gavage) et par voie intrapéritonéale chez le rat Sprague-Dawley et la souris CD-1 âgés de 6 semaines. La DL50 estimative de la desloratadine administrée par voie orale et par voie intrapéritonéale était beaucoup plus élevée chez le rat et la souris que la dose recommandée chez l'humain, établie à 5,0 mg/jour. En effet, chez la souris, la DL50 orale correspondait à la dose quotidienne chez l'humain multipliée par 3 530 et, chez le rat, à la dose quotidienne chez l'humain multipliée par 5 490 et plus. En outre, la DL50 intrapéritonéale mesurée chez la souris et le rat correspondait à la dose quotidienne chez l'humain multipliée respectivement par 460 et 680 au moins (tableau 6). Tableau 6. DL50 de desloratadine Espèce Sexe Voie d'administration DL50 (mg/kg) (Multiple de la dose thérapeutique)a Souris Mâle p.o. 353 (X 3 530) Femelle p.o. 353 (X 3 530) Mâle i.p. 49 (X 490) Femelle i.p. 46 (X 460) Mâle p.o. 616 (X 6 160) Femelle p.o. 549 (X 5 490) Mâle i.p. 178 (X 1 780) Femelle i.p. 68 (X 680) Souris Rat Rat p.o. = voie orale (gavage); i.p. = voie intrapéritonéale a : En fonction d'une dose thérapeutique projetée de 5,0 mg/jour (0,10 mg/kg pour un patient de 50 kg). Dans le cadre d'une étude de tolérance à des doses croissantes administrées par voie orale (gavage) effectuée chez de jeunes macaques de Buffon adultes, on a observé des vomissements à la suite de l'ingestion de doses de 23,5 et de 93,75 mg/kg et plus chez le mâle et chez la femelle, respectivement. Ces vomissements se sont produits dans les 15 minutes à 3 heures qui ont suivi l'ingestion du médicament et ont duré tout ce temps dans certains cas. Il n’en demeure pas moins que la dose la plus élevée qui n’a pas provoqué de vomissements chez le mâle (11,75 mg/kg) équivaut à 118 fois la dose recommandée chez l'humain (0,10 mg/kg/jour de desloratadine). Le rapport entre l'exposition générale chez le singe et l'humain s’établit donc à 92 environ, si l’on tient compte d’une moyenne arithmétique de 4,0 ng/mL pour la Cmax enregistrée chez l'humain après l'administration d'une dose de 5,0 mg/jour de desloratadine. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 30 de 41 Toxicité chronique (doses répétées) Des études de 2 semaines, de 1 mois et de 3 mois ont été réalisées chez le rat avec des doses atteignant 240 mg/kg dans le cas de la première étude pilote de 2 semaines, 8 mg/kg pour la seconde étude de 2 semaines et 120 mg/kg pour les études de 1 et de 3 mois. L'exposition générale à la desloratadine associée à l'administration d'une dose de 60 mg/kg équivaut à celle produite par l'administration d'une dose de 120 mg/kg de loratadine. La dose sans effet observable (DSEO) dans l'étude de 3 mois s’établissait à 3 mg/kg au moins (faible dose), tout en étant inférieure à 30 mg/kg. Dans le cadre de cette même étude, on a observé une mortalité dans les groupes recevant 30, 60 et 120 mg/kg et dans le groupe témoin (120 mg de loratadine/kg). On a en outre constaté une modification des fèces que l'on a attribuée aux effets anticholinergiques de cette classe de médicaments. Des altérations clinicopathologiques ont été notées à la suite de l'administration de doses de desloratadine égales ou supérieures à 30 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 458 au moins). Ces altérations, qui ont touché les tissus et les organes cibles, ont essentiellement pris la forme d’une vacuolisation, ce qui témoigne de la présence d'une phospholipidose, une manifestation souvent associée aux composés amphiphiles comme la desloratadine et la loratadine. Une hypertrophie hépatocytaire centrolobulaire a été constatée dans les groupes ayant reçu des doses égales ou supérieures à 30 mg/kg de desloratadine et de 120 mg/kg de loratadine. On n'a observé aucune phospholipidose dans le groupe ayant reçu la dose de 3 mg/kg. On a constaté une nécrose ou une dilatation des tubules rénaux, ou ces deux manifestations à la fois, dans les groupes ayant reçu les doses de desloratadine de 60 mg/kg ou plus (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 605 au moins) et dans le groupe auquel on avait administré la loratadine à raison de 120 mg/kg (rapport de l'exposition générale à la desloratadine entre l'animal et l'humain de 663 au moins). On a retrouvé des cylindres urinaires dans les tubules rénaux des mâles qui avaient reçu 60 mg/kg de desloratadine ou 120 mg/kg de loratadine. L'examen des sujets auxquels ont avait administré des doses de desloratadine égales ou supérieures à 60 mg/kg ou des doses de 120 mg/kg de loratadine a également révélé la présence d’une dégénérescence des myofibrilles, d’une fibrose musculaire ainsi que des infiltrats mononucléaires dans les muscles. On a retrouvé des débris cellulaires intraluminaux dans les tubes séminifères des testicules chez les mâles qui avaient reçu de la desloratadine à raison de 60 mg/kg ou de la loratadine à raison de 120 mg/kg. On a constaté une hypospermatogenèse dans les testicules d’au moins 1 mâle faisant partie des sujets auxquels on avait administré 120 mg/kg de loratadine ou des doses de desloratadine égales ou supérieures à 30 mg/kg. Des débris cellulaires intraluminaux ont été retrouvés dans les épididymes des mâles traités par la loratadine et de ceux qui avaient reçu de la desloratadine à une dose de 30 mg/kg et plus. Une oligospermie était également visible dans les épididymes d'un mâle qui avait reçu 30 mg/kg de desloratadine, d'un autre qui avait reçu 60 mg/kg de desloratadine, et de certains qui avaient reçu 120 mg/kg de desloratadine ou de loratadine. Toutefois, aucune altération testiculaire n’a été relevée dans l'étude d'une durée de 1 mois ayant porté sur des doses allant jusqu'à 120 mg/kg. Par ailleurs, ces anomalies testiculaires correspondaient à celles déjà observées à la suite de l'administration de loratadine à des doses d’à peine 2 mg/kg chez le rat, la DSEO ayant alors été établie à 1 mg/kg de loratadine après 1 an Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 31 de 41 d'administration. Cet effet sur les testicules de rat a également été constaté avec d'autres antihistaminiques. Dans le cas de la loratadine et de la desloratadine, cet effet n'a été observé que chez le rat. Pendant l'étude de trois mois, l’administration de doses de 120 mg/kg de desloratadine a entraîné une nécrose des cellules de la granulosa des ovaires de nombreuses femelles; il en a été de même chez certaines femelles ayant reçu 120 mg/kg de loratadine. L’utérus de certaines femelles ayant reçu 60 mg/kg de desloratadine de même que celui de nombreuses femelles traitées par 120 mg/kg de desloratadine ou de loratadine était immature. Cinq études plus ou moins longues (7 jours, 2 semaines, 1 mois [2 études] et 3 mois) ont été effectuées chez le singe. Des doses de desloratadine atteignant 12 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 182 au moins) ont été bien tolérées durant des périodes d'administration allant jusqu'à 3 mois; cette dose a été la DSEO dans les études de 1 mois. Les doses égales ou supérieures à 36 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 842 au moins) ont provoqué des vomissements pendant la deuxième étude de 1 mois. Le 36e jour de l'étude de trois mois, la dose la plus élevée de desloratadine (18 mg/kg) a été portée à 24 mg/kg, et celle de loratadine (22 mg/kg), à 72 mg/kg. Les animaux ont présenté certains signes cliniques, notamment une diminution ou une suppression de l'émission de fèces, une distension abdominale, une posture recroquevillée ou de la léthargie, à la dose de 18/24 mg/kg de desloratadine (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 953 au moins) et de 22/72 mg/kg de loratadine (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 1 147 au moins) que l’on a attribués aux effets anticholinergiques de cette classe de médicaments. Dans les groupes ayant reçu 18/24 mg/kg de desloratadine ou 22/72 mg/kg de loratadine, on a observé une baisse de la concentration sérique de cholestérol et de phosphatases alcalines. Une analyse des données histopathologiques recueillies chez les sujets qui avaient reçu la dose de 18/24 mg/kg de desloratadine porte à croire que cette dose produit une phospholipidose similaire à celle produite par la dose de 22/72 mg/kg de loratadine. On n'a pas noté de signe de phospholipidose à la suite de l'administration d'une dose de 6 mg/kg de desloratadine. Aucune altération testiculaire n'a été constatée chez le singe à la suite de l'administration d'une dose de 18/24 mg/kg de desloratadine ou de 22/72 mg/kg de loratadine durant 3 mois. Pendant cette étude de 3 mois, le seul effet observé avec la dose de 12 mg/kg de desloratadine a été une vacuolisation des glandes salivaires et des poumons. On a établi la DSEO à 6 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 204 au moins). Les études de toxicité ont montré que les DSEO établies chez les animaux correspondaient à des niveaux d'exposition extrêmement élevés chez l'humain, ce qui confère un bilan d’innocuité acceptable à la desloratadine (tableau 7). Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 32 de 41 Tableau 7. Exposition générale à la desloratadine chez des animaux à la suite de l'administration répétée de desloratadine par voie orale Espèce Étude Voie d'administration Sexe ASC(0 - 24 h) (ng•h/mL) DSEO (mg/kg) Rapport de l'exposition entre l'animal et l'humain (pour une dose de 5 mg/jour chez l'humain) étude de toxicité de 3 mois (57e jour) Gavage 3 M F 1 950 1 890 34 33 Singe étude de toxicité de 2 semaines (14e jour) Gavage 6,5 M,Fa 5 115 90 Singe étude de toxicité de 1 mois (15e jour) Gavage 12 M,F 10 388 182 Singe étude de toxicité de 1 mois Répétée (15e jour) Gavage 12 M,F 16 002 281 Singe étude de toxicité de 3 mois (57e jour) Gavage 6 M,F 11 623 204 Rat a : M,F rend compte des valeurs obtenues pour les femelles et les mâles ensemble. Pouvoir carcinogène Comme la biotransformation de la loratadine sous-entend une exposition à la desloratadine chez les animaux et chez l'humain, les études ayant porté sur le pouvoir carcinogène de la loratadine se sont donc trouvées à évaluer, par la même occasion, le risque de carcinogénicité associé à la desloratadine. Dans le cadre d'une étude de 18 mois sur le pouvoir carcinogène réalisée chez la souris et d'une de 2 ans effectuée chez le rat, la loratadine a été administrée dans la nourriture à des doses pouvant atteindre 40 mg/kg/jour (souris) et 25 mg/kg/jour (rat). Les paramètres pharmacocinétiques ont été mesurés afin de déterminer le degré d'exposition de ces animaux à la desloratadine de même qu'à la loratadine. L'ASC de la desloratadine a montré que l'exposition des souris à ce métabolite après l'administration d'une dose de 40 mg/kg/jour de loratadine était 33 fois plus élevée que celle des humains recevant la dose quotidienne maximale de desloratadine recommandée pour administration par voie orale. L'exposition à la desloratadine de rats ayant reçu de la loratadine à raison de 25 mg/kg/jour était 123 fois supérieure à celle des humains recevant la dose recommandée la plus élevée de desloratadine (5 mg/jour). On a retrouvé chez les souris mâles soumises à la dose de 40 mg/kg/jour de loratadine un taux de tumeurs hépatocellulaires (adénomes et carcinomes réunis) nettement plus élevé que chez les témoins suivis parallèlement. Chez le rat, on a également retrouvé une fréquence sensiblement plus élevée de tumeurs hépatocellulaires (adénomes et carcinomes réunis) parmi les mâles traités par 10 mg/kg/jour et parmi les mâles et les femelles traités par 25 mg/kg/jour. Les tumeurs du foie observées dans les études sur le pouvoir carcinogène de la loratadine ont été attribuées à des Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 33 de 41 mécanismes non génotoxiques observés uniquement avec les fortes doses de loratadine; par conséquent, on a considéré que ces constatations étaient dénuées de portée clinique chez l'humain traité par les doses thérapeutiques recommandées, que ce soit de loratadine ou de desloratadine. Pouvoir mutagène Les analyses de mutagenèse sur la desloratadine n'ont pas mis en évidence de pouvoir mutagène dans une épreuve de mutation inverse (épreuve de mutagenèse microsomique sur cellules de mammifères avec Salmonella et E. coli), ni dans deux épreuves de recherche d'aberrations chromosomiques (l'une portant sur le pouvoir clastogène sur des lymphocytes humains de sang périphérique et l'autre, sur le micronoyau de moelle osseuse de souris). Effets toxiques sur la reproduction Chez le rat, on n'a observé aucune altération de la fertilité des femelles avec des doses atteignant 24 mg/kg/jour et correspondant à une exposition générale au moins 506 fois supérieure à celle produite par l'administration de la plus haute dose thérapeutique de desloratadine recommandée chez l'humain. Dans une étude distincte, portant également sur le rat, une diminution de la fertilité des mâles a été déduite d'après le taux de gravidité moins élevé des femelles. Cette baisse de fertilité s'est accompagnée d'une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes et d'altérations histopathologiques des testicules, lesquelles sont survenues à la suite de l'administration par voie orale d'une dose de desloratadine de 12 mg/kg (exposition générale environ 175 fois supérieure à celle qui suit l’administration de la dose maximale de desloratadine recommandée chez l'humain). Bien qu'on n'ait pas noté d'effet général sur la motilité ni sur la concentration moyenne des spermatozoïdes, quelques rats ayant reçu de la desloratadine à une dose de 3 mg/kg/jour présentaient des altérations testiculaires concordant avec celles observées antérieurement avec la loratadine, dont la DSEO s'était alors établie à 1 mg/kg/jour après 1 an d'administration. L’administration d’une dose de 3 mg/kg/jour se traduisant chez le rat par une concentration plasmatique (ASC) 34 fois plus élevée que celle obtenue chez des humains recevant la dose thérapeutique maximale de desloratadine n’a eu aucun effet sur la fertilité. On a également rapporté ces altérations testiculaires chez des rats qui avaient reçu d’autres antihistaminiques, mais comme c’est le cas avec la desloratadine et la loratadine, cet effet ne s'est pas manifesté chez d'autres espèces d’animaux de laboratoire et semble donc être propre au rat. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 34 de 41 BIBLIOGRAPHIE 1. AGRAWAL, D. K. « Pharmacology and clinical efficacy of desloratadine as an ant-allergic and anti-inflammatory drug », Exp Opin Invest Drugs, vol. 10, 2001, p. 547-560. 2. BACHERT, C. « Decongestant efficacy of desloratadine in patients with seasonal allergic rhinitis », Allergy, vol. 56, suppl. 65, 2001, p. 14-20. 3. BACHERT, C. « The role of histamine in allergic disease: reappraisal of its inflammatory potential », Allergy, vol. 57, 2002, p. 287-296. 4. BACHERT, C. « A Review of the Efficacy of Desloratadine, Fexofenadine, and Levocetirizine in the Treatment of Nasal Congestion in Patients with Allergic Rhinitis », Clin Therapeutics, 2009, p. 921-944. 5. BAENA-CAGNANI, C. E. « Desloratadine activity in concurrent seasonal allergic rhinitis and asthma », Allergy, vol. 56, 2001, p. 21-27. 6. BERGER, W. E., E. J. Schenkel et L. E Mansfield. « Safety and efficacy of desloratadine 5 mg in asthma patients with seasonal allergic rhinitis and nasal congestion », Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 89, no 5, 2002, p. 485-491. 7. BERGER, W. E., W. R. Lumry, E. O. Meltzer et D. S. Pearlman. « Efficacy of desloratadine, 5 mg, compared with fexofenadine, 180 mg, in patients with symptomatic seasonal allergic rhinitis », vol. 24, nº 3, 2006, p. 214-223. 8. BOUSQUET, J., N. Khaltaev, A. A. Cruz, J. Denburg, W. J. Fokkens, A. Togias et coll. « Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) », mise à jour de 2008 (en collaboration avec l'Organisation mondiale de la santé, GA(2)LEN* et AllerGen**. Allergy, vol. 63 (Suppl. 86), 2008, p. 8-160. 9. DAY, J. « Pros and cons of the use of antihistamines in managing allergic rhinitis », J All Clin Immunol, vol. 103, 1999, S395-399. 10. GEHA, R. S. et E. O. Meltzer. « Desloratadine: A new, nonsedating, oral antihistamine », J Allergy Clin Immunol, vol. 107, 2001, p. 752-762. 11. GROB, J. J., P. Auquier, I. Dreyfus et J. P. Ortonne. « Quality of life in adults with chronic idiopathic urticaria receiving desloratadine: a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study », J Eur Acad Dermatol Venereol, vol. 22, no 1, 2008, p. 87-93. 12. GUPTA, S., C. Banfield, B. Kantesaria, et coll. « Pharmacokinetic and Safety Profile of Desloratadine and Fexofenadine When Coadministered with Azithromycin: A Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study », Clinical Therapeutics, vol. 23, 2001, p. 451466. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 35 de 41 13. HENZ, B. M. « The pharmacological profile of desloratadine: a review », Allergy, vol. 56, suppl. 65, 2001, p. 7-13. 14. JUHLIN, L. « Inhibition of cold urticaria by desloratadine », J Derm Treat, vol 15, 2004, p. 51-54. 15. KAPLAN, A.P., L. Gray, R. E. Shaff, Z. Horakova et M. A. Beaven. « In vivo studies of mediator release in cold urticaria and cholinergic urticaria », J Allergy Clin Immunol, vol. 55, 1975, p. 394-402. 16. KENNARD, C. D., C. N. Ellis. « Pharmacological therapy for urticaria », J Am Acad Dermatol, vol. 25, 1991, p. 176-189. 17. KIM, K., G. Sussman, J. Hebert, W. William Lumry, B. Lutsky et D. Gates. « Desloratadine therapy for symptoms associated with perennial allergic rhinitis », Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 96, 2006, p. 460–465. 18. KREUTNER, W., J. A. Hey, J. Anthes, et coll. « Preclinical pharmacology of desloratadine, a selective and nonsedating histamine H1 receptor antagonist. 1st communication: receptor selectivity, antihistamine activity and antiallergic effects », Arzneim-Forsch/Drug Res, vol. 50, nº I, 2000, p. 345-352. 19. KREUTNER, W., J. A. Hey, P. Chiu, et coll. « Preclinical pharmacology of desloratadine, a selective and nonsedating histamine H1 receptor antagonist. 2nd communication: Lack of central nervous system and cardiovascular effects », Arzneim-Forsch/Drug Res, vol. 50, nº I, 2000, p. 441-448. 20. LACHAPELLE, J. M., J. Decroix, A. Henrijean, P. P. Roquet-Gravy, A. De Swerdt, H. Boonen, M. Lecuyer, E. Suys, G. Speelman et N. Vastesaeger. « Desloratadine 5 mg once daily improves the quality of life of patients with chronic idiopathic urticaria », J Eur Acad Dermatol Venereol, vol. 20, no 3, 2006, p. 288-292. 21. McCLELLAN, K., et B. Jarvis. « Desloratadine », Drugs, vol. 61, nº 6, 2001, p. 789-796. 22. MELTZER, E. « Comparative safety of H1 antihistamines », Ann Allergy, vol. 67, nº 625, 1991. 23. MELTZER, E. O., B. M. Prenner, A. Nayak, et coll. « Efficacy and tolerability of once-daily 5 mg desloratadine, an H1-receptor antagonist, in patients with seasonal allergic rhinitis », Clin Drug Invest, vol. 21, 2001, p. 25-32. 24. MELTZER, E. O., B. M. Prenner, A. Nayak et coll. « Efficacy and tolerability of once-daily 5 mg desloratadine, an H1-receptor antagonist, in patients with seasonal allergic rhinitis », Clin Drug Invest, vol. 21, 2001, p. 25-32. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 36 de 41 25. MONROE, E., A. Finn, P. Patel, R. Guerrero, P. Ratner et D. Bernstein. « Efficacy and safety of desloratadine 5 mg once daily in the treatment of chronic idiopathic urticaria: A double-blind, randomized, placebo controlled trial* », J Am Acad Dermatol, vol. 48, 2003, p. 535-541. 26. MONROE, E. W. « The role of antihistamines in the treatment of chronic urticaria », J Allergy Clin Immunol, vol. 86, 1990, p. 662-665. 27. NAYAK, A. S. et E. Schenkel. « Desloratadine reduces nasal congestion in patients with intermittent allergic rhinitis, Allergy, vol. 56, 2001, p. 1077-1080. 28. NACLERIO, R. M. « Allergic rhinitis », N Engl J Med, vol. 325, 1991, p. 860-869. 29. NETTIS, E., M. C. Colanardi, A. L. Soccio, A. Ferrannini et A. Vacca. « Desloratadine in combination with montelukast suppresses the dermographometer challenge test papule, and is effective in the treatment of delayed pressure urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study », Br J Dermatol, vol. 155, 2006, p. 1279-1282. 30. ORTONNE, J.P., J. J. Grob, P. Pascal-Auquier et I. Dreyfus. « Efficacy and Safety of Desloratadine in Adults with Chronic Idiopathic Urticaria: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial », Am J Clin Dermatol, vol. 8, no 1, 2007, p. 37-42. 31. PRADALIER, A., C. Neukirch, I. Dreyfus et P. Devillier. « Desloratadine improves quality of life and symptom severity in patients with allergic rhinitis », Allergy, vol. 62, 2007, p. 1331–1334. 32. RING, J., R. Hein, A. Gauger, E. Bronsky, B. Miller, et coll. « Once-daily desloratadine improves the signs and symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study », Intl J Dermatol, vol. 40, 2001, p. 1-5. 33. SALMUN, L. M. et R. Lorber. « 24-hour efficacy of once-daily desloratadine therapy in patients with seasonal allergic rhinitis [ISRCTN32042139] », BMC Family Practice, vol. 3. 2002, p. 1-6. 34. SIEBENHAAR, F., F. Degener, T. Zuberbier, P. Martus et M. Maurer. « Up-dosing of desloratadine results in better improvement of temperature and exposure time thresholds in patients with cold urticaria », Allergy, vol. 63 (Suppl. 88), 2008, p. 539. 35. ZUBERBIER, T. « Urticaria », Allergy, vol. 58, 2003, p. 1224-1234. 36. ZUBERBIER, T., J. Ifflander, C. Semmler et B. M. Henz. « Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness », Acta Derm Venereo, vol. 76, 1996, p. 295-297. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 37 de 41 37. ZUBERBIER, T., C. Bendslev-Jensen, W. Canonica, C. E. H. Grattan, M. W. Greaves, B. M. Henz et coll. « EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria », Allergy, vol. 61, 2006, p. 316-320. 38. ZUBERBIER, T., C. Bendslev-Jensen, W. Canonica, C. E. H. Grattan, M. W. Greaves, B. M. Henz et coll. « EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria », Allergy, vol. 61, 2006, p. 321-331. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 38 de 41 IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR AERIUS® Comprimés de desloratadine à 5 mg AERIUS® ou AERIUS® POUR ENFANTS Sirop de desloratadine à 0,5 mg/mL Ce dépliant constitue la troisième et dernière partie de la « monographie de produit » publiée par suite de l’homologation d’AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS pour la vente au Canada, et s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet d’AERIUS ou d’AERIUS POUR ENFANTS. Pour toute autre question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien. AU SUJET DE CE MÉDICAMENT Les raisons d’utiliser ce médicament : Les comprimés AERIUS procurent : un soulagement rapide et durant 24 heures des allergies saisonnières (aux arbres, aux graminées, au pollen et à l’herbe à poux) et des allergies se manifestant n’importe quand dans l’année (aux acariens de la poussière, aux phanères des animaux et aux moisissures) qui causent des symptômes comme la congestion nasale, les éternuements, l’écoulement nasal, les démangeaisons nasales, le nez bouché, les démangeaisons du palais, des oreilles ou de la gorge, ainsi que la toux allergique, le picotement des yeux, la rougeur des yeux et le larmoiement. un soulagement rapide des problèmes de peau causés par les allergies, comme la démangeaison de la peau et l’urticaire. Le sirop AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS procure : un soulagement rapide et durant 24 heures des allergies saisonnières (aux arbres, aux graminées, au pollen et à l’herbe à poux) et des allergies se manifestant n’importe quand dans l’année (aux acariens de la poussière, aux phanères des animaux et aux moisissures) qui causent des symptômes comme la congestion nasale, les éternuements, l’écoulement nasal, les démangeaisons nasales, le nez bouché, les démangeaisons du palais, des oreilles ou de la gorge ainsi que la toux allergique, le picotement des yeux, la rougeur des yeux et le larmoiement. un soulagement rapide des problèmes de peau causés par les allergies, comme la démangeaison de la peau et l’urticaire. Les effets de ce médicament : La desloratadine que renferment AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS est un antihistaminique à action de longue durée – elle bloque l’action de l’histamine et soulage les symptômes d’allergie. L’histamine est une substance chimique produite par le système immunitaire – le moyen de défense de l’organisme contre les envahisseurs – lorsque le corps est exposé à des substances auxquelles vous êtes allergique (les allergènes). En général, les gens ressentent un soulagement de leurs symptômes d’allergies dans les 75 minutes qui suivent la prise d’AERIUS ou d’AERIUS POUR ENFANTS. Le soulagement des symptômes persiste pendant 24 heures. AERIUS et AERIUS POUR ENFANTS ne causent pas de somnolence. AERIUS et AERIUS POUR ENFANTS peuvent être utilisés par des personnes atteintes d’asthme léger ou modéré. Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament : Il ne faudrait pas utiliser AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS : si vous êtes allergique à la desloratadine ou à tout autre ingrédient du produit (voir Les ingrédients non médicinaux); si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. L’ingrédient médicinal : La desloratadine Les ingrédients non médicinaux : Comprimés: amidon de maïs, cellulose microcristalline, cire d’abeille blanche, cire de carnauba, dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, laque bleue FD&C n° 2, phosphate dicalcique dihydraté, polyéthylèneglycol et talc. Sirop: acide citrique anhydre, arôme de gomme à bulles, benzoate de sodium, citrate de sodium dihydraté, colorant FD&C no6, eau purifiée, édétate disodique, propylèneglycol, solution de sorbitol et sucrose. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 39 de 41 IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Surdose En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un centre antipoison, votre médecin ou votre pharmacien, même si vous ne présentez aucun symptôme. Mises en garde et précautions sérieuses Si vous êtes atteint(e) d’une maladie grave du foie ou des reins, vous devez en informer votre médecin. Dose oubliée Si vous oubliez de prendre votre dose à l’heure prévue, ne vous inquiétez pas; prenez-la au moment où vous vous en souviendrez. Ne prenez pas plus d’une dose par période de 24 heures. La présentation : Comprimés à 5 mg ou sirop à 0,5 mg/mL Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS si vous avez : une grave maladie du foie; une grave maladie des reins une allergie à ce médicament ou à ses ingrédients ou aux composantes de son contenant. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES En plus des effets thérapeutiques recherchés, AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS pourraient avoir des effets indésirables. Parmi les effets indésirables pouvant se produire, on compte la sécheresse de la bouche, la fatigue et les maux de tête. Aucune interaction n’a été notée entre AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS et les médicaments qui ont été étudiés. Si vous prenez quelque médicament que ce soit, il est important d’en parler à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS. UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT Posologie habituelle Comprimés AERIUS: Adultes et adolescents (12 ans ou plus) : Prendre un comprimé par jour avec de l’eau, avec ou sans nourriture. Sirop AERIUS: Adultes et adolescents (12 ans ou plus) : Prendre 2 cuillerées à thé (10 mL) une fois par jour, avec ou sans nourriture. Sirop AERIUS POUR ENFANTS: Enfants de 6 à 11 ans : Prendre 1 cuillerée à thé (5 mL) une fois par jour, avec ou sans nourriture. Enfants de 2 à 5 ans : Prendre ½ cuillerée à thé (2,5 mL) une fois par jour, avec ou sans nourriture. Il est déconseillé de donner les sirops AERIUS ou AERIUS POUR ENFANTS à des enfants de 2 à 12 ans pendant plus de 14 jours, sauf sur la recommandation de votre médecin. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 40 de 41 IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET PROCÉDURES À SUIVRE Symptôme / effet Consultez votre médecin ou votre pharmacien Seulement pour les effets secondaires graves Rare Dans tous les cas Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes : Cessez de prendre le médicament et téléphonez à votre médecin ou à votre pharmacien En ligne : www.healthcanada.gc.ca/medeffet; Par téléphone (numéro sans frais) : 1- 866-234-2345; En remplissant un formulaire de déclaration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir par télécopieur (numéro sans frais) : 1 866 678-6789 par la poste : Programme Canada Vigilance Santé Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9 Réaction allergique (éruption cutanée, difficulté à respirer) Battements de cœur rapides ou palpitations Très rare Enfants – Peu fréquent Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet. Agitation avec augmentation du mouvement corporel Convulsions Mauvais fonctionnement du foie – ex. : inflammation du foie (apparition d’une jaunisse – coloration jaune de la peau) Infection des voies urinaires Fièvre, maux de tête, infections virales, varicelle et éruptions cutanées Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. En cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise d’AERIUS ou d’AERIUS POUR ENFANTS, veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien. COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT Conserver entre 15 et 30 C. Protéger les comprimés de l’humidité excessive. Garder hors de la portée des enfants. REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux. POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Vous pouvez vous procurer ce document et la monographie complète du produit, préparée pour les professionnels de la santé, auprès de Schering-Plough Canada inc., en composant le : 1 866 241-3891. Ce dépliant a été préparé par Schering-Plough Canada inc. Dernière révision : le 26 mars 2014. ® Marque déposée de MSD International Holdings GmbH, utilisée sous licence. Schering-Plough Canada inc. Kirkland (Québec) H9H 4M7 www.aerius.ca © 2014 Schering-Plough Canada inc., filiale de Merck & Co., Inc. Tous droits réservés. Comprimés AERIUS / Sirop AERIUS / Sirop AERIUS POUR ENFANTS Page 41 de 41 MONOGRAPHIE DE PRODUIT AERIUS® DOUBLE ACTION 12 HEURESTM Desloratadine à 2,5 mg et sulfate de pseudoéphédrine à 120 mg Comprimés à libération prolongée Antagoniste des récepteurs H1 de l'histamine et amine sympathomimétique Schering-Plough Canada inc. Kirkland, Québec H9H 4M7 Date de rédaction : Le 3 juin 2009 Numéro de contrôle : 129220 ®/TM Schering-Plough Ltd., utilisée sous licence par Schering-Plough Canada inc. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 1 de 35 Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3 CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4 EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................6 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................9 POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...........................................................11 SURDOSAGE....................................................................................................................11 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................12 STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................16 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...............................................16 PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................16 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................18 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................18 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................20 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................23 MICROBIOLOGIE............................................................................................................27 TOXICOLOGIE ................................................................................................................27 BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................32 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................33 Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 2 de 35 ® AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Desloratadine et sulfate de pseudoéphédrine PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d’administration Présentation et teneur Orale Ingrédients non médicinaux d’importance clinique Voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients. comprimé à libération prolongée* / desloratadine à 2,5 mg et sulfate de pseudoéphédrine à 120 mg *la desloratadine est formulée pour assurer une libération immédiate et le sulfate de pseudoéphédrine est formulé pour assurer une libération prolongée, pour une administration par voie orale deux fois par jour INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ® AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES (desloratadine et sulfate de pseudoéphédrine) est indiqué pour : Le traitement des symptômes de la rhinite allergique saisonnière, y compris rhinorrhée, prurit nasal et éternuements, prurit ou sensation de brûlure oculaires, larmoiement, rougeur des yeux et prurit des oreilles ou du palais, lorsqu'ils sont accompagnés de congestion nasale. AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux femmes enceintes ou qui allaitent. AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale grave. AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES doit être administré lorsque les propriétés antihistaminiques de la desloratadine et l'activité décongestionnante de la pseudoéphédrine sont recherchées. 65 ans) Il importe d'employer AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES avec prudence chez les patients âgés de 65 ans et plus. Enfants (< 12 ans) AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux enfants de moins de 12 ans, en Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 3 de 35 raison de l'absence de données sur l'innocuité et l'efficacité chez ces sujets. CONTRE-INDICATIONS Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. Les patients qui présentent une hypersensibilité aux adrénergiques ou à la loratadine. En raison de la pseudoéphédrine contenue dans ce médicament, celui-ci est également contre-indiqué chez les patients : qui reçoivent des inhibiteurs irréversibles de la monoamine-oxydase (MAO), ou pendant les deux semaines suivant l'arrêt d'un tel traitement (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) qui présentent un glaucome par fermeture de l'angle qui présentent une rétention urinaire qui sont atteints d'une maladie cardiovasculaire comme une coronaropathie grave, une tachyarythmie ou une hypertension artérielle grave qui sont atteints d'hyperthyroïdie qui ont des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique ou qui présentent des facteurs de risque pouvant accroître leur risque d'AVC hémorragique. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions sérieuses AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale grave. Généralités Ne pas dépasser la posologie recommandée et la durée de traitement. Ne pas utiliser en concomitance avec d'autres antihistaminiques ou décongestionnants en vente libre. Appareil cardiovasculaire Employer avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou d'hypertension. Le traitement devrait être interrompu en présence d'hypertension, de tachycardie, de palpitations ou d'arythmies. Dépendance/tolérance Comme c'est le cas avec d'autres stimulants du système nerveux central, le sulfate de pseudoéphédrine comporte un risque d'emploi abusif. L'augmentation des doses peut produire des effets toxiques. Un emploi continu peut entraîner une tolérance et mener à un risque accru de surdosage. Un arrêt rapide du traitement peut entraîner une dépression. Système endocrinien et métabolisme Employer avec prudence chez les patients atteints de diabète de type 2. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 4 de 35 Fonction gastro-intestinale Employer avec prudence chez les patients atteints d'un ulcère peptique sténosant ou d'une obstruction pyloro-duodénale. Appareil génito-urinaire Employer avec prudence chez les patients présentant une hypertrophie de la prostate ou une obstruction du col vésical. Fonction hépatique/biliaire/pancréatique L'innocuité et l'efficacité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par ailleurs, on ne dispose pas de données suffisantes pour faire des recommandations posologiques adéquates. L'emploi de cette association médicamenteuse n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On a procédé à une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique (7,5 mg) de desloratadine chez des sujets présentant une altération de la fonction hépatique légère, modérée ou grave. Les résultats ont montré que l'ASC et la Cmax moyennes étaient multipliées par un facteur pouvant aller jusqu'à 2,4 chez cette population par rapport aux sujets en bonne santé. Des sujets présentant une fonction hépatique normale ou une altération de la fonction hépatique modérée ont reçu la desloratadine à raison de 5 mg pendant 10 jours. Chez ceux dont la fonction hépatique était altérée, l’exposition à la desloratadine (ASC) pouvait être 3 fois plus élevée que chez les sujets sains. Cependant, on ne considère pas que ces résultats revêtent une importance clinique. Fonction neurologique Le traitement devrait être interrompu dans les cas de nausées ou d'autres signes neurologiques (comme une céphalée ou l'aggravation d'une céphalée). Fonction ophtalmologique Employer avec prudence chez les patients qui présentent un glaucome ou une pression intraoculaire accrue. Considérations périopératoires Si une intervention chirurgicale est prévue, il importe de cesser le traitement 24 heures avant l'anesthésie. Fonction rénale L'innocuité et l'efficacité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES n'ont pas été établies chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Par ailleurs, on ne dispose pas de données suffisantes pour faire des recommandations posologiques adéquates. L'emploi de cette association médicamenteuse n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On a procédé à une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique (7,5 mg) de desloratadine chez des sujets (n = 25) présentant divers degrés d'insuffisance rénale (légère, modérée, grave ou nécessitant une hémodialyse). On a noté une augmentation de 1,2 à 2,5 fois de l’ASC médiane de la desloratadine et des fluctuations minimes de la concentration de 3-hydroxydesloratadine. Cependant, on ne considère pas que ces résultats revêtent une importance clinique. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 5 de 35 Populations particulières Femmes enceintes : On n'a pas établi l'innocuité d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES chez les femmes enceintes. La pseudoéphédrine ralentit le débit sanguin maternel. L'emploi d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux femmes enceintes. Femmes qui allaitent : La desloratadine et la pseudoéphédrine sont excrétées dans le lait maternel. L'emploi d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est donc déconseillé aux femmes qui allaitent. Enfants§ (< 12 ans) : AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est déconseillé aux enfants de moins de 12 ans, en raison de l'absence de données sur l'innocuité et l'efficacité. Personnes âgées§ 65 ans) : Le nombre de patients de 65 ans et plus traités par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES était trop restreint pour permettre un jugement d'importance clinique sur l'efficacité et l'innocuité de ce groupe de médicaments, pour ce groupe d'âge. Les patients de 65 ans et plus ont davantage tendance à subir des réactions défavorables par suite d'un traitement au moyen d'un produit médicinal sympathomimétique. Le traitement d’association devrait donc être employé avec prudence chez les patients de 65 ans et plus (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). § Les amines sympathomimétiques peuvent entraîner des stimulations du système nerveux central accompagnées de convulsions ou un collapsus cardiovasculaire accompagné d'hypotension. Ces effets sont plus susceptibles de se présenter chez les enfants et les patients âgés. Avis aux athlètes : Il importe d'avertir les athlètes que le traitement au moyen de la pseudoéphédrine peut entraîner un résultat positif aux tests de dopage. EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du médicament De très rares cas de réactions d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie et d’éruptions cutanées, ont été signalés depuis que la desloratadine est commercialisée. On a aussi rapporté, quoique très rarement, des cas de tachycardie, de palpitations, d’hyperactivité psychomotrice, de convulsions, d’élévation des taux d’enzymes hépatiques, d’hépatite et d’augmentation de la bilirubinémie. Comme c'est le cas avec d'autres amines sympathomimétiques, l'emploi du sulfate de pseudoéphédrine peut également entraîner une stimulation du système nerveux central, une faiblesse musculaire, une oppression thoracique et une syncope. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 6 de 35 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques se révèlent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux. Au total, 1 248 sujets de 12 ans et plus ont été répartis aléatoirement dans deux essais de phase III pour recevoir au moins une dose du médicament à l'étude. Tous les sujets ont participé à l'analyse de l'innocuité présentée dans le Tableau 1 % d'événements indésirables. Tableau 1 – 1 % des patients recevant AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée DL 2,5 mg / PSE 120 mg/j DL 5 mg/j PSE 120 mg 2 f.p.j. n = 414 n = 412 n = 422 (%) (%) (%) Réactions gastro-intestinales douleurs abdominales 1 2 1 anorexie 2 0 2 constipation 2 0 1 diarrhée 0 2 1 dyspepsie 1 2 1 nausées 2 1 3 vomissements Manifestations générales 0 1 0 dorsalgie 1 1 1 douleur thoracique 0 1 1 fatigue 4 2 2 fièvre 1 1 0 céphalées 8 8 9 palpitations 1 0 2 tachycardie Système musculo-squelettique 1 0 1 arthralgie 1 1 1 myalgie Système nerveux 1 2 1 sécheresse de la bouche 8 2 8 étourdissements 3 2 2 hyperactivité psychomotrice 2 1 1 Fréquence cardiaque et arythmie Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 7 de 35 Tableau 1 – 1 % des patients recevant AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée DL 2,5 mg / PSE 120 mg/j DL 5 mg/j PSE 120 mg 2 f.p.j. n = 414 n = 412 n = 422 (%) (%) (%) Troubles psychiatriques agitation 1 0 1 insomnie 10 3 13 nervosité 1 0 3 trouble du sommeil 1 0 2 somnolence Système reproducteur 3 4 2 dysménorrhée 0 1 0 vaginite Mécanisme de résistance 0 1 0 infection virale Système respiratoire 2 2 2 toux 2 1 1 épistaxis 1 1 1 pharyngite 3 3 3 <1 1 3 infection des voies respiratoires supérieures Appareil urinaire 0 2 2 infection urinaire Troubles de la vision 0 2 1 sécheresse oculaire 1 DL = desloratadine; PSE = sulfate de pseudoéphédrine 1 0 sinusite Dans tous les essais cliniques réalisés, AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES s'est avéré sécuritaire et bien toléré. Dans le cadre d'essais de phase III, l'incidence globale d'événements indésirables était similaire dans le groupe recevant AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES et celui recevant la pseudoéphédrine, mais était plus faible dans le groupe recevant la desloratadine. Les événements indésirables les plus courants qui sont survenus pendant le traitement par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES ont été l'insomnie, les céphalées et la sécheresse de la bouche. Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (< 1 %) avec AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Troubles cardiovasculaires : palpitations, contractions atriales prématurées Troubles dermatologiques : prurit Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, gastro-entérite, nausées, selles anormales Troubles généraux : aggravation des céphalées, frissons Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 8 de 35 Troubles hépatobiliaires : hausse des taux d’enzymes hépatiques Troubles du métabolisme et de la nutrition : glycosurie, hyperglycémie, soif Troubles du système nerveux : hyperkinésie, bouffées de chaleur, confusion Troubles ophtalmiques : vision trouble, sécheresse oculaire Troubles psychiatriques : agitation, anxiété, irritabilité Troubles rénaux et urinaires : dysurie, trouble de la miction, modification de la fréquence mictionnelle Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, irritation nasale, rhinite, rhinorrhée, sinusite, gorge sèche, hyposmie Résultats hématologiques et biologiques anormaux Rien à signaler. Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit De très rares cas de réactions d’hypersensibilité (y compris des cas d’anaphylaxie et d’éruptions cutanées), de tachycardie, de palpitations, d'hyperactivité psychomotrice, de convulsions, d’élévation des taux d'enzymes hépatiques, d'hépatite et d'augmentation de la bilirubinémie ont été signalés depuis que la desloratadine est commercialisé. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu L’administration concomitante de sympathomimétiques et d’inhibiteurs réversibles de la monoamine-oxydase n’est pas recommandée. La prudence est de mise chez les patients recevant d’autres agents sympathomimétiques, y compris des décongestionnants, des anorexigènes, des psychostimulants de type amphétamine, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et d’autres antihistaminiques. La prudence est également de mise chez les patients recevant des dérivés digitaliques. Les antiacides augmentent le taux d’absorption du sulfate de pseudoéphédrine, alors que le kaolin le réduit. Interactions médicament-médicament Aucun essai clinique visant à déterminer les interactions entre les comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES et d’autres produits médicinaux n’a été réalisé. Cependant, aucune interaction pertinente sur le plan clinique n’a été observée dans le cadre d’essais cliniques sur l’emploi de la desloratadine conjointement avec l’azithromycine, l’érythromycine, le kétoconazole, la fluoxétine ou la cimétidine. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 9 de 35 Tableau 2 – Interactions médicamenteuses avérées ou possibles <Dénomination commune> Réf. Effet Commentaire clinique Inhibiteurs réversibles et irréversibles de la MAO T Risque de vasoconstriction et d'augmentation de la tension artérielle. s.o. Agents sympathomimétiques T Peut entraîner des réactions graves d'hypertension. s.o. Bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide T Risque de vasoconstriction et d'augmentation de la tension artérielle s.o. Dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine T Risque de vasoconstriction et d'augmentation de la tension artérielle s.o. Vasoconstricteurs employés T Risque de vasoconstriction comme décongestionnant nasal Légende : C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique s.o. Interactions médicament-aliment La prise de nourriture n’a aucun effet significatif sur la biodisponibilité (Cmax et ASC) de la desloratadine et de la pseudoéphédrine. Interactions médicament-herbes médicinales Les interactions d’AERIUS avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies. Effets du médicament observés au cours des épreuves de laboratoire L’administration d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES doit être interrompue au moins 48 heures avant la réalisation de tests cutanés, puisque la prise d’antihistaminiques risque de réduire l’indice de réactivité dermique ou fausser les résultats des épreuves. Les athlètes doivent être conscients du fait que le traitement à la pseudoéphédrine pourrait donner lieu à des résultats positifs aux tests de dopage. Effets du médicament sur le style de vie L’interaction entre AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES et l’alcool n’a pas été établie. Cependant, dans un essai pharmacologique clinique, la prise concomitante de desloratadine et d’alcool n’a révélé aucune potentialisation de l’effet de cette dernière substance sur les facultés. Aucun essai sur l’effet d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a été mené. Cependant, dans le cadre d’essais cliniques visant à évaluer la capacité de conduire, aucune altération des facultés n’a été observée chez les patients recevant la desloratadine. Par contre, les patients doivent être conscients du fait que, dans de très rares cas, la somnolence a été observée, ce qui risque d’avoir une incidence sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines. Le sulfate de pseudoéphédrine n’est pas censé altérer la fonction psychomotrice. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 10 de 35 POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Considérations posologiques Le traitement devrait durer le moins de temps possible et ne devrait pas continuer après la disparition des symptômes. Il est recommandé de limiter la durée du traitement à environ 14 jours, étant donné que l'activité de la pseudoéphédrine administrée à long terme diminue avec le temps. Posologie recommandée et réglage posologique Adultes et adolescents de 12 ans ou plus : La dose recommandée d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est d'un comprimé deux fois par jour, administré environ toutes les 12 heures. Dès l'amélioration de la congestion des muqueuses des voies respiratoires supérieures, on peut administrer un traitement d'entretien avec la desloratadine en monothérapie, au besoin. Mode d'administration Le comprimé peut être pris avec un verre d'eau plein, mais il doit être avalé en entier (ne pas concasser, casser ou mâcher). Le comprimé peut être pris avec ou sans nourriture. SURDOSAGE Les symptômes de surdosage sont souvent de nature sympathomimétique. Les symptômes peuvent varier d'une dépression du système nerveux central (sédation, apnée, baisse de la vivacité mentale, cyanose, coma, collapsus cardiovasculaire) à une stimulation du système nerveux central (insomnie, hallucinations, tremblements, convulsions) et peuvent se solder par un décès. Parmi les autres symptômes, on compte : céphalées, anxiété, miction difficile, faiblesse et contraction musculaires, euphorie, agitation, insuffisance respiratoire, arythmies cardiaques, tachycardie, palpitations, soif, transpiration, nausées, vomissements, douleur précordiale, étourdissements, acouphènes, ataxie, vision trouble et hypertension ou hypotension. La stimulation du système nerveux central est plus probable chez les enfants, de même que les symptômes ressemblant à ceux liés à l'atropine (sécheresse de la bouche, pupilles fixes ou en mydriase, bouffées vasomotrices, hyperthermie et symptômes gastro-intestinaux). Certains patients peuvent présenter une psychose toxique accompagnée de délire et d'hallucinations. Traitement : Dans les cas de surdosage, on peut envisager de prendre les mesures habituelles pour éliminer toute substance qui n'aurait pas encore été absorbée. Un traitement symptomatique et des soins de soutien sont recommandés. On peut tenter d'absorber les substances actives restant dans l'estomac en administrant du charbon actif sous forme de suspension dans de l'eau. Effectuer un lavage gastrique à l'aide d'un soluté physiologique, surtout chez les enfants. On peut utiliser de l'eau du robinet chez les adultes. Éliminer autant de quantité de médicament administré que possible avant la prochaine instillation. La desloratadine n'est pas éliminée par hémodialyse; on ne sait pas si elle peut être éliminée par dialyse péritonéale. Après le traitement d'urgence, continuer de surveiller le patient de près. Les comprimés AERIUS (desloratadine), administrés à la dose de 45 mg/jour (soit 9 fois la dose thérapeutique) pendant 10 jours, n'ont pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc qui ait une signification statistique ou une portée clinique. La variation moyenne de l'intervalle QTc a été de Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 11 de 35 0,3 ms et de 4,3 ms respectivement pour le placebo et la desloratadine (p = 0,09; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -0,6; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 8,7). Le traitement du surdosage par la pseudoéphédrine est symptomatique et comprend des soins de soutien. Il ne faut pas employer de stimulants (analeptiques). L'hypertension peut être prise en charge avec un agent alpha-bloquant et la tachycardie avec un agent bêta-bloquant. Les barbituriques, le diazépam ou le paraldéhyde à action brève peuvent être administrés pour maîtriser les convulsions. L'hyperpyrexie, particulièrement chez les enfants, peut nécessiter une toilette à l'éponge avec de l'eau tiède ou une couverture hypothermique. Une assistance respiratoire est nécessaire pour traiter l'apnée. MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d’action La desloratadine est un antihistaminique non sédatif, à longue durée d'action, qui exerce un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques et dont on a établi les propriétés antiallergiques, antihistaminiques et anti-inflammatoires. Le sulfate de pseudoéphédrine est le sel synthétique du diastéréoisomère dextrogyre naturel de l'éphédrine et est classé comme une amine d'action sympathomimétique indirecte. Après l'administration orale, il produit un effet décongestionnant nasal en raison de son activité vasoconstrictive, et un effet décongestionnant graduel mais soutenu, favorisant ainsi le resserrement des muqueuses congestionnées dans les voies respiratoires aériennes supérieures. Pharmacodynamie À la suite de son administration par voie orale, la desloratadine accapare sélectivement les récepteurs H1 périphériques, sa pénétration dans le système nerveux central étant pratiquement nulle. Les données sur la liaison des récepteurs indiquent qu'à une concentration de 2 à 3 ng/mL, il y a une interaction notable entre la desloratadine et les récepteurs humains H1 de l'histamine. La desloratadine inhibe la libération d'histamine des mastocytes humains in vitro. Le sulfate de pseudoéphédrine est un agent sympathomimétique à activité -adrénergique principalement. Il a un effet sympathomimétique indirect, surtout en raison de la libération de médiateurs adrénergiques des terminaisons nerveuses postganglioniques. L'administration orale de la pseudoéphédrine à la dose recommandée peut entraîner d'autres effets sympathomimétiques, comme l'augmentation de la tension artérielle, la tachycardie ou des manifestations d'une excitation du système nerveux central. Pharmacocinétique Absorption : Dans le cadre d'une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES, le temps moyen jusqu'à l'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (Tmax) pour la desloratadine était d'environ 4 à 5 heures après l'administration de la dose; on a observé une concentration plasmatique maximale (Cmax) et une aire sous la courbe (ASC) d'environ 1,09 ng/mL et 31,6 qui est de la pseudoéphédrine, le Tmax moyen a été de 6 à 7 heures après l'administration de la dose et la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) et l’ASC ont été d'environ 263 ng/mL et 4 588 biodisponibilité (Cmax et ASC) de la desloratadine et de la pseudoéphédrine. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 12 de 35 L'état d'équilibre de la desloratadine, de la 3-hydroxydesloratadine et de la pseudoéphédrine a été atteint au jour 10 d'un traitement de 14 jours par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée, administré deux fois par jour par voie orale chez des volontaires en bonne santé. Pour ce qui est de la desloratadine, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) à l’état d’équilibre et l'aire sous la courbe (ASC 0 à 12 h) ont été d’environ 1,7 ng/mL et 16 concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) à l’état d’équilibre et une ASC (0 à 12 h) de 459 ng/mL et de 4 658 Cmax pour la desloratadine et le sulfate de pseudoéphédrine entre les intervalles 0 et 12 heures et 12 et 24 heures indiquent l'absence d'une variation diurne. Dans le cadre d'une autre étude de pharmacocinétique, les aliments et le jus de pamplemousse n'avaient aucune répercussion sur la biodisponibilité (Cmax et ASC) de la desloratadine. Distribution : La desloratadine se lie modérément aux protéines plasmatiques, soit dans une proportion de 83 à 87 %. Chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, la proportion de liaison aux protéines de la desloratadine ou de la 3-hydroxydesloratadine n’a pas été modifiée. Biotransformation : La desloratadine subit une biotransformation importante. L'étude des voies métaboliques indique que l'hydroxylation de la desloratadine en position 3 suivie de sa glucuronoconjugaison constitue la voie métabolique principale de cette biotransformation. L’enzyme responsable de la biotransformation de la desloratadine n’a pas encore été identifiée; par conséquent, on ne peut écarter totalement la possibilité d’interactions médicamenteuses avec d’autres agents. Des études réalisées in vivo avec des inhibiteurs sélectifs du CYP 3A4 et du CYP 2D6 ont révélé que ces enzymes ne jouaient pas un rôle important dans la biotransformation de la desloratadine. La desloratadine n’inhibe aucune de ces deux enzymes et n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P. Des données tirées d’études de pharmacologie clinique ont révélé que certains adultes et enfants de la population générale synthétisent la 3-hydroxydesloratadine plus lentement que la normale. Dans le cadre d'études de la pharmacocinétique et d'essais cliniques menés auprès de sujets âgés de 2 à 70 ans, 6 % des sujets étaient des métaboliseurs lents de la desloratadine et ont atteint une concentration plus élevée de desloratadine (les métaboliseurs lents sont définis comme des sujets ayant un ratio 3-hydroxydesloratadine / desloratadine pour l’ASC de moins de 0,1 ou des sujets chez qui la demi-vie de desloratadine dépasse 50 heures). Dans ces données, on n'a observé aucune différence dans la prévalence des métaboliseurs lents entre les groupes d'âge; cependant, la fréquence s'est avérée plus élevée chez les Noirs (18 %) comparativement aux Blancs (2 %) et aux Hispaniques (2 %). Le phénotype propre à ce polymorphisme génétique a été retrouvé chez 90 des enfants et 440 des adultes ayant participé à ces études. Son incidence était d’environ 8,6 % chez les adultes et e 15,6 % chez les enfants. L’exposition à la desloratadine (mesurée par l’ASC) chez les sujets présentant ce phénotype de métaboliseur lent a bien été caractérisée (~4 fois celle des sujets chez qui la biotransformation est normale) au cours d’études ayant porté sur des doses uniques et elle est similaire chez les adultes et les enfants ayant reçu des doses variées. Chez les enfants qui sont des métaboliseurs normaux ou lents, l’ASC médiane était de 31,9 : de 14 à 74 : de 72 à 210 respectivement. Dans le cas des adultes, elle se situait à 33,5 : de 8,7 à 99 : de 82 à 393 Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 13 de 35 considérés comme des métaboliseurs lents, l’exposition à la desloratadine (ASC) suivant l’administration de doses répétées s’est révélée environ 6 fois plus élevée que celle mesurée chez les métaboliseurs normaux. Cette donnée n’a pas été documentée chez les enfants. Le profil d’innocuité de la desloratadine chez les métaboliseurs lents, adultes ou enfants, ne s’est pas révélé différent de celui observé dans la population générale. L'accumulation (environ 2 fois plus élevée) de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine après 28 jours d'administration de desloratadine à 5 mg concordait avec la demi-vie de la desloratadine et de son métabolite actif ainsi qu’avec le fait qu’elle soit administrée de façon uniquotidienne. Cette accumulation n’a aucune portée clinique. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine n’ont pas été modifiées par l’administration du médicament pendant 7 jours consécutifs. On n'a observé aucune accumulation d'importance clinique de la desloratadine (AERIUS) à la suite de son administration une fois par jour (à raison d'une dose se situant entre 5 mg et 20 mg) durant 14 jours. Excrétion : Une étude du bilan massique chez l’humain a permis de récupérer environ 87 % d'une dose de desloratadine marquée au 14C, répartis également entre l'urine et les fèces, sous forme de métabolites. La demi-vie d'élimination moyenne de la pseudoéphédrine dépend du pH urinaire. La demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 6 heures ou 9 à 16 heures lorsque le pH urinaire est de 5 ou de 8, respectivement. La substance active et son métabolite sont excrétés dans l’urine; de 55 à 75 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée. Populations particulières et états pathologiques Enfants : AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libérations prolongée ne convient pas aux enfants âgés de moins de 12 ans. Personnes âgées : Le nombre de patients (n = 10) âgés de 65 ans ou plus qui ont suivi un traitement par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée était trop faible pour qu’une conclusion pertinente sur le plan clinique puisse être tirée concernant l’efficacité ou l’innocuité de ce médicament chez les patients appartenant à ce groupe d’âge. Suivant l’administration de doses répétées de comprimés AERIUS® (desloratadine), on a observé une Cmax et une ASC moyennes 20 % plus élevée chez les sujets de 65 ans ou plus, comparativement aux sujets de moins de 65 ans. La clairance corporelle totale (CL/F) du comprimé, pondérée en fonction du poids, était similaire entre les deux groupes d’âge, tandis que la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la desloratadine était de 33,7 heures chez les sujets de moins de 65 ans. Les paramètres pharmacocinétiques de la 3-hydroxydesloratadine sont demeurés inchangés d’un groupe à l’autre. Il est peu probable que ces variations entre groupes d’âge aient une portée clinique, de sorte qu'il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement posologique chez les patients âgés. Sexe : Aucune différence significative sur le plan clinique n’a été observée au chapitre des paramètres pharmacocinétiques de la desloratadine, de la 3-hydroxydesloratadine ou de la Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 14 de 35 pseudoéphédrine entre les sous-groupes définis par le sexe suivant l’administration d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée. Par suite d’un traitement de 14 jours par AERIUS® en comprimés, la Cmax et l’ASC de la desloratadine étaient plus élevées (de 10 % et de 3 %, respectivement) chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l’ASC de la 3-hydroxydesloratadine étaient également plus élevées (de 45 % et de 48 %, respectivement) chez les femmes. Or, ces différences ne sont pas considérées comme pertinentes sur le plan clinique, de sorte qu'il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement posologique. Origine ethnique : Aucun essai n’a été mené pour évaluer l’incidence de l’origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques des comprimés AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES à libération prolongée. Après 14 jours de traitement aux comprimés AERIUS®, la Cmax et l’ASC de la desloratadine étaient plus élevées de 18 % et de 32 %, respectivement, chez les participants Noirs comparativement aux Blancs. La Cmax et l’ASC de la 3-hydroxydesloratadine étaient inférieures de 10 % chez les Noirs, comparativement aux Blancs. Or, ces différences ne sont pas considérées comme pertinentes sur le plan clinique, de sorte qu'il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement posologique. Insuffisance hépatique : Aucun essai visant à évaluer l’emploi d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée ou de pseudoéphédrine n’a été mené chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques associés à l’administration d’une dose orale unique de desloratadine à des patients présentant une altération de la fonction hépatique légère (n = 4), modérée (n = 4) ou grave (n = 4), tel que défini par le score de Child-Pugh, ont été comparés à ceux observés par suite de l’administration d’une monodose à 8 sujets présentant une fonction hépatique normale. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, peu importe le degré, ont présenté une ASC environ 2,4 fois plus élevée que ceux dont la fonction était normale. La clairance apparente des comprimés de desloratadine chez les sujets présentant une altération de la fonction hépatique légère, modérée ou grave était équivalente à 37 %, 36 % et 28 %, respectivement, de celle observée chez les sujets normaux. On a observé une prolongation de la demi-vie d’élimination moyenne de la desloratadine chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Pour ce qui est de la 3-hydroxydesloratadine, la Cmax et l’ASC moyennes chez les sujets présentant une altération de la fonction hépatique, peu importe le degré, n’étaient pas significativement différentes de celles observées chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES ne sont pas recommandés chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique grave (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Insuffisance rénale : Aucun essai visant à évaluer l’emploi d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée n’a été mené chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Une évaluation des paramètres pharmacocinétiques a été réalisée à la suite de l'administration d'une dose unique (7,5 mg) de desloratadine à des patients présentant une altération de la fonction rénale légère (n = 7; clairance de la créatinine de 51 à 69 mL/min/1,73 m2), modérée (n = 6; clairance de la créatinine de 34 à 43 mL/min/1,73 m2) ou grave (n = 6; clairance de la Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 15 de 35 créatinine de 5 à 29 mL/min/1,73 m2) ou devant subir une hémodialyse (n = 6). Chez les sujets présentant une altération légère à modérée, la Cmax et l’ASC médianes étaient environ 1,2 et 1,9 fois plus élevées, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale grave ou les patients hémodialysés, la Cmax et l’ASC étaient environ 1,7 et 2,5 fois plus élevées, respectivement. Des fluctuations minimes de la concentration de 3-hydroxydesloratadine ont été observées. La desloratadine et la 3-hydroxydesloratadine ont été faiblement éliminées par hémodialyse. La présence d’une altération de la fonction rénale n’a pas modifié la proportion de liaison aux protéines plasmatiques de la desloratadine ou de la 3-hydroxydesloratadine. La pseudoéphédrine est essentiellement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, le reste étant apparemment métabolisé par le foie. Par conséquent, la pseudoéphédrine risque de s’accumuler chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale grave (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). STABILITÉ ET CONSERVATION Température et humidité Conserver entre 15 °C et 30 °C. Mettre à l'abri de tout excès d’humidité. Protéger de la lumière. Autres Conserver en lieu sûr, hors de la portée des enfants. DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION Garder la plaquette alvéolée dans sa boîte de carton. PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Forme posologique Comprimé à libération prolongée pour administration par voie orale. Composition Comprimé bicouche ovale bleu et blanc avec l’inscription « D12 » sur la couche bleue. Ingrédients médicinaux : chaque comprimé à libération prolongée contient 2,5 mg de desloratadine dans la couche à libération immédiate bleue et 120 mg de sulfate de pseudoéphédrine USP dans la couche à libération prolongée blanche. Ingrédients non médicinaux (en ordre alphabétique) : acide citrique anhydre, acide stéarique, amidon de maïs, cellulose microcristalline, colorant bleu FD&C n° 2 sur substrat d’aluminium, dioxyde de silicone, édétate disodique, hypromellose, povidone et stéarate de magnésium. Conditionnement AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES est offert en plaquettes alvéolées à dose unique Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 16 de 35 composées d'une pellicule de plastique et d'un opercule en aluminium. La plaquette alvéolée est présentée dans une boîte pliante. Offert en paquets de 2 (échantillon à l’intention du médecin), 4, 7, 10, 14, 20 et 30 comprimés. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 17 de 35 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique (1 de 2) Dénomination commune : Nom chimique : desloratadine 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-pipéridinylidène)-5H-benzo[5,6]cyclohepta [1,2-b]pyridine Formule moléculaire : C19H19CIN2 Masse moléculaire : 310,8 Formule développée : Cl N N H Propriétés physicochimiques : Forme physique : poudre de couleur blanche à blanc cassé Solubilité : éthanol chlorure de méthylène méthanol octanol HCl 0,1N DMSO eau tampon phosphate pH 7,4 NaOH 0,1N Constante de dissociation (pKa) : > 100 mg/mL (franchement soluble) > 100 mg/mL (franchement soluble) > 100 mg/mL (franchement soluble) > 100 mg/mL (franchement soluble) 39,7 mg/mL (soluble) 24,5 mg/mL (soluble) 0,1 mg/mL (très peu soluble) 1,5 mg/mL (peu soluble) < 0,1 mg/mL (pratiquement insoluble) groupe fonctionnel pyridine groupe fonctionnel pipéridine Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES 4,2 9,7 Page 18 de 35 Coefficient de partage : Point de fusion : log KO/W n-octanol/HCl 0,1N n-octanol/tampon pH 3 n-octanol/ tampon pH 6 n-octanol/ tampon pH 7 n-octanol/ tampon pH 8 -2,27 -1,44 0,342 1,02 0,944 forme I 156,0 à 157,5 C Substance pharmaceutique (2 de 2) Dénomination commune : sulfate de pseudoéphédrine Nom chimique : - -[(1S)-1-(méthylamino)éthyl]benzèneméthanol, (sel 1:2) Formule moléculaire : (C10H15NO)2 H2SO4 Masse moléculaire : 428,54 Formule développée : Propriétés physicochimiques : Le sulfate de pseudoéphédrine est un solide cristallin hygroscopique incolore ou une poudre cristalline hygroscopique blanche, pratiquement inodore et au goût amer. Il est très soluble dans l'alcool et modérément soluble dans l'éther. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 19 de 35 ESSAIS CLINIQUES Données démographiques et modalités de l’essai L'efficacité et l'innocuité cliniques d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée ont été évaluées dans le cadre de deux essais multicentriques de deux semaines, à répartition aléatoire et comportant des groupes parallèles, menés auprès de 1 248 patients âgés de 12 à 78 ans atteints de rhinite allergique saisonnière, dont 414 avaient reçu des comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir des comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES deux fois par jour, des comprimés AERIUS® à 5 mg une fois par jour et un comprimé à libération soutenue de pseudoéphédrine à 120 mg deux fois par jour pendant deux semaines. Le paramètre principal d’efficacité était la cote attribuée rétrospectivement par le patient à quatre symptômes nasaux (rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale, prurit nasal et éternuements) et à quatre symptômes non nasaux (prurit ou sensation de brûlure oculaires, larmoiement, rougeur des yeux et prurit des oreilles ou du palais) sur une échelle d'intensité de 4 points (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré et 3 = grave). Dans les deux essais, l'efficacité antihistaminique d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée, mesurée en fonction d'une cote de symptômes globale excluant la congestion nasale, était significativement plus élevée que celle de la pseudoéphédrine en monothérapie, et ce, pendant toute la période de deux semaines. Par ailleurs, l'efficacité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée comme décongestionnant, mesurée en fonction de l'enchifrènement et la congestion nasale, était significativement plus élevée que celle de la desloratadine en monothérapie, et ce, pendant toute la période de deux semaines. Un aperçu de l'essai clinique est présenté dans le tableau 3. Les résultats du paramètre principal d'efficacité sont présentés dans les tableaux 4 et 5. Tableau 3 – Aperçu des essais sur l'efficacité et l'innocuité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES utilisé chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière Essai nº Modalités de l'essai Posologie, voie d’administration et durée du traitement P00355 Essai multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par comparateur actif et comportant des groupes parallèles Les sujets ont reçu AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES b.i.d., DL 5,0 mg q.d. ou PSE 120 mg b.i.d., par voie orale pendant 15 jours. 598 Essai multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par comparateur actif et comportant des groupes parallèles Les sujets ont reçu AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES b.i.d., DL 5,0 mg q.d. ou PSE 120 mg b.i.d., par voie orale pendant 15 jours. 650 P00362 Sujets (n = nombre) Âge moyen (plage) 12 à 76 ans Sexe 224 hommes 374 femmes Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES 12 à 78 ans 221 hommes 429 femmes Page 20 de 35 Résultats d’études Tableau 4 – Résultats du paramètre principal de l'essai P00355 : variations des symptômes dans un essai clinique de deux semaines mené auprès de patients atteints de rhinite allergique saisonnière Groupe de traitement (n) Valeur de départ moyenne* Variation (%) par rapport aux valeurs de départ** AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES vs ses divers composants*** (valeur p) Cote de symptômes globale (excluant la congestion nasale) Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES b.i.d. (199) 14,18 -6,54 (-46,0) - Comprimés de desloratadine à 5 mg q.d. (197) 14,82 -5,09 (-33,5) p < 0,001 Comprimés de pseudoéphédrine à 120 mg b.i.d. (197) 14,06 -5,07 (-35,9) p < 0,001 Enchifrènement et congestion nasale Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES b.i.d. (199) 2,47 -0,93 (-37,4) - Comprimés de desloratadine à 5 mg q.d. (197) 2,50 -0,66 (-26,7) p < 0,001 Comprimés de 2,46 -0,75 (-31,2) p = 0,006 pseudoéphédrine à 120 mg b.i.d. (197) *Pour être admissible comme valeur de départ, la somme des scores attribués rétrospectivement et inscrit dans un journal deux fois par jour pendant les trois jours avant le début de l'essai, et le matin de la première visite de l'essai, devait arriver à un total de 43 points pour la cote de symptômes nasaux globale (soit la somme des 4 symptômes nasaux [rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale, prurit nasal et éternuements]), à un total de 35 points pour la cote de symptômes non nasaux globale (soit la somme des 4 symptômes non nasaux [prurit ou sensation de brûlure oculaires, larmoiement, rougeur des yeux, prurit des oreilles ou du palais]) et à un score total de 14 points pour chacun des symptômes suivants : rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale. Chaque symptôme a reçu un score de 1 à 4 sur une échelle d'intensité de 4 points (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave). **Réduction moyenne de la cote sur une période de traitement de 2 semaines. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 21 de 35 Tableau 5 – Résultats du paramètre principal de l'essai P00362 : variations des symptômes dans un essai clinique de deux semaines mené auprès de patients atteints de rhinite allergique saisonnière Groupe de traitement (n) Valeur de départ moyenne* (erreur-type) Variation (%) par rapport aux valeurs de départ** (erreur-type) AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES vs ses divers composants*** (valeur p) Cote de symptômes globale (excluant la congestion nasale) Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES b.i.d. (213) 15,19 -6,65 (-43,0) - Comprimés de desloratadine à 5 mg q.d. (212) 14,66 -5,35 (-36,1) p = 0,001 Comprimés de pseudoéphédrine à 120 mg b.i.d. (221) 14,86 -5,28 (-35,4) p < 0,001 Enchifrènement et congestion nasale Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES b.i.d. (214) 2,55 -0,92 (-36,0) - Comprimés de desloratadine à 5 mg q.d. (213) 2,56 -0,73 (-28,9) p = 0,005 Comprimés de 2,56 -0,83 (-31,8) p = 0,167 pseudoéphédrine à 120 mg b.i.d. (221) *Pour être admissible comme valeur de départ, la somme des scores attribués rétrospectivement et inscrit dans un journal deux fois par jour pendant les trois jours avant le début de l'essai, et le matin de la première visite de l'essai, devait arriver à un total de 43 points pour la cote de symptômes nasaux globale (soit la somme des 4 symptômes nasaux [rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale, prurit nasal et éternuements]), à un total de 35 points pour la cote de symptômes non nasaux globale (soit la somme des 4 symptômes non nasaux [prurit ou sensation de brûlure oculaires, larmoiement, rougeur des yeux, prurit des oreilles ou du palais]) et à un score total de 14 points pour chacun des symptômes suivants : rhinorrhée, enchifrènement et congestion nasale. Chaque symptôme a reçu un score de 1 à 4 sur une échelle d'intensité de 4 points (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave). **Réduction moyenne de la cote sur une période de traitement de 2 semaines. AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES a soulagé de manière significative la rhinorrhée, l'enchifrènement et la congestion nasale, le prurit nasal et les éternuements, le prurit et la sensation de brûlure oculaires, le larmoiement, la rougeur des yeux, et le prurit des oreilles et du palais, et ce, de manière plus notable que chaque composant de cette association administré seul. La desloratadine et la pseudoéphédrine ont chacune entraîné une amélioration de l'enchifrènement et de la congestion nasale à un degré similaire (pas de différence notable sur le plan statistique). Par ailleurs, les symptômes de la rhinite allergique se sont améliorés dès le Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 22 de 35 premier jour de la période d'administration et les effets se sont maintenus pendant toute la période de 12 heures. On n'a pas relevé de différence notable quant à l'efficacité d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée entre les sous-groupes définis en fonction du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique. PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE Aucune étude préclinique sur la desloratadine administrée en association avec le sulfate de pseudoéphédrine n'a été réalisée. Toutefois, selon des études classiques sur l'innocuité pharmacologique, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et les effets toxiques sur la reproduction, les données non cliniques sur la desloratadine n'ont révélé aucun danger particulier pour les humains. Il a été démontré dans des études menées sur la desloratadine et la loratadine que ces dernières ne présentent pas de potentiel carcinogène. Pharmacologie préclinique Plusieurs études in vitro (portant principalement sur des cellules d'origine humaine) et des études in vivo ont permis de démontrer les effets antiallergiques et anti-inflammatoires de la desloratadine en plus de ses effets antihistaminiques. Plus précisément, elles ont permis d'établir que la desloratadine inhibe la réaction en chaîne qui amorce et propage l’inflammation d’origine allergique, en empêchant notamment : la libération des cytokines proinflammatoires, y compris les IL-4, IL-6, IL-8 et IL-13, la libération de chimiokines proinflammatoires importantes comme la RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), la production d'anions superoxydes par les granulocytes neutrophiles activés, l'adhésion et le chimiotactisme des éosinophiles, l'expression des molécules d'adhésion cellulaire comme la sélectine P, la sécrétion d'histamine sous l'influence des IgE, et la libération des prostaglandines (PGD2) et des leucotriènes (LTC4), la réaction allergique aiguë bronchoconstrictive et la toux allergique. La desloratadine possède une très grande sélectivité pour les récepteurs H1 de l'histamine. Cette sélectivité, alliée à une pénétration pratiquement nulle du SNC, explique qu’elle provoque peu d'effets sédatifs, voire aucun, comme l'ont montré les essais cliniques. Même si le composé possède une activité antimuscarinique importante in vitro, celle-ci ne semble pas avoir d'incidence in vivo, les effets anticholinergiques n'étant observés qu'à la suite de l'administration de très fortes doses, dépassant largement la dose administrée à des fins antihistaminiques. Les résultats d'une étude sur la répartition tissulaire identifiée à l'aide de marqueurs radioactifs chez le rat et d'une étude sur la liaison des radioligands aux récepteurs H1 chez le cobaye ont révélé que la desloratadine ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique. Les cas d'arythmies cardiaques graves signalés consécutivement à la prise de certains antihistaminiques commandaient une étude exhaustive et minutieuse de l'innocuité de la Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 23 de 35 desloratadine sur le plan cardiovasculaire. Les nombreuses années d'expérience clinique acquise avec la loratadine, et indirectement, la desloratadine, montrent que la desloratadine n'a jamais causé d'arythmies ventriculaires. Les études menées chez le rat, le cobaye et le singe avec des doses équivalant à plusieurs fois la dose thérapeutique ont permis de confirmer l'absence d'effet sur les composantes importantes de l'ÉCG comme l'intervalle PR, le complexe QRS et l'intervalle QTc. D'autres études sur les canaux potassiques du cœur, notamment l'important canal HERG, n'ont mis en évidence aucun effet de la desloratadine à une concentration molaire de 1 µmol, laquelle dépasse largement la concentration plasmatique thérapeutique. Pharmacocinétique La desloratadine est très bien absorbée à la suite de son administration par voie orale, tant chez les animaux de laboratoire que chez l'humain (> 90 %). Chez les animaux de laboratoire, on n’a pu estimer de façon précise l'exposition à la desloratadine qu'avec les doses faibles puisque la période de prélèvement des échantillons plasmatiques (de 0 à 24 h) ne permettait pas une détermination précise de l’ASC0- . Chez le rat et le singe, on a observé une diminution du rapport Cl/F de la desloratadine en fonction de la durée d'administration; cependant, chez l'humain, les valeurs du rapport Cl/F de la desloratadine sont restées identiques, que celle-ci soit administrée en une seule dose ou en doses répétées. La raison de cette variation du rapport Cl/F chez le rat et le singe reste inexpliquée. Chez toutes les espèces, l'exposition à la desloratadine a été plus grande après l'administration de desloratadine qu'après celle d'une dose équivalente (en mg/kg ou en mg) de loratadine. Les faibles quantités de desloratadine récupérées dans l'urine et dans les fèces chez les animaux de laboratoire et chez l’humain (sujets pourvus d'une capacité normale de métabolisation) témoignent de l'élimination métabolique de la molécule du plasma. On a étudié in vivo et in vitro les voies métaboliques de la desloratadine, de la loratadine et de leurs métabolites chez des animaux de laboratoire et chez l'humain. À la suite de l'administration de desloratadine et de loratadine marquées au 14C, on a pu établir que les voies métaboliques de la desloratadine étaient les mêmes chez chacune des espèces. L'hydroxylation en position 3, 5 ou 6 de la desloratadine constitue la principale voie métabolique de la desloratadine. Tous les métabolites de la desloratadine retrouvés dans le plasma et les excréments chez l'humain, que ce soit à la suite de l'administration de desloratadine ou de loratadine, l'ont également été chez au moins une espèce animale de laboratoire. Les principaux métabolites de la desloratadine chez l'humain (> 5 %) étaient présents chez toutes les espèces (souris, rat, lapin, singe) après leur exposition à la desloratadine et à la loratadine. Chez les animaux de laboratoire, l'hydroxylation de la molécule s'est faite surtout en positions 5 et 6, tandis que chez l'humain, elle s'est faite principalement en position 3. Pharmacodynamie chez l'humain Papule œdémateuse et érythème : La desloratadine à 5 mg s’est révélée nettement plus efficace que le placebo, quant à la réduction des zones de papules oedémateuses et d’érythème causés par la libération d’histamine, et ce, à toutes les mesures (jours 1, 7, 14, 21 et 28). Aucun signe de tachyphylaxie n’a été observé pendant la période d’administration de 28 jours. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 24 de 35 Effets sur la QTc : Dans des essais cliniques sur AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée, des électrocardiogrammes étaient enregistrés au début et à la fin des essais, entre la première et la troisième heure après la dernière dose. La majorité des électrocardiogrammes étaient normaux au début et la fin des essais. On n'a observé aucune variation notable sur le plan clinique des paramètres électrocardiographiques, y compris l'intervalle QTc, après le traitement par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée. On a observé une augmentation de 7,1 et de 6,4 bpm de la fréquence ventriculaire, respectivement, chez les patients recevant AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES en comprimés à libération prolongée et chez ceux recevant de la pseudoéphédrine, comparativement à une augmentation de 3,2 bpm chez les patients recevant de la desloratadine en monothérapie. Pharmacodynamie cardiovasculaire : Afin de confirmer l'innocuité d’AERIUS (desloratadine) sur le plan cardiovasculaire, on a entrepris une étude pour évaluer les effets de la desloratadine sur le tracé électrocardiographique obtenu chez des sujets (n = 24) prenant une dose de 45 mg/jour de cet antihistaminique (soit 9 fois la dose thérapeutique) pendant 10 jours. Le paramètre d'évaluation primaire retenu pour cette étude était les variations observées entre les valeurs de départ (jour -1) et celles enregistrées le 10e jour relativement à la fréquence ventriculaire maximale et aux intervalles PR, QRS, QT et QTc. À une dose 9 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée, on n'a observé aucun allongement de l'intervalle QTc qui puisse avoir une signification statistique ou une portée clinique quelconque. La variation moyenne de l'intervalle QTc s'est établie à 0,3 ms et à 4,3 ms, respectivement, pour le placebo et la desloratadine (p = 0,09; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -0,6; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 8,7). Il faut préciser que, dans le cadre d'une étude distincte portant sur l'administration pendant 14 jours de doses multiples et croissantes d'AERIUS atteignant 20 mg/jour, le médicament n'a occasionné aucun effet de nature cardiovasculaire ayant une quelconque importance clinique ou statistique. Pharmacodynamie psychomotrice : On a rapporté avec l'administration d'antihistaminiques de première génération des effets d'endormissement et de somnolence nuisant aux aptitudes psychomotrices. L'ingestion concomitante d'alcool et de ces médicaments aggravait les effets néfastes de l'alcool sur les aptitudes psychomotrices. Pendant l'essai clinique mentionné cidessus, l'administration d'AERIUS à raison d'une dose de 45 mg n'a pas occasionnée de somnolence. Au cours d’une étude distincte réalisée à double insu, contrôlée par placebo et avec double permutation, et ayant porté sur l'administration d'une seule dose, 25 volontaires en bonne santé ont reçu, après répartition aléatoire : 7,5 mg de desloratadine avec du jus; 7,5 mg de desloratadine avec du jus contenant de l'alcool; un placebo avec du jus contenant de l'alcool; et un placebo avec du jus. Les épreuves d'évaluation psychomotrice n'ont fait ressortir aucune différence importante entre les groupes ayant reçu de la desloratadine ou un placebo, qu'ils aient pris de l'alcool ou non. Lors d’une étude portant sur AERIUS (desloratadine), aucun effet défavorable sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines n’a été observé. Lors d’une étude distincte au cours de laquelle on a administré à des volontaires en bonne santé une dose unique de 5 mg de desloratadine, aucun effet sur les paramètres standards d’exécution du vol n’a été observé. Pharmacocinétique chez l'humain Liaison aux protéines : On a mesuré par ultrafiltration in vitro la liaison de la desloratadine aux protéines plasmatiques humaines. Cette liaison est de l'ordre de 82,8 à 87,2 % pour les Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 25 de 35 concentrations allant de 5 à 400 ng/mL. Avec une telle proportion de liaison aux protéines (fraction libre : 13 %), les interactions par déplacement sont réputées sans incidence clinique. Effets de la nourriture : Un essai croisé ayant porté sur AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES n'a révélé aucun effet significatif de la prise de nourriture sur le devenir de la desloratadine et de la pseudoéphédrine. Dans le cadre d’une autre étude, le jus de pamplemousse n’a eu aucun effet sur le devenir de la desloratadine. Interactions médicamenteuses : Aucune étude sur les interactions d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES avec d'autres médicaments n'a été réalisée. Deux essais contrôlés par placebo d'une durée de 10 jours sur l'administration de doses répétées, menés à triple insu et avec permutation, ont été effectués après répartition aléatoire des sujets afin de préciser les effets du kétoconazole (n = 24) et de l'érythromycine (n = 24), deux inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4, sur les paramètres pharmacocinétiques et l'innocuité d'AERIUS (desloratadine à 5 mg) sur le plan cardiovasculaire. Un troisième essai (n = 90) réalisé selon un plan similaire, mais comparant des groupes parallèles, portait sur l’effet de l’azithromycine (un antibiotique du sous-groupe des azilides qui inhibe également le CYP 3A4) sur les paramètres pharmacocinétiques et sur la pharmacodynamie cardiovasculaire d’AERIUS (desloratadine à 5 mg). Deux autres essais à répartition aléatoire des sujets en groupes parallèles prévoyant l’administration de doses répétées ont permis d’observer les effets de la cimétidine (n = 36) et de la fluoxétine (n = 54) sur les paramètres pharmacocinétiques et la pharmacodynamie cardiovasculaire d’AERIUS (desloratadine à 5 mg). L'administration de desloratadine en association avec du kétoconazole a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC de la desloratadine de 29 % et de 21 %, respectivement. Ces hausses se sont établies à 77 % et à 110 %, respectivement pour la 3-hydroxydesloratadine. Par ailleurs, l'administration concomitante d'érythromycine et de desloratadine a également entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC de la desloratadine de 24 % et de 14 %, respectivement. Ces hausses se sont chiffrées à 43 % et à 40 %, respectivement pour la 3-hydroxydesloratadine. La prise concomitante d’azithromycine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la desloratadine de 15 % et de 5 % respectivement. Ces valeurs ont augmenté respectivement de 15 % et de 4 % pour la 3-hydroxydesloratadine. Durant ces études, l’innocuité de la desloratadine n’a pas semblé compromise, de sorte que l'on considère ces hausses plasmatiques dépourvues d'incidence clinique. L’augmentation de la concentration plasmatique de la desloratadine produite par le kétoconazole était peu prononcée comparativement à celle observée avec la loratadine. Ces données portent à croire que l'interaction de la desloratadine avec les inhibiteurs de la CYP 3A4 serait moins marquée. La similitude des concentrations d'érythromycine obtenues dans le cadre de cet essai par rapport à celles obtenues lors d'essais antérieurs laisse suggérer qu'il est peu probable que la desloratadine inhibe la biotransformation des substrats de la CYP 3A4, lesquels représentent au moins 50 % des médicaments actuellement sur le marché. La prise concomitante de fluoxétine et de desloratadine n’a entraîné aucun changement de l’ASC de la desloratadine et a provoqué une augmentation de 15 % de la Cmax de la desloratadine. La Cmax et l’ASC ont augmenté respectivement de 17 % et de 13 % pour la 3-hydroxydesloratadine. La prise concomitante de Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 26 de 35 cimétidine et de desloratadine a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la desloratadine de 12 % et de 19 %, respectivement. Ces valeurs ont diminué respectivement de 11,2 % et de 2,8 % pour la 3-hydroxydesloratadine. Par ailleurs, les mesures électrocardiographiques en série n'ont pas fait ressortir de différences notables, que ce soit sur le plan statistique ou clinique, quant aux intervalles QTc. La variation moyenne de l'intervalle QTc s'est en effet établie à 5,4 ms et à 2,3 ms pour l'association kétoconazole-desloratadine et pour l'association desloratadine-placebo, respectivement (p = 0,14; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -7,3; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 11). La variation moyenne de l'intervalle QTc s'est chiffrée à 9,8 ms et à 7,8 ms pour l'association érythromycine-desloratadine et pour l'association desloratadine-placebo, respectivement (p = 0,53; limite inférieure de l'intervalle de confiance = -8,4; limite supérieure de l'intervalle de confiance = 4,5). La variation moyenne de l’intervalle QTc s’est établie à -4,2 ms et à -6,3 ms pour l’association azithromycine-desloratadine et pour l’association desloratadine-placebo, respectivement (p = 0,61). MICROBIOLOGIE Sans objet. TOXICOLOGIE Aucune étude non clinique sur les effets toxiques de la desloratadine administrée en association avec le sulfate de pseudoéphédrine n'a été réalisée. Comme les animaux et les humains sont exposés à la desloratadine par l’entremise de la biotransformation de la loratadine, les résultats des études ayant porté sur la loratadine associée à la pseudoéphédrine confirment également le profil d'innocuité non clinique de la desloratadine associée à la pseudoéphédrine. Toxicité aiguë de la loratadine associée à la pseudoéphédrine Au cours d'essais ayant porté sur la toxicité aiguë et l'administration d'une dose unique, les comprimés associant loratadine et sulfate de pseudoéphédrine ont présenté un faible degré de toxicité. La DL50 aiguë orale se situait entre environ 600 mg/kg chez la souris et environ 2 000 mg/kg chez le rat. Les macaques de Buffon ont toléré des doses uniques atteignant 240 mg/kg. La toxicité des comprimés associant loratadine et sulfate de pseudoéphédrine n'était pas plus grande que celle de chacun des composants pris séparément, et les effets observés étaient généralement liés au composant pseudoéphédrine. Toxicité à doses répétées de l’association loratadine et pseudoéphédrine Des comprimés associant loratadine et sulfate de pseudoéphédrine ont été administrés par voie orale pendant 3 mois chez des rats et des singes. Les rats ont bien toléré des doses de comprimés associant loratadine et sulfate de pseudoéphédrine atteignant 200 mg/kg/jour, ce qui représente 40 fois la dose clinique maximale proposée. Par ailleurs, les singes ont bien toléré des doses quotidiennes atteignant 50 mg/kg/jour. On a observé des effets toxiques graves à des doses de 125 mg/kg/jour chez le singe, lesquels étaient attribués aux effets de la pseudoéphédrine. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 27 de 35 Toxicité aiguë de la desloratadine On a évalué la toxicité de la desloratadine administrée par voie orale (gavage) et par voie intrapéritonéale chez le rat Sprague-Dawley et la souris CD-1 âgés de 6 semaines. La DL50 estimative de la desloratadine administrée par voie orale et par voie intrapéritonéale était beaucoup plus élevée chez le rat et la souris que la dose recommandée chez l'humain, établie à 5,0 mg/jour. En effet, chez la souris, la DL50 orale correspondait à la dose quotidienne chez l'humain multipliée par 3 530 et, chez le rat, à la dose quotidienne chez l'humain multipliée par 5 490. En outre, la DL50 intrapéritonéale mesurée chez la souris et le rat correspondait à la dose quotidienne chez l'humain multipliée respectivement par 460 et 680. Dans le cadre d'une étude de tolérance à des doses croissantes administrées par voie orale (gavage) effectuée chez de jeunes macaques de Buffon adultes, on a observé des vomissements à la suite de l'ingestion de doses 23,5 et 93,75 mg/kg chez le mâle et chez la femelle, respectivement. Ces vomissements se sont produits dans les 15 minutes à 3 heures qui ont suivi l'ingestion du médicament et ont duré tout ce temps dans certains cas. Il n’en demeure pas moins que la dose la plus élevée qui n’a pas provoqué de vomissements chez le mâle (11,75 mg/kg) équivaut à 118 fois la dose recommandée chez l'humain (0,10 mg/kg/jour de desloratadine). Le rapport entre l'exposition générale chez le singe et l'humain s’établit donc à 92 environ, si l’on tient compte d’une moyenne arithmétique de 4,0 ng/mL pour la Cmax enregistrée chez l'humain après l'administration d'une dose de 5,0 mg/jour de desloratadine. Toxicité à doses répétés de la desloratadine Des études de 2 semaines, d'un mois et de 3 mois ont été réalisées chez le rat avec des doses atteignant 240 mg/kg dans le cas de la première étude pilote de 2 semaines, 8 mg/kg pour la seconde étude de 2 semaines et 120 mg/kg pour les études de 1 et de 3 mois. L'exposition générale à la desloratadine associée à l'administration d'une dose de 60 mg/kg équivaut à celle produite par l'administration d'une dose de 120 mg/kg de loratadine. La dose sans effet observable (DSEO) dans l'étude de 3 mois s’établissait à 3 mg/kg (faible dose), tout en étant inférieure à 30 mg/kg. Dans le cadre de cette même étude, on a observé une mortalité dans les groupes recevant 30, 60 et 120 mg/kg et dans le groupe témoin (120 mg de loratadine/kg). On a en outre constaté une modification des fèces que l'on a attribuée aux effets anticholinergiques de cette classe de médicaments. Des altérations clinicopathologiques ont été notées à la suite de l'administration de doses de desloratadine 30 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 458 au moins). Ces altérations, qui ont touché les tissus et les organes cibles, ont essentiellement pris la forme d’une vacuolisation, ce qui témoigne de la présence d'une phospholipidose, une manifestation souvent associée aux composés amphiphiles comme la desloratadine et la loratadine. Une hypertrophie hépatocytaire centrolobulaire a été constatée dans les groupes ayant reçu des doses 30 mg/kg de desloratadine et de 120 mg/kg de loratadine. On n'a observé aucune phospholipidose dans le groupe ayant reçu la dose de 3 mg/kg. On a constaté une nécrose ou une dilatation des tubules rénaux, ou ces deux manifestations à la fois, dans les groupes ayant reçu les doses de desloratadine 60 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 605 au moins) et dans le groupe auquel on avait administré la loratadine à raison de 120 mg/kg (rapport de l'exposition générale à la desloratadine entre l'animal et l'humain de 663 au moins). On a retrouvé des cylindres urinaires dans les tubules rénaux des mâles qui avaient reçu 60 mg/kg de desloratadine ou 120 mg/kg de loratadine. L'examen des sujets auxquels on avait Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 28 de 35 administré des doses de desloratadine 60 mg/kg ou des doses de 120 mg/kg de loratadine a également révélé la présence d’une dégénérescence des myofibrilles, d’une fibrose musculaire ainsi que des infiltrats mononucléaires dans les muscles. On a retrouvé des débris cellulaires intraluminaux dans les tubes séminifères des testicules chez les mâles qui avaient reçu de la desloratadine à raison de 60 mg/kg ou de la loratadine à raison de 120 mg/kg. On a constaté une hypospermatogenèse dans les testicules d’au moins 1 mâle faisant partie des sujets auxquels on avait administré 120 mg/kg de loratadine ou des doses de desloratadine 30 mg/kg. Des débris cellulaires intraluminaux ont été retrouvés dans les épididymes des mâles traités par la loratadine et de ceux qui avaient reçu de la desloratadine à une dose 30 mg/kg. Une oligospermie était également visible dans les épididymes d'un mâle qui avait reçu 30 mg/kg de desloratadine, d'un autre qui avait reçu 60 mg/kg de desloratadine, et de certains qui avaient reçu 120 mg/kg de desloratadine ou de loratadine. Toutefois, aucune altération testiculaire n’a été relevée dans l'étude d'une durée de 1 mois ayant porté sur des doses allant jusqu'à 120 mg/kg. Par ailleurs, ces anomalies testiculaires correspondaient à celles déjà observées à la suite de l'administration de loratadine à des doses d’à peine 2 mg/kg chez le rat, la DSEO ayant alors été établie à 1 mg/kg de loratadine après 1 an d'administration. Cet effet sur les testicules de rat a également été constaté avec d'autres antihistaminiques. Dans le cas de la loratadine et de la desloratadine, cet effet n'a été observé que chez le rat. Pendant l'étude de trois mois, l’administration de doses de 120 mg/kg de desloratadine a entraîné une nécrose des cellules de la granulosa des ovaires de nombreuses femelles; il en a été de même chez certaines femelles ayant reçu 120 mg/kg de loratadine. L’utérus de certaines femelles ayant reçu 60 mg/kg de desloratadine de même que celui de nombreuses femelles traitées par 120 mg/kg de desloratadine ou de loratadine était immature. Cinq études plus ou moins longues (7 jours, 2 semaines, 1 mois [2 études] et 3 mois) ont été effectuées chez le singe. Des doses de desloratadine atteignant 12 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 182 au moins) ont été bien tolérées durant des périodes d'administration allant jusqu'à 3 mois; cette dose a été la dose sans effet observable (DSEO) dans les études de 1 mois. Les doses 36 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 842 au moins) ont provoqué des vomissements pendant la deuxième étude d'un mois. Le 36e jour de l'étude de trois mois, la dose la plus élevée de desloratadine (18 mg/kg) a été portée à 24 mg/kg, et celle de loratadine (22 mg/kg), à 72 mg/kg. Les animaux ont présenté certains signes cliniques, notamment une diminution ou une suppression de l'émission de fèces, une distension abdominale, une posture recroquevillée ou de la léthargie, à la dose de 18/24 mg/kg de desloratadine (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 953 au moins) et de 22/72 mg/kg de loratadine (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 1 147 au moins) que l’on a attribués aux effets anticholinergiques de cette classe de médicaments. Dans les groupes ayant reçu 18/24 mg/kg de desloratadine ou 22/72 mg/kg de loratadine, on a observé une baisse de la concentration sérique de cholestérol et de phosphatases alcalines. Une analyse des données histopathologiques recueillies chez les sujets qui avaient reçu la dose de 18/24 mg/kg de desloratadine porte à croire que cette dose produit une phospholipidose similaire à celle produite par la dose de 22/72 mg/kg de loratadine. On n'a pas noté de signe de phospholipidose à la suite de l'administration d'une dose de 6 mg/kg de desloratadine. Aucune altération testiculaire n'a été constatée chez le singe à la suite de l'administration d'une dose de 18/24 mg/kg de desloratadine ou de 22/72 mg/kg de loratadine durant 3 mois. Pendant cette étude de 3 mois, le seul effet observé avec la dose de 12 mg/kg de Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 29 de 35 desloratadine a été une vacuolisation des glandes salivaires et des poumons. On a établi la DSEO à 6 mg/kg (rapport de l'exposition générale entre l'animal et l'humain de 204 au moins). Les études de toxicité ont montré que les DSEO établies chez les animaux correspondaient à des niveaux d'exposition extrêmement élevés chez l'humain, ce qui confère un bilan d’innocuité acceptable à la desloratadine. Pouvoir tératogène, mutagène et carcinogène Comme la biotransformation de la loratadine sous-entend une exposition à la desloratadine chez les animaux et chez l'humain, les études ayant porté sur le pouvoir carcinogène de la desloratadine et de la loratadine associée à la pseudoéphédrine se sont trouvées à évaluer le risque de tératogénécité, de mutagénécité et de carcinogénécité de la desloratadine associée à la pseudoéphédrine. Pouvoir carcinogène de la loradatadine Des études réalisées chez la souris et le rat ont permis d'établir que les résultats sur le pouvoir carcinogène étaient dénués de portée clinique chez l'humain traité par les doses thérapeutiques recommandées, que ce soit de loratadine ou de desloratadine. Le pouvoir carcinogène de la desloratadine a été évalué à l'aide d'une étude sur la loratadine chez le rat et d'une étude sur la desloratadine chez la souris. Dans le cadre d'une étude de 2 ans effectuée sur le rat, la loratadine a été administrée dans la nourriture à des doses pouvant atteindre 25 mg/kg/jour (l'exposition estimative à la desloratadine et au métabolite desloratadine était environ 30 fois plus élevée que l'ASC obtenue chez des humains recevant la dose thérapeutique quotidienne recommandée pour administration par voie orale). On a observé un taux de tumeurs hépatocellulaires (adénomes et carcinomes réunis) nettement plus élevé chez les mâles soumis à la dose de 10 mg/kg/jour de loratadine et chez les mâles et les femelles soumis à la dose de 25 mg/kg/jour de loratadine. L'exposition estimative à la desloratadine et au métabolite desloratadine chez le rat recevant 10 mg/kg était environ 7 fois plus élevée que l'ASC obtenue chez des humains recevant la dose thérapeutique recommandée pour administration orale. Pouvoir carcinogène de la desloratadine Dans le cadre d'une étude de 2 ans sur le régime alimentaire chez la souris, on n'a pas observé d'augmentation notable de l'incidence des tumeurs chez les mâles et les femelles ayant reçu des doses pouvant atteindre 16 mg/kg/jour et 32 mg/kg/jour de desloratadine, respectivement. L'exposition estimative à la desloratadine et au métabolite de la desloratadine chez la souris recevant ces doses était 12 et 27 fois plus élevée, respectivement, que l'ASC chez des humains recevant la dose thérapeutique recommandée pour administration par voie orale. Pouvoir mutagène de la desloratadine Les analyses de mutagenèse sur la desloratadine n'ont pas mis en évidence de pouvoir mutagène dans une épreuve de mutation inverse (épreuve de mutagenèse microsomique sur cellules de mammifères avec Salmonella et E. coli), ni dans deux épreuves de recherche d'aberrations chromosomiques (l'une portant sur le pouvoir clastogène sur des lymphocytes humains de sang périphérique et l'autre, sur le micronoyau de moelle osseuse de souris). Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 30 de 35 Génotoxicité de la desloratadine Les analyses de génotoxicité sur la desloratadine n'ont pas mis en évidence de pouvoir génotoxique dans une épreuve de mutation inverse (épreuve de mutagenèse microsomique sur cellules de mammifères avec Salmonella et E. coli), ni dans deux épreuves de recherche d'aberrations chromosomiques (l'une portant sur le pouvoir clastogène sur des lymphocytes humains de sang périphérique et l'autre, sur le micronoyau de moelle osseuse de souris). Chez le rat, on n'a observé aucune altération de la fertilité des femelles avec des doses atteignant 24 mg/kg/jour (l'exposition estimative à la desloratadine et au métabolite desloratadine était environ 130 fois plus élevée que l'ASC obtenue chez des humains recevant la dose thérapeutique quotidienne recommandée pour administration par voie orale). En outre, on ne considère pas le sulfate de pseudoéphédrine comme étant carcinogène, mutagène ni tératogène. Effets toxiques de la desloratadine sur la reproduction Dans le cadre d'études réalisées chez les animaux, la desloratadine ne s'est pas révélée tératogène. Chez le rat, on n'a observé aucune altération de la fertilité des femelles avec des doses atteignant 24 mg/kg/jour et correspondant à une exposition générale au moins 506 fois supérieure à celle produite par l'administration de la plus haute dose thérapeutique de desloratadine recommandée chez l'humain. Dans une étude distincte, portant également sur le rat, une diminution de la fertilité des mâles a été déduite d'après le taux de gravidité moins élevé des femelles. Cette baisse de fertilité s'est accompagnée d'une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes et d'altérations histopathologiques des testicules, lesquelles sont survenues à la suite de l'administration par voie orale d'une dose de desloratadine de 12 mg/kg (exposition générale environ 175 fois supérieure à celle qui suit l’administration de la dose maximale de desloratadine recommandée chez l'humain). Bien qu'on n'ait pas noté d'effet général sur la motilité ni sur la concentration moyennes des spermatozoïdes, quelques rats ayant reçu de la desloratadine à une dose de 3 mg/kg/jour présentaient des altérations testiculaires concordant avec celles observées antérieurement avec la loratadine, dont la DSEO s'était alors établie à 1 mg/kg/jour après 1 an d'administration. L’administration d’une dose de 3 mg/kg/jour se traduisant chez le rat par une concentration plasmatique (ASC) 34 fois plus élevée que celle obtenue chez des humains recevant la dose thérapeutique maximale de desloratadine n’a eu aucun effet sur la fertilité. On a également rapporté ces altérations testiculaires chez des rats qui avaient reçu d’autres antihistaminiques, mais comme c’est le cas avec la desloratadine et la loratadine, cet effet ne s'est pas manifesté chez d'autres espèces d’animaux de laboratoire et semble donc être propre au rat. Pouvoir tératogène de l’association loratadine et pseudoéphédrine Les comprimés associant la loratadine et le sulfate de pseudoéphédrine ne se sont pas révélés tératogènes lorsqu'ils ont été administrés par voie orale à des rats et des lapins durant l'organogenèse. Jusqu'à des doses de 150 mg/kg/jour (soit 30 fois la dose clinique proposée), il n'y a pas eu d'effets négatifs sur la viabilité embryo-fœtale des rats au cours de la grossesse. Il n'y a pas eu d'incidence directe des doses pouvant atteindre 120 mg/kg/jour de l’association loratadine et sulfate de pseudoéphédrine sur la viabilité embryo-fœtale ni sur le développement des lapereaux. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 31 de 35 BIBLIOGRAPHIE 1. Données internes : SCH 00483: Efficacy and safety of desloratadine (SCH 34117) + pseudoephedrine, BID, versus its components in the treatment of subjects with seasonal allergic rhinitis (study report for Protocol No. P00355). Kenilworth (NJ): ScheringPlough Research Institute; juin 2000. 2. Données internes : SCH 00483: Efficacy and safety of desloratadine (SCH 34117) + pseudoephedrine, BID, versus its components in the treatment of subjects with seasonal allergic rhinitis (study report for Protocol No. P00362). Kenilworth (NJ): ScheringPlough Research Institute; juin 2000. 3. Données internes : SCH 00483: The multiple-dose and steady-state pharmacokinetics of DL D-12 (study report for Protocol No. P02041). Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; novembre 2002. 4. Données internes : SCH 00483: Influence of food on the oral bioavailability of DL D-12 administered to healthy subjects: a two-way crossover study (study report for Protocol No. P00440). Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; avril 2000. 5. Données internes : SCH 00483: Bioequivalence of DL and pseudoephedrine following single-dose administration of DL D-12, DL 2,5 mg and pseudoephedrine 120 mg tablet (study report for Protocol No. P00446). Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; avril 2000. 6. Données internes : SCH 00483: The bioavailability of pseudoephedrine from controlledrelease (12-hour) formulations: a four-way crossover study (study report for Protocol No. P02043). Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; avril 2004. 7. Monographie d'AERIUS et AERIUS POUR ENFANTSMC; date de révision : le 13 octobre 2006 : Schering-Plough Canada inc. 8. Monographie de CLARITIN ALLERGIES + SINUS; date de rédaction : le 10 décembre 2004 : Schering-Plough Canada inc. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 32 de 35 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES 2,5 mg de desloratadine et 120 mg de sulfate de pseudoéphédrine par comprimé Ce dépliant constitue la troisième et dernière partie de la « monographie de produit » publiée par suite de l’homologation d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES pour la vente au Canada, et s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet d’AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES. Pour toute autre question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien. AU SUJET DE CE MÉDICAMENT Les raisons d’utiliser ce médicament : Les comprimés AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES procurent : un soulagement des symptômes d'allergies saisonnières (arbres, graminées, pollen et herbe à poux); ces symptômes comprennent : écoulement, congestion et picotement au niveau du nez; éternuements; picotement, sensation de brûlure, larmoiement et rougeur au niveau des yeux; prurit des oreilles et du palais; un soulagement de la congestion nasale. Prenez AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES pour obtenir l'effet décongestionnant de la pseudoéphédrine en plus du soulagement des allergies par la desloratadine. Les effets de ce médicament : Les comprimés AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES renferment : un antihistaminique à longue durée d’action – il bloque l'action de l'histamine et soulage les symptômes d'allergie; l’histamine est une substance chimique libérée par le système immunitaire – le moyen de défense de l’organisme contre les envahisseurs – lorsque le corps est exposé à des substances auxquelles il est allergique (les allergènes); un décongestionnant nasal qui soulage la congestion en comprimant les vaisseaux sanguins dans la paroi nasale. Le soulagement des symptômes commence dès le premier jour de traitement par AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES et dure 12 heures après la prise de chaque dose. Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament : AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES ne devrait pas être utilisé : si vous êtes allergique à la desloratadine, à la loratadine ou à tout autre ingrédient du produit (voir Les ingrédients non médicinaux); si, par le passé, vous avez déjà présenté des effets indésirables avec des décongestionnants oraux; si vous prenez un inhibiteur de la MAO ou que vous avez arrêté d'en prendre il y a moins de deux semaines; si vous êtes atteint(e) d'une maladie cardiaque; si vous êtes atteint(e) d'une maladie de la thyroïde; si vous avez une forme de glaucome qui cause une augmentation rapide de la pression dans l'œil; si vous souffrez de rétention urinaire; si vous souffrez d'hypertension artérielle grave. AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES n’est pas recommandé aux femmes enceintes ou qui allaitent. Les ingrédients médicinaux : La desloratadine Le sulfate de pseudoéphédrine Les ingrédients non médicinaux importants : Acide citrique anhydre, acide stéarique, amidon de maïs, cellulose microcristalline, colorant (bleu FD&C n° 2 sur substrat d’aluminium), dioxyde de silicone, édétate disodique, hypromellose, povidone et stéarate de magnésium. La présentation : Comprimés bicouches renfermant une couche qui contient de la desloratadine à libération immédiate et une autre couche qui contient du sulfate de pseudoéphédrine à libération prolongée. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions sérieuses Si vous êtes atteint(e) d’une maladie grave du foie ou des reins, vous devez en informer votre médecin. Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES si : vous avez une maladie ou une affection cardiaque; vous avez un trouble de l'estomac; vous avez des problèmes avec votre prostate ou des difficultés à uriner; Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 33 de 35 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT vous souffrez de diabète. Utiliser tel qu'indiqué sur le libellé de l'étiquette. Employer avec prudence si vous avez 65 ans ou plus. Ne pas utiliser avec d'autres antihistaminiques ou décongestionnants en vente libre. Cesser l'utilisation 24 heures avant de subir une intervention chirurgicale. Ne pas utiliser dans les 48 heures avant de subir un test cutané. Avis aux athlètes : Le traitement au moyen de la pseudoéphédrine peut entraîner un résultat positif aux tests de dopage. Garder hors de la portée des enfants. Parmi les effets indésirables pouvant se produire, on compte l'insomnie, les maux de tête et la sécheresse de la bouche. Dans de rares cas, vous pourriez faire une réaction allergique au médicament, qui se manifesterait sous forme d’éruption cutanée ou de difficulté à respirer. Dans de très rares cas, les effets indésirables suivants peuvent se produire : battements de cœur anormalement rapides ou palpitations cardiaques, agitation avec augmentation du mouvement corporel, convulsions et mauvais fonctionnement du foie tel une hépatite (inflammation du foie) – identifiable à la jaunisse (coloration jaune de la peau) qu’elle provoque. EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE Symptôme/effet INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Les médicaments pouvant interagir avec AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES : Seulement pour les effets indésirables graves Si vous prenez quelque médicament que ce soit, il est important d’en parler à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES. UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT Posologie habituelle Adultes et adolescents de 12 ans ou plus : Prendre un comprimé deux fois par jour, toutes les 12 heures. Peut être pris avec ou sans nourriture. Ne pas concasser, casser ou mâcher les comprimés. Avaler en entier avec de l'eau. Limiter le traitement à 14 jours. Surdose Communiquez le plus rapidement possible avec un centre antipoison, votre médecin ou votre pharmacien. Dose oubliée Si vous oubliez de prendre votre dose à l’heure prévue, ne vous inquiétez pas; prenez-la au moment où vous vous en souviendrez. Ne prenez pas plus d’une dose par période de 12 heures. EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À PRENDRE En plus des effets thérapeutiques recherchés, AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES pourrait avoir des effets indésirables. Consultez votre médecin ou votre pharmacien Rare Réaction allergique (éruption cutanée, difficulté à respirer) Rare Battements de cœur rapides ou palpitations Rare Agitation avec augmentation du mouvement corporel Rare Convulsions Rare Mauvais fonctionnement du foie – p. ex., inflammation du foie (apparition d’une jaunisse – coloration jaune de la peau) Dans tous les cas Cessez de prendre le médicament et téléphonez à votre médecin ou à votre pharmacien Cette liste d'effets indésirables n'est pas complète. En cas d'effet inattendu pendant la prise d'AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES, veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien. COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger les comprimés de l’humidité excessive. Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 34 de 35 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT Protéger de la lumière. Garder la plaquette alvéolée dans sa boîte de carton. Garder hors de la portée des enfants. SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS Tout effet indésirable soupçonné associé à l’utilisation d’un produit médical peut être signalé à Canada Vigilance par un des moyens ci-dessous. 1. Par l’intermédiaire du site Web à l’adresse www.healthcanada.gc.ca/medeffect 2. Par téléphone au numéro sans frais 1 866 234-2345 3. Par l’intermédiaire du Formulaire de déclaration de Canada Vigilance : - Par télécopieur au numéro sans frais 1 866 678-6789 Par la poste à l'adresse suivante : Programme Canada Vigilance Santé Canada Indice postal 0701C Ottawa (Ontario) K1A 0K9 Les étiquettes préaffranchies, le Formulaire de déclaration de Canada Vigilance et les lignes directrices en matière de signalement des effets indésirables se trouvent dans le site Web MedEffectMC Canada à l’adresse www.healthcanada.gc.ca/medeffect. REMARQUE : Pour savoir comment prendre en charge votre effet secondaire, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé avant d’informer Canada Vigilance. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux. POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Vous pouvez vous procurer ce document et la monographie complète du produit, préparée pour les professionnels de la santé, auprès de Schering-Plough Canada inc., en composant le : 1 800 463-5442. Ce dépliant a été préparé par Schering-Plough Canada inc. Dernière révision : le 3 juin 2009 Comprimés à libération prolongée AERIUS DOUBLE ACTION 12 HEURES Page 35 de 35