Menard immunomodul non conv DIU 2009-10

Immunomodulation
non conventionnelle
Cédric Ménard
L’immunomodulation en pratique…
Action directe sur le
système immunitaire
inhibition
activation
transplantation,
réponse
maladies auto-immunes antitumorale
Action sur la tumeur
immunogénicité
Quelques rappels…
et autres pré-requis…
Immunogénicité des tumeurs
• Le type de mort cellulaire conditionne son immunogénicité
– Chimio forte dose : apoptose classique (mort non immunogène)
– Chimio faible dose, radiothérapie : sénescence (mort immunogène)
• Sénescence « visible » par le système immunitaire
– Production de cytokines/chimiokines inflammatoires
– Recrutement d’effecteurs cellulaires « innés » (Xue W, Nature, 2007)
• Rôle du TLR4 des cellules dendritiques
– – – – Récepteur à l’alarmine HMGB1 produite par la cellule tumorale stressée
Permet le priming de T antitumoraux (Apetoh L, Nat Med, 2007)
Relevance clinique du rôle de TLR4 dans l’efficacité de la doxorubicine
Exemple de synergie chimiothérapie/réponse immunitaire
Immunogénicité des tumeurs
• Dommages à l’ADN = stress génotoxique
– Activation de la voie ATM (Ataxia Telangectasia Mutated)
– Expression membranaire de MICA (ligand de NKG2D)
– Activation des NK pour lyser la cible (immunosurveillance)
Gasser, Immunological Rev, 2006
Tγδ
Immunogénicité des tumeurs
• Des chimiothérapies augmentent l’efficacité des NK et les
T activés (CD8, NK-T)
• TRAIL
– cisplatine, doxorubicine, 5FU (Lacour, Canc Res 2001, Oncogene 2003)
– imatinib (Hamaï, Oncogene 2006 ; Park, Biochem J 2009 )
• Fas-L
– cisplatine, doxorubicine, 5FU, mitoxantrone, camptothécine (Micheau O,
J Nat Canc Inst 1997, JBC 1999; Yang JI 2004)
• Perforine
– bortézomib (Lundpvist, Blood 2009)
– 5FU, dacarbazine (Yang JI 2004)
• Nombreux exemples de synergie chimio/immunothérapie
Cellules immunosuppressives
• Lymphocytes T régulateurs (voir cours Dr Boyer, 7 mars)
Colombo 2007
Cellules immunosuppressives
• Myeloid-Derived Suppressor Cells
Ostrand-Rosenberg, JI 2009
Inhibition de la réponse
immunitaire
Statines
• Inhibiteurs de la HMG-CoA
reductase
• Diminution des isoprenoïdes
• Diminution de la prénylation
des GTPases
Statines
• A dose usuelle, immunomodulation de la réponse T
– – – – Modèles de maladies auto-immunes (EAE surtout) mais aussi greffes
Shift de la balance Th1/Th2 (Aktas, JEM 2003; Youssef, Nature 2002)
Action sur les APC et les T eux-mêmes (Youssef, Nature 2002)
Inhibition de l’activation de STAT4 et Tbet (Nath JI 2004)
• Inhibition de la maturation des APC
– Diminution de l’upregulation du CMH II (Kwak, Nat Med 2000)
– Idem pour CD40, CD83, CD86, CCR7 (Yilmaz, Atherosclerosis, 2004)
• Inhibition de l’adhésion des leucocytes à l’endothelium
– Diminution de l’infiltration du SNC
– Weber, J Am Coll Cardiol 1997; Yoshida, Arterioscler Thromb Vasc Biol
2001; Rezaie-Majd, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003
• Essais cliniques prometteurs dans les MAI (PAR: McCarey,
Lancet 2002)
Statines et réponse lymphocytaire
Greenwood, NRI 2006
Statines et migration leucocytaire
Greenwood, NRI 2006
Metformine
• Activateur de l’AMP-activated protein kinase (AMPK)
– Phosphorylation/inactivation de la HMG-CoA reductase
• Effets similaires aux statines
– Réduction de l’inflammation : TNFα, IL6, IL1β, CCL5
– Inhibition de l’activation Th1/Th17 (Nath, JI 2009)
– Inhibition de la migration des leucocytes dans le CNS
Libérer la réponse immunitaire
du frein de l’immunosuppression
Cyclophosphamide
• Alkylant de l’ADN : chimiothérapie classique
• Propriétés antiangiogéniques (schéma métronomique)
– sein (Munoz, Breast 2005), ovaire (Garcia, JCO 2008), etc
• Immunosuppresseur à dose modérée
– – – – polyarthrite rhumatoïde
granulomatose de Wegener
néphropathie lupique
sclérose en plaque et autres neuropathies auto-immunes
Le cyclophosphamide à faible posologie
inhibe les Treg en nombre…
Ménard, Clin Canc Res 2007
…mais aussi en fonctionnalité !
Cytotoxicité NK dépendante
Prolifération T dépendante du TCR
Ménard, Clin Canc Res 2007
La posologie est très précise !
Ménard, Clin Canc Res 2007
Cyclophosphamide
• Inhibition “spécifique” possible des Treg
• Mécanisme d’action sur les Treg mal compris
– Treg plus sensibles à l’apoptose induite par le CPM (Lutsiak, Blood 2005)
– FoxP3 augmente l’expression de protéines pro-apoptotiques (Kasprowicz,
EJI 2005)
• Adjuvant de vaccinations antitumorales
– – – – Mélanome (Kohlmeyer, Canc Res 2009)
Cancer du col de l’uterus (Berraondo, Canc Res 2007)
Carcinome du rein (Höltl, Canc Immunol Immunother 2005)
Etc
Autres “inhibiteurs” de Treg
• Méthotrexate : baisse du nombre de
Treg (mécanisme inconnu)
– Ghiringhelli, EJI 2004
• • • • Docétaxel (Garnett, Clin Canc Res 2008)
Fludarabine (Beyer, Blood 2005)
Imatinib (Larmonier, JI 2008)
Sunitinib (Finke, Canc Res 2008)
Gemcitabine
• Analogue nucléosidique (pancréas, poumon, vessie, sein)
• Déplétion des MDSC par un mécanisme inconnu (Suzuki E,
CCR, 2005)
• Baisse de leur capacités immunosuppressives
• Induction d’une mort cellulaire immunogène (Nowak, JI 2003;
Canc Res 2003)
• Adjuvant de vaccinations antitumorales
– Cancer mammaire murin (Ko, Canc Res 2007)
Activation de la réponse immune
Rapamycine/Sirolimus (Araki K, Nature, 2009)
• Immunosuppresseur, inhibiteur de la kinase mTOR
• A dose usuelle, régule la différenciation des T CD8+
– Modèle de primo-infection par le LCMV murin
– Inhibition de la contraction du nombre de T CD8 antigène-spécifiques
– Augmentation de la formation des précurseurs de CD8 mémoires à longue
durée de vie durant la phase d’expansion
– Accélération de la différenciation des CD8 effecteurs en CD8 mémoires
– Meilleure fonctionnalité des T CD8 mémoires (prolif. homéostatique)
• Valable aussi pour des réactivations et pour d’autres virus
• Action directe sur le T CD8, pas sur les APC
• Adjuvant de vaccinations antivirales/antitumorales
Rapamycine/Sirolimus (Araki K, Nature, 2009)
Biphosphonates
• Chelateur de Ca2+
• Inhibiteur de la farnésyldiP synthase
– Accumulation de phosphoantigènes dans la cellule
tumorale
Biphosphonates
• Activation des Tγδ
– Cytolyse de tumeurs (NKG2D)
– Production de chimiokines (CCL3,5)/cytokines inflammatoires (IFNγ)
• Essais cliniques en association avec l’IL-2
• Inhibition de la prolifération des MDSC induite par la
tumeur
– Boucle MMP9-VEGF coupée (Melani, Canc Res 2007)
Imatinib mesylate
• Inhibiteur des tyrosines kinases de c-kit, Abl, PDGFR
Efficacité antitumorale dépendante des NK !
Borg, JCI 2004
Imatinib mesylate
Activation NK par les DC
Dépendante d’un contact cellulaire
Borg, JCI 2004
Imatinib mesylate
• Mécanisme mal connu (c-kit impliqué)
• Pertinence clinique de cette activation NK
% non progressing patients
100
80
n=37
60
Immunological responders to mDC
Non immunological responders to mDC
40
n=35
20
0
0
20
40
60
Follow up (months)
80
Ménard, Canc Res 2009
Imatinib mesylate
• Activation de l’immunité adaptative controversée
Mohty,
Trends in Mol Med 2005
Lénalidomide (et autres Imides)
effets
intrinsèques
à la tumeur
Chanan-Khan,
JCO, 2008
Effets
extrinsèques
Lénalidomide (et autres Imides)
• Arrêt en G1 de la prolifération et apoptose (MM)
• Inhibition de la production d’IL8, de TNFα et d’IL6/VEGF
par le microenvironnement médullaire
• Blocage de l’effet de TNFα,VEGF, IGF/IL6
• Prolifération et activation des T (Haslett, JEM 1998; Corral, JI
1999; Hayashi T, BJH 2004)
– Activation de PI3K dans les T - translocation de NFAT - production d’IL2
– Activation et prolifération des NK (voir aussi Davies, Blood 2001)
– Augmentation de la cytotoxicité naturelle et de l’ADCC des NK
• LLC : upregulation de CD80, CD86, CD40
– Tumeur plus sensible à l’action des T ?(Chanan-Khan, 2006)
• Combinaison avec Ac monoclonaux (Zhang, Am J Hem 2009)
Augmenter l’immunogénicité des
cellules tumorales
Inhibiteurs de HDAC
• Inhibe l’activité de l’Histone DeACetylase
• Upregulation de MICA et B
– – – – Butyrate de sodium (Zhang, Canc Immunol Immunother 2009)
acide valproïque (Ameanu, Canc Res 2005)
Vorinostat (Schmudde, Cancer Lett 2008)
Trichostatine A (Kato, Leukemia 2007)
• Mécanisme mal connu
• Impact controversé sur l’immunité adaptative (plus compliqué !)
Doxorubicine
• Inhibiteur de la topo-isomérase de type II
• Induction d’une mort immunogène (Casares, JEM 2005)
– Dépendante des caspases
– Phagocytose des cellules « mourantes » par les DC
– Réponse immune adaptative antitumorale
• Inefficacité d’autres anthracyclines (mitomycine, VP16)
– Translocation de la calréticuline cruciale pour l’immunogénicité d’une
chimiothérapie ? (Tongu, Canc Immunol Immunother 2009)
• Synergie doxorubicine/IL2 (Ewens, Canc Res 2006)
Conclusion
• Utilisation de l’effet pharmacologique connu
– concentration ou mode d’administration différents
– cyclophosphamide, gemcitabine, rapamycine
• Utilisation différente de celle utilisée pour l’effet
pharmacologique classique
– même concentration ou pas
– Imatinib, doxorubicine, lénalidomide
• Effets “bénéfiques” sur une autre cellule
– statines, metformine
• Utilisation empirique/mécanisme d’action inconnu
Conclusion
gemcitabine, Nowak JI 2003
CD40L, Nowak Canc Res 2003
Lake, Nat Rev Canc 2005
cyclophosphamide
Conclusion
gemcitabine,
imatinib,
lénalidomide
chimiothérapie
immunogène
immunité
innée
inhibiteurs de
HDAC,
bortézomib
Inhibition des
Treg et MDSC
rapamycine
Perspectives
• Adjuvantisation de protocoles d’immunothérapie : apporter
une preuve de concept chez les malades
• Détection de facteurs prédictifs moléculaires de
sensibilisation à l’action du système immunitaire
• Prise en compte du système immunitaire dans le
développement de nouvelles drogues “classiques”
• Combiner des traitements complémentaires chez des
patients non prétraités (système immunitaire “intact”)
– Exemple du lymphome folliculaire (Dave, NEJM 2004)
Visites (V)
Prélèvements sanguins et tumoraux (P) :
- Bilan biologique standard (NFS,Biochimie, Hémostase) (15 ml)
- Immunomonitoring (Sang tube EDTA 50 à 100 ml)
- Sérothèque (sang tube sec 5 ml)
- Ascites ou Biopsies si accessibles
P1
Un exemple…
P2
P3
Endoxan 50mg/j
3 semaines avant 1 cycle
J-37
J-30 J-21
J-16
J-8
J1
P4
1
semaine
J10
J14
J22
Cycle 1
V2
Endoxan 50mg /j
V0
Scanner
Inclusion
Glivec 400mg/j
Glivec 400mg/j + Proleukine à 3, 6 ou 9 ou 12 MUI/j
Absence des traitements
V3
V4
P5
1
semaine
J31
J35
J43
Cycle 2
V6
V5
Scanner
Evaluation
V7 V8
J52
J57
Cycle …
V9
V10
V11
Evaluation
Scanner
Indications :
• GIST
• Mélanome
• Rein
• Ovaire
• Colon