Etat des lieux : Exemple de l infection par le VIH et de la
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Etat des lieux : Exemple de l infection par le VIH et de la thérapeutique anti-VIH Biomarqueurs : Intérêt dans les infections chroniques PrP-res GAPDH VIH Prés. « Gipso_141210 » CD4 CVp CVc etc. Infection par le VIH : 3 phases Infection Séroconversion Phase asymptomatique 2 versants Décès ARC/SIDA Lymphocytes T CD4+ ARN VIH Virologique Anticorps anti-Env Immunologique CTL Prés. « Gipso_141210 » Anticorps anti-p24 4-8 semaines 2 - 12 ans 2 - 3 ans Infection par le VIH : 3 phases 2 versants Virologique 22 types types différents différents de de biomarqueurs biomarqueurs Prés. « Gipso_141210 » Immunologique Biomarqueurs virologiques Antigénémie p24 (Préhistoire) Culture/coculture et isolement du virus (Préhistoire) Prés. « Gipso_141210 » CV plasmatique CV cellulaire 1996 Biomarqueurs Immunologiques Prés. « Gipso_141210 » -microglobuline (Préhistoire) CRP Taux lymphocytes T CD4+ circulants Thérapeutique anti-VIH CCR5 Antagonist/Entry Inhibitor NRTI, Nucleoside reverse transcriptase inhibitor NNRTI, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Integrase Inhibitor PI, protease inhibitor Darunavir Enfuvirtide Maraviroc Atazanavir Raltegravir Emtricitabine Tipranavir Etravirine Fosamprenavir Tenofovir Nelfinavir Delavirdine Lopinavir/r Saquinavir Amprenavir Ritonavir Indinavir Efavirenz Nevirapine Abacavir 3TC d4T ddC Prés. « Gipso_141210 » ddl AZT CVp Thérapeutique anti-VIH Virus libre Binding CCR5 Antagonist/Entry Inhibitor NRTI, Nucleoside reverse transcriptase inhibitor NNRTI, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Integrase Inhibitor Fusion Transcription inverse Integration Synthèse protéique et assemblage Prés. « Gipso_141210 » Bourgeonnement PI, protease inhibitor Maturation Thérapeutique anti-VIH 70 à 80 % des patients Décès Charge virale cellulaire Lymphocytes T CD4+ Utilisation d IP Prés. « Gipso_141210 » 1994 1995 Charge virale plasmatique 1996 1997 1998 Baisse de la charge virale plasmatique Remontée du nombre de lymphocytes T CD4+ Maintien ou diminution très lente de la charge virale cellulaire Temps Thérapeutique anti-VIH Prés. « Gipso_141210 » 3ème biomarqueur ou « biomarqueur thérapeutique » Prés. « Gipso_141210 » Taux, plasmatique et intracellulaire, des anti-VIH Taux, plasmatique et intracellulaire, des anti-VIH Prés. « Gipso_141210 » Back et al., 2000 Une concentration insuffisante de molécule conduit à une réplication virale, à l émergence de résistances, et un rebond viral Taux, plasmatique et intracellulaire, des anti-VIH Drug concentration Comme un sur-dosage est susceptible d engendrer des effets indésirables TOXICITY EFFICACY (with clinically acceptable toxicity) Ctrough MEC LACK OF EFFICACY Prés. « Gipso_141210 » Ctrough Ctrough time dosing interval Back et al., 2007 Rôle des CYP450 et transporteurs Lee et al., 1998 Prés. « Gipso_141210 » Back et al., 2005 Métabolisme joue un rôle majeur dans les concentrations circulantes des molécules anti-VIH et donc leur efficacité Prés. « Gipso_141210 » Rôle des CYP450 et transporteurs Rapport Delfraissy Rôle des CYP450 et transporteurs Anticancéreux AZT ERO TNF- UV Médicaments Choc thermique Différenciation PKC Cascade MAPK fos/jun NF- B NF-IL6 -157 Prés. « Gipso_141210 » UV Médicaments Choc thermique Différenciation Facteurs stimulant la voie des MAPK SAPK/JNK AP-1 Cascade de Signaux régulés par l EGF Cytokines type IL-6 Cytokines type IL-6 Voie de transduction -120 à -100 NF-Y Sp-1 -82 à -73 +1 Influence des molécules anti-VIH sur l expression de ces enzymes ou transporteurs Fonctionnalité des lymphocytes T CD4+ ? Cas particulier des patients en dissociation immuno-virologique 5 25% des patients ne remontent pas leur taux de LT CD4+ alors que leur CVp reste indétectable Prés. « Gipso_141210 » Persistance de la CV cellulaire Capacité des LT à répondre à un Ag (PPD, TT, CMV) et à se multiplier en réponse à cette activation _ Réponse proliférative ex vivo Régénération des LT CD4+ « naïfs » et « mémoire » et leur niveau d activation (CD45RO/RA, HLA-DR) _ Cytométrie en flux Rôle de la mort apoptotique (CD95, Annexin V) Déplétion centrale (Migrants thymiques via TREC _ PCR) Activation anormale du système immunitaire (Expression des cytokines et Récepteurs solubles aux cytokines) Génotypage Prés. « Gipso_141210 » Mise en évidence des mutations par séquençages des gènes codant les cibles de la thérapeutique anti-VIH actuelle i.e. TI protéase du VIH, gp120/gp41 Trousses commercialisées ou selon recommandations de groupe ANRS AC11 Interprétation à l aide d algorithmes, densifiés au fur et à mesure Distinguer mutations dites de « polymorphisme » souvent sans conséquence et les mutations de résistance Gain de temps / phénotypage, compatible avec un changement rapide de traitement Analyse des résultats délicates Phénotypage (Phénotypage virtuel) Tester la sensibilité de l isolat viral en déterminant la CI50 vis-à-vis des différentes molécules anti-VIH actuelles Prés. « Gipso_141210 » Equipement spécialisé (dont laboratoire de haute sécurité de niveau L3) nécessitant centralisation des échantillons et des tests Frein à la dissémination de ce type de tests Phénotypage virtuel (Virco) = Interprétation phénotypique du génotype via large base de données Biomarqueurs dans l infection par le VIH : Synthèse CVp CVc CD4 Tx plasm. Tx intracell. CYP/Tr. ABC Genot. Phenot. Autres Prés. « Gipso_141210 » Collaboration étroite entre cliniciens, virologues et pharmacologues Est-ce Est-ceque quellamélioration améliorationde dela lathérapeutique thérapeutiqueanti-VIH anti-VIHpasse passepar parune unesuivi suivi biologique biologique&&pharmacologique pharmacologiquepersonnalisé personnaliséplus plusque quepar parllidentification identificationde de nouvelles nouvellescibles cibleset/ou et/oumolécules moléculesààvisée viséeantirétrovirale antirétrovirale?? Biomarqueurs communs avec les hépatites virales et les cancers Physiopathologie et mécanismes moléculaires les gouvernant différents En revanche, certaines molécules e.g. dérivés nucléosidiques, structurellement et mécanistiquement identiques Rôle des enzymes du métabolisme sur l échec des thérapeutiques anti-cancéreuses i.e. GST-pi Prés. « Gipso_141210 » Taux plasmatique des molécules et intracellulaire de leur métabolite actif triphosphorylé dans les cellules (tumeurs non-solides) This document was created with Win2PDF available at http://www.win2pdf.com. The unregistered version of Win2PDF is for evaluation or non-commercial use only. This page will not be added after purchasing Win2PDF.
