Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence (2012) 60, 30—34 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com REVUE DE LITTÉRATURE Les psychostimulants dans le trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H) chez l’enfant et l’adolescent Psychostimulants for treatment of ADHD in children and adolescents J.-P. Rénéric Centre hospitalier C.-Perrens, 121, rue de la Béchade, 33076 Bordeaux cedex, France MOTS CLÉS TDA/H ; Enfants ; Psychostimulants ; Méthylphénidate ; France ; Tolérance ; Surveillance KEYWORDS ADHD; Children; Psychostimulants; Methylphenidate; France; Résumé Le trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H) est fréquent et invalidant à différents niveaux. Des traitements pharmacologiques ont montré qu’ils amélioraient les différentes dimensions du trouble, hyperactivité, inattention, impulsivité. En France, seul le méthylphénidate (MPH), un psychostimulant, est disponible en pharmacie de ville, avec des durées d’action variables selon les formes galéniques. Quelques produits amphétaminiques sont également disponibles mais dans certaines conditions et sous une procédure particulière (autorisation temporaire d’utilisation) ; la tolérance globale à ces traitements est généralement bonne, hormis une diminution d’appétit très fréquente. La question de l’utilité de la poursuite de ces traitements doit être régulièrement évaluée, grâce à des fenêtres thérapeutiques annuelles. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is frequent and impairing. Pharmacological treatments have demonstrated efficacy in decreasing symptoms of hyperactivity, inattention, and impulsivity. In France, methylphenidate (MPH) is the sole psychostimulant available in officines. Many forms of MPH exist, varying for their duration of action. Also, amphetamines may be delivered under particular circonstances and temporary legal authorisation for prescription. Tolerance to psychostimulants is rather good, the most frequent side effect being appetite loss and decreased weight. Once a year, psychostimulants should be interrupted for Adresse e-mail : [email protected] 0222-9617/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.neurenf.2011.12.002 Les psychostimulants dans le TDA/H chez l’enfant et l’adolescent a few weeks, in order to assess whether ADHD is still impairing and justifies pharmacological treatment. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Tolerance; Follow-up 1. Introduction Le trouble déficit de l’attention avec hyperactivité (TDA/H) est un trouble fréquent (touchant environ 5 % des enfants et adolescents) et qui est susceptible de retentir de manière très signiticative dans les différents domaines de fonctionnement de l’enfant, qu’il s’agisse de ses apprentissages scolaires, de ses interactions intrafamiliales et sociales et de son développement émotionnel [1]. La reconnaissance diagnostique et l’évaluation précoces sont donc fondamentales pour adapter au mieux une prise en charge globale du trouble lui-même, mais aussi des nombreux autres troubles, dits comorbides, qui lui sont souvent associés (troubles spécifiques des apprentissages, troubles oppositionnels avec provocation et/ou troubles des conduites, troubles émotionnels et en particulier anxieux, tics, syndrome de Gilles de la Tourette. . .). C’est cette évaluation précise qui guidera la stratégie de traitement du TDA/H. De nombreuses modalités d’intervention sont possibles, le plus souvent en association (approche pharmacologique, comportementale, psychothérapique, familiale, éducative et rééducative. . .) [1]. Nous développerons dans cet article les traitements pharmacologiques psychostimulants du TDA/H, essentiellement le méthylphénidate (MPH) seul disponible en France. 2. Psychostimulants Les psychostimulants représentent actuellement le traitement pharmacologique du TDA/H le plus étudié, avec à ce jour un nombre considérable de publications sur l’efficacité ainsi que la tolérance à court et moyen terme. Ce sont, de fait, les traitements les plus fréquemment utilisés dans le TDA/H car ce sont eux qui ont montré la meilleure efficacité [1]. Ils sont donc prescrits en première intention dans ce trouble lorsqu’un traitement pharmacologique est souhaitable. Tableau 1 31 Le rationnel d’utilisation : la découverte de l’efficacité des produits amphétaminiques dans les troubles du comportement de type TDA/H est empirique et remonte aux années 1930. L’utilisation de tels produits chez des enfants « hyperactifs » et semblant présenter un « excès d’énergie » a pu sembler paradoxale. Cependant, l’avancée des connaissances, d’une part du fonctionnement cognitif normal, et, d’autre part, des troubles comme le TDA/H, montre que ce trouble manifeste en réalité l’inefficacité relative de certains systèmes de neurotransmetteurs, en particulier la dopamine (DA) et la noradrénaline (NA). Les recherches biochimiques, génétiques, mais aussi en imagerie cérébrale fonctionnelle confirment l’implication de ces deux systèmes de neurotransmetteurs dans le TDA/H [1] (Tableau 1). Il est ainsi progressivement apparu que les amphétaminiques et apparentés amélioraient la symptomatologie de TDA/H en augmentant la neurotransmission dopaminergique et noradrénergique dans les réseaux fronto-pariétaux et fronto-striataux, essentiellement par un mécanisme d’inhibition de recapture synaptique. Les psychostimulants améliorent non seulement les symptômes clés du TDA/H, c’est-à-dire les troubles de l’attention, l’impulsivité, l’hyperactivité, les performances neuropsychologiques [2], mais ils améliorent parallèlement l’observance à l’ensemble de la prise en charge, ainsi que les interactions sociales et les performances scolaires. L’effet thérapeutique de ces traitements est suspensif, c’est-à-dire qu’ils ne « guérissent » pas, mais diminuent l’intensité et l’impact des symptômes le temps de leur durée d’action. 3. Formes galéniques Le MPH est le seul psychostimulant actuellement disponible en France en officine de ville. C’est la molécule la mieux connue de la pharmacopée chez les enfants [1]. Les psychostimulants ont des durées d’action variables d’une molécule à l’autre, allant de trois à quatre heures pour la Ritaline® Dopamine, noradrénaline et trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H). Système dopamine Système noradrénaline Effets physiologiques TDA/H Motivation Renforcement Régulation de la réponse motrice (sélection, initiation, séquençage, persistance) ↑ rapport signal/bruit Attention sélective Réaction à la nouveauté Filtre les stimuli inappropriés Diminution de l’activité globale dans les systèmes dopamine et noradrénaline 32 Tableau 2 J.-P. Rénéric Les psychostimulants en France. Chlorhydrate de méthylphénidate Lisdexamfétamine dimésylate Ritaline® 10 mg Quasym LP® 10, 20, 30 mg Ritaline LP® 20, 30, 40 mg Concerta LP® 18, 36, 54 mg Vyvanse® 20, 30, 50 mg Durée d’action (heures) Demi-vie (heures) AMM 3—4 6—8 5—8 10—12 2 (0,3—4) Libération bimodale 5 (1,3—8,2) Libération bimodale >6 1995 1997 2006 2011 2003 2004 2003 2004 ATU nominative Commercialisé Adapté de Biederman - 2002 [3]. à libération immédiate (LI) jusqu’à six à huit heures pour la Ritaline LP® ou le Quasym® , voire jusqu’à dix à douze heures pour le Concerta® (OROS MPH) (Tableau 2, adapté de Biederman - 2002) [3]. Le MPH est administré par voie orale. La Ritaline® LI a une absorption digestive rapide et importante, entraînant des pics plasmatiques précoces qui expliquent que les effets comportementaux et attentionnels apparaissent souvent dans la demi-heure qui suit son absorption (Tableau 2). La courte durée d’action de la Ritaline® LI justifie deux à trois prises par jour, matin, midi, 17 heures, pour couvrir au mieux le temps scolaire et extrascolaire. Aussi préfèret’-on utiliser des formes de MPH à libération prolongée qui autorisent une seule prise par jour, le matin au petit déjeuner, et limitent ainsi les risques d’oublis ou évitent les prises stigmatisantes à l’école. À noter la possibilité d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative pour des produits amphétaminiques : Dexedrine® (sulfate de dexamphétamine) ou Vyvanse® (dimésylate de lisdexamfétamine). 4. Effets secondaires ; tolérance Le MPH est généralement très bien toléré, même si des effets secondaires sont possibles, surtout lors de l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation des doses. Ils sont relativement rares par la suite, moins de 10 % des enfants traités [4] et sont similaires pour tous les psychostimulants. 4.1. Les maux de tête et/ou de ventre Les maux de tête et/ou de ventre sont les effets secondaires les plus fréquents, même s’ils sont peu rapportés [1]. Lorsqu’ils surviennent, c’est en début de traitement, les 24 ou 48 premières heures et sont transitoires. Ils disparaissent spontanément et ne justifient pas, le plus souvent, l’interruption de MPH ou l’association d’un traitement à visée symptomatique. Ils sont donc bénins et pour limiter le risque de leur apparition, on propose une augmentation progressive et par paliers des posologies lors de l’instauration du traitement. Si les troubles persistent audelà de 48 heures, il est suggéré de prolonger les paliers, de diminuer les posologies ou encore de changer de forme galénique voire de molécules (antidépresseur. . .). 4.2. La diminution de l’appétit La diminution de l’appétit est un risque potentiel, lié aux effets anorexigènes des amphétaminiques et de leurs dérivés. Pour cette raison, il est important de ne pas administrer le traitement avant un repas, mais plutôt pendant ou après. Il est également suggéré de proposer des collations aux enfants. La réalisation et le suivi d’une courbe de poids permettra au mieux d’objectiver les effets sur l’appétit. Par ailleurs, l’interruption du traitement pendant les weekends ou pendant les vacances scolaires (lorsque cela est possible), permet le plus souvent de rattraper l’absence de prise attendue de poids. 4.3. Les troubles du sommeil Il s’agit essentiellement de difficultés d’endormissement, et c’est pour cette raison qu’il est recommandé de ne pas prescrire de Ritaline® LI après 17 heures environ. Il est important que ces troubles d’endormissement soient bien évalués avant l’instauration du traitement, car ils peuvent tout à fait entrer dans le cadre du TDA/H lui-même (et parfois même dans ce cas être améliorés par le MPH [5] ou être liés à un trouble comorbide, en particulier les troubles anxieux. 4.4. Les phénomènes de rebond Des phénomènes de rebond peuvent être observés, survenant trois à quatre heures après la dernière prise de Ritaline® LI, et correspondant à l’élimination du traitement par l’organisme. Il s’agit de la réapparition de la symptomatologie du TDA/H à un niveau plus élevé que celui habituellement observé chez l’enfant, et contemporain de manifestations d’irritabilité importante, de labilité émotionnelle, de pleurs, colères, etc. . . Ce rebond transitoire (moins d’une heure en général) peut être particulièrement gênant et désagréable pour l’enfant et son environnement, et peut justifier une prise de Ritaline® LI supplémentaire, ou plus fréquemment le passage à une forme à libération prolongée. 4.5. Effet sur la croissance Il y a eu quelques années de cela une polémique, non terminée d’ailleurs, portant sur les effets délétères de la Ritaline® sur la croissance des enfants TDA/H. En effet, il Les psychostimulants dans le TDA/H chez l’enfant et l’adolescent apparaît dans certaines études mais pas toutes des ralentissements de croissance (de 1 à 3 cm) lors de l’utilisation continue et/ou à fortes doses de psychostimulants. Cependant, rappelons que ces « ralentissements » de croissance sont rattrapés à l’interruption du traitement, et sont loin d’être systématiques [6]. D’autres études suggèrent que les ralentissements observés seraient en réalité plutôt liés à un phénomène d’immaturité développementale qu’au seul effet pharmacologique [7,8]. Il est notoire également que le MPH n’influe pas sur la maturation du cortex cérébral [9]. 4.6. Tics/syndrome de Gilles de la Tourette (SGT) Le MPH pourrait dans certains cas induire ou exacerber des tics. Le plus généralement ces tics moteurs sont transitoires, et très peu de sujets développent un trouble chronique. Il a même été décrit à plusieurs reprises une amélioration des tics moteurs simples chez les enfants présentant un TDA/H lors de l’introduction de MPH. Le problème essentiel reste le syndrome de Gilles de la Tourette (association de tics moteurs et de tics phonatoires), qui a une composante familiale et génétique et est relativement souvent associé au TDA/H. L’introduction de la Ritaline® chez des enfants ayant des antécédents personnels ou familiaux de SGT peut aggraver, voire révéler cette pathologie, mais cela reste une minorité de cas. Le syndrome de Gilles de la Tourette n’est donc pas une contreindication absolue à l’usage de MPH dans le TDA/H, mais il nécessite une anamnèse personnelle et familiale précise ainsi qu’une information de l’enfant et de ses parents dans les cas où le MPH est tout de même prescrit, assorti d’une augmentation très progressive des posologies et d’une évaluation fine des tics avant l’introduction du traitement (type, fréquence. . .) et pendant le traitement [10]. Le MPH peut donc être prescrit même lors d’une comorbidité avec un SGT, quitte à associer un traitement par clonidine ou pimozide ou aripiprazole pour les tics [11,12]. 4.7. Abus de substances Une autre polémique est liée au caractère amphétaminique des psychostimulants, et au risque potentiel d’usage « récréatif » et d’abus de substance. Dans les faits, il est important de noter que l’abus de substance est un risque connu dans l’évolution naturelle d’un TDA/H non traité, pour une proportion non négligeable des sujets atteints (environ 1/3). Il semblerait que la prise en charge du TDA/H et en particulier un traitement pharmacologique démarré précocement protège contre l’abus de substance à l’adolescence en ramenant ce risque à celui des sujets contrôles [13]. 5. Précautions d’emploi—contre—indications Des élévations minimes de la fréquence cardiaque (FC) et de la tension artérielle (TA) ont été rapportées régulièrement. Bien qu’elles soient le plus souvent mineures, l’Agence européenne du médicament (AEM) recommande avant 33 traitement un examen physique avec auscultation cardiaque (ECG si possible) et la recherche d’antécédents cardiovasculaires, et la surveillance régulière de la FC pendant le traitement [14,15]. Un algorithme de surveillance de la TA et d’une conduite à tenir ad hoc ont également été récemment proposés [16]. Concernant un risque épileptogène lié au MPH, l’augmentation de la fréquence des crises comitiales, notée chez quelques patients, n’a été confirmée ni chez les sujets sains, ni chez ceux souffrant d’épilepsie et traités par anticonvulsivant [16,17]. Le surdosage serait responsable de ces crises. Contre-indications : il y a en réalité très peu de contreindications absolues en dehors d’un antécédent personnel avéré de réaction allergique au produit (essentiellement de réactions cutanées), d’un traitement avec des IMAO en cours, ou encore de glaucome à angle fermé [4]. 6. Modalités de prescription et initiation du traitement par méthylphénidate Du fait de son inscription en tant que stupéfiant au tableau B, le MPH a une prescription et une délivrance très règlementée : prescription initiale hospitalière pour 28 jours, réalisée par neurologues, pédiatres, psychiatres ; cette prescription hospitalière devra être renouvelée au plus tard 12 mois après la prescription initiale ; dans cet intervalle, le traitement pourra être renouvelé en toutes lettres tous les 28 jours par n’importe quel médecin, dont le médecin généraliste, sur une ordonnance sécurisée ; les coordonnées de la pharmacie où le patient retirera son traitement doivent également être inscrites sur l’ordonnance. Les posologies varient de 0,5 à 1, voire 1,5 mg/kg et par jour, atteintes progressivement en quelques jours. Du fait de la faible durée d’action de la Ritaline® LI, deux à trois prises par jour peuvent être proposées (matin, midi et éventuellement au moment du goûter). Les prises après 17 H 00—17 H 30 sont à éviter du fait du risque potentiel de difficultés d’endormissement. Les formes de MPH à libération prolongée peuvent prendre le relais quasiment dose pour dose de la Ritaline® LI, couvrant l’ensemble de la journée et administrées en une prise unique. Pour exemple, citons le CONCERTA® (méthylphénidate à libération triphasique), qui a une durée d’action de dix à douze heures environ, ou le Quasym® ou encore la lisdexamphétamine dimésylate qui devrait être prochainement commercialisée en France. Ces formes à libération prolongée sont de plus en plus utilisées d’emblée, les différents dosages permettant des augmentations progressives de posologies (Tableau 2). L’efficacité du MPH se manifeste très rapidement, et on considérera que le traitement est inefficace après un mois d’utilisation à posologie optimale (cela représenterait environ 20 % des cas). Le traitement est prescrit tous les jours, au moins pour les premières semaines, ce qui permet une meilleure observation de l’efficacité de la tolérance par les parents en dehors des heures d’école, et permet ainsi une adaptation progressive des posologies pour une efficacité couvrant l’ensemble de la journée. Lorsque le traitement a montré son efficacité, son interruption pendant 34 les vacances scolaires et le week-end pourra être discutée, au cas par cas, en fonction du retentissement du TDA/H. Il est cependant conseillé d’interrompre le traitement pendant les grandes vacances d’été, et de se donner trois à quatre semaines après la rentrée scolaire de septembre pour juger de l’opportunité ou non de la réintroduction du traitement. En effet, dans environ un tiers des cas, la symptomatologie disparaît spontanément au moment de la puberté et à l’adolescence. Par ailleurs, les facteurs environnementaux sont extrêmement importants. Par exemple, intégrer une classe à petit effectif, où l’enseignant a plus de disponibilité pour s’adapter aux difficultés de chacun, peut permettre dans certains cas de ne pas recourir au traitement pharmacologique. 7. Conclusion Rappelons en premier lieu que le traitement pharmacologique du TDA/H nécessite une évaluation précise, du trouble lui-même ainsi que des troubles comorbides, et surtout du retentissement dans les différents domaines de fonctionnement de l’enfant. C’est cette évaluation qui va permettre d’élaborer une stratégie de traitement, traitement le plus souvent multimodal, hiérarchisé, et lui-même régulièrement évalué dans son efficacité. Les traitements psychostimulants restent les traitements pharmacologiques de première intention du TDA/H et à ce jour il n’existe pas de traitements non psychostimulants disponibles en France dans cette indication. Enfin, fait important, les nouveaux produits permettant une seule prise par jour simplifient le traitement, améliorent le confort du sujet et l’observance du traitement. Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Bouvard M, Le Heuzey MF, Mouren MC. L’hyperactivité de l’enfance à l’âge adulte. 2nd ed. Paris: Doin; 2006. [2] Epstein JN, Conners CK, Hervey AS, Tonev ST, Arnold LE, Abikoff HB. Assessing medication effects in the MTA study using neuropsychological outcomes. J Child Psychol Psychiatry 2006;47(5):423—4. J.-P. Rénéric [3] Biederman J. Practical considerations in stimulant drug selection for the attention-deficit/hyperactivity disorder. Today’s Ther Trends 2002;20:311—28. [4] American Academy. Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children, adolescents, and adults. J Child Adolesc Psychiatry 2002;41(2 Suppl.), 26S—49S. [5] Sobanski E, Schredl M, Kettler N, Alm B. 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