Cours4 conception des médicaments

UE6 – cours 4
Conception du médicament
Identification d’une molécule à
visée thérapeutique
1
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
PLAN
1. Identification d’une cible pertinente
Contexte du développement du médicament
Comment définir une cible?
2. Découverte de nouvelles molécules : les stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
- Découverte par “ hasard ”
- Données empiriques
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique
ou d’une cible moléculaire
- Utilisation de modèles
- Modélisation moléculaire
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structureactivité, RSA)
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
2
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
a. Contexte du développement du médicament (1)
Coût d’une nouvelle
molécule
Environ 800 millions
d’Euros
10 000 molécules
identifiées
100 molécules
testées
10 candidats
médicaments
1 médicament
0
5 ans
Phase de
recherche
Phase
de test
10 ans
15 ans
Phase de
développement
20 ans
Phase de
commercialisation
20 ans de brevet
2 à 3 ans
10 ans de R & D
de procédures
administratives
7 à 8 ans
de retour
sur investissement
3
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
a. Contexte du développement du médicament (2)
Les aspects financiers
Le développement d’un nouveau médicament nécessite le plus souvent des
investissements considérables, de l’ordre de 800 millions d’euros, que peuvent se
permettent d’importants groupes pharmaceutiques (« big pharma »).
Ils y consacrent en général 25% de leur chiffre d’affaire.
Un nouveau médicament est soit une molécule ciblant un nouveau mécanisme
d’action, soit une molécule issue d’une nouvelle série chimique
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
a. Contexte du développement du médicament (3)
Les aspects financiers
Le développement d’un nouveau médicament nécessite le plus souvent des
investissements considérables, de l’ordre de 800 millions d’euros, que peuvent se
permettent d’importants groupes pharmaceutiques (« big pharma »).
Ils y consacrent en général 25% de leur chiffre d’affaire.
Les aspects économiques
Depuis 1995, la France est
- le premier pays producteur de médicaments de l’Union Européenne
- le premier pays exportateur de médicaments vers l’UE
L’industrie pharmaceutique en France regroupe plus de 300 entreprises, dont plus de
200 sont consacrées aux biotechnologies.
Le chiffre d’affaire de l’industrie pharmaceutique est en augmentation constante.
Les biotechnologies recouvrent l'ensemble des techniques qui utilisent les ressources du
vivant (tissus, cellules, protéines …) ou des parties de ceux-ci (gènes, enzymes) …).
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
a. Contexte du développement du médicament (4)
Les aspects scientifiques
La découverte d’un nouveau médicament suppose le meilleur environnement
scientifique possible, le plus souvent en collaboration « privé-public (universités,
hôpitaux, INSERM, CNRS, CEA, …)».
Il s’agit en fait plus souvent de pharmacomodulation que de nouvelles séries
Les aspects thérapeutiques
Ils concernent des maladies fréquentes (hypertension artérielle, …) comme des
maladies orphelines
Pharmacomodulation = modification de la structure chimique afin d’optimiser
l’activité d’une molécule
Maladies orphelines = maladies rares, dont la prévalence est faible,
comprise entre 1/1 000 et 1/200 000
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
1. Identification d’une cible pertinente
b. Comment définir une cible?
La cible (cf Item 7) est le point d’impact moléculaire responsable des effets
thérapeutiques du futur médicament.
Il peut s’agir de:
• Enzyme
• Récepteur membranaire ou nucléaire
• Canal ionique
• Interaction protéine-protéine
• Cible déjà validée en clinique
• Etc…
• Pharmacologie clinique
• Pathophysiologie humaine
• Génétique humaine
Le choix de la cible
• Animaux génétiquement modifiés
est fonction à la fois
• Pharmacologie animale
de la réalité clinique
et du risque financier.
• Pharmacologie cellulaire
• Génomique fonctionnelle
•…
-
-
Risque
financier
Réalité
clinique
+
+
Génomique fonctionnelle: Partie de la génomique qui étudie la fonction des gènes, leur régulation et
les interactions de leurs produits d’expression, ARN et protéines.
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
Les exemples sont pris dans le champ
- des maladies cardiovasculaires:
- hypertension artérielle (systémique): très fréquente en France (30% des
18-74 ans), et première cause de mortalité et de handicap dans le monde
- insuffisance coronaire (environ 3 millions de personnes en France)
- insuffisance cardiaque (environ 1 million de personnes en France)
- des maladies pulmonaires
- asthme (environ 3 millions de personnes en France)
- et hypertension artérielle pulmonaire, maladie rare
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard:
Exemple de la trinitrine
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (1)
Indication : Insuffisance coronaire
Physiopathologie:
Déséquilibre entre « besoins en O2 »
et « apports en O2 »
Limitation des apports par sténose d’une artère
coronaire
Sténose de l’artère coronaire droite avant (G)
et après (D) intervention
Déséquilibre
- en cas d’ des besoins (consommation d’oxygène), par ex. en réponse à l’exercice
physique
- survient alors une ischémie du myocarde, qui entraîne le plus souvent
une douleur, décrite comme « angor » ou angine de poitrine
Sténose: rétrécissement du calibre d’une artère
Ischémie: diminution de l’apport sanguin à un organe
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (2)
1846, synthèse de la nitroglycérine (Ascanio Sobrero)
1867, Alfred Nobel stabilise la molécule avec des kieselguhrs (poudre fossile de
diatomées), production de dynamite.
Les ouvriers travaillant à la fabrication de la dynamite se plaignent de céphalées.
Cette «maladie du lundi» («Monday disease») est liée aux propriétés
pharmacocinétiques de la trinitrine, avec demi-vie courte et accoutumance.
L'arrêt de l’exposition des ouvriers le week-end entraînait le lundi une récidive des
maux de tête
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (3)
1846, synthèse de la nitroglycérine (Ascanio Sobrero)
1867, Alfred Nobel stabilise la molécule avec des kieselguhrs (poudre fossile de
diatomées), production de dynamite.
1879, William Murrell utilise la nitroglycérine pour la première fois dans le traitement
de l’angine de poitrine (angor) par voie sublinguale: «trinitrine»
1977, Ferid Murad (prix Nobel 1998), ses effets sont dus au monoxyde d’azote
.
(NO ).
.
1979, Louis Ignarro, (prix Nobel 1998), montre que le NO provoque une relaxation
des muscles lisses des artères
1985: La trinitrine est commercialisée sous forme de patch (voie percutanée)
La puissante action vasodilatatrice de la trinitrine explique sa capacité à déclencher des
céphalées (vascularisation du cuir chevelu)
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (4)
Pharmacologie:
.
La trinitrine et les dérivés nitrés sont « donneurs de NO »
et augmentent la production de GMPc
Ce sont des vasodilatateurs artériels et veineux,
Ils agissent à plusieurs niveaux pour traiter l’insuffisance coronaire
- des besoins en O2 en réponse à la vasodilatation veineuse
- des apports en O2 par vasodilatation des artères coronaires
GMPc: GMP cyclique, GMP 3', 5' cyclique.
Nucléotide cyclique, messager intracellulaire synthétisé par les guanylate- cyclases
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (5)
L’appellation courante « dérivé nitré »
est impropre d’un point de vue chimique,
la trinitrine est un ester nitrique :
ester trinitrique du propane-1,2,3-triol
CH2 OH
CH
C
dérivé nitré
CH2 O
NO2
CH
O
NO2
CH2 O
NO2
H2SO4 / HNO3
OH
CH2 OH
Propane-1,2,3-triol
nom commun : glycérine
NO2
C
O
NO2
ester nitrique
Nom chimique :
trinitrate de propane-1,2,3-triol
Noms communs :
trinitroglycérine, nitroglycérine
Trinitrine (DCI)
Propriétés de la trinitrine
- huile jaune clair
- explosif (composant explosif de la dynamite, Alfred NOBEL)
précautions de conservation : en solution diluée ou dispersée dans un excipient
inerte
- action rapide mais fugace: efficace en qq min, mais durée très brève
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (6)
Pharmacocinétique de la trinitrine:
- Demi-vie courte
- Action rapide mais fugace : efficace en qq min
durée très brève par v.o.
10-15 min par v. sublinguale
- Effet de premier passage hépatique important : faible biodisponibilité par voie orale
(moins de 10%), car dégradation en dérivés dinitrés puis mononitrés
- Pour éviter cet effet, on peut utiliser :
- Voie sublinguale : efficace pour obtenir des taux sanguins thérapeutiques,
mais effet de courte durée (traitement de la crise d’angor)
- Patch (adhésif imprégné de substance active que l'on colle sur la peau)
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard: exemple de la trinitrine (7)
Pharmacocinétique de la trinitrine:
Pour éviter l’effet de premier passage
hépatique, on peut utiliser:
vers le cœur et
le système artériel
Veine sub-linguale
et réseau veineux
cutané
- Voie sublinguale: efficace pour
obtenir des taux sanguins
thérapeutiques,mais effet de courte
durée (traitement de la crise d’angor
Veine cave
inférieure
Veine sus-hépatique
- Patch (adhésif imprégné de
substance active que l'on colle
sur la peau)
Foie
Veine porte
Médicament
administré
par voie orale
Intestin
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (8)
Conception d’analogues
O
O
N
O
N
O
H
O
H
H
O
N
H
H
H
O
O Rigidification
par création
de cycles
O
H H
H
O
H
O
H
O
N
O
OH
O
O
O
O
N
Etude du
O métabolisme
O
H H
O
O
N
O
Trinitrine
Dinitrate d’isosorbide
5- Mononitrate d’isosorbide
représentation spatiale
(répulsion entre les NO2)
actif par v. sublinguale et v.o.
T1/2 vie : 30-50 min
durée d’action : 90 à 120 min
actif par v.o.
T1/2 vie : 5 h
principal métabolite actif du dinitrate
Signifie « conception », « démarche intellectuelle »
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.1. Découverte par hasard : exemple de la trinitrine (9)
Résumé
Nitroglycérine
explosif
Effet vasodilatateur
découvert par hasard
Dinitrate d’isosorbide
v.o., action plus prolongée
Utilisation comme
antiangineux d’action
immédiate (trinitrine)
Etude du
métabolisme
Pharmacomodulation
5-Mononitrate d’isosorbide
v.o.
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1 Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.2. Découverte empirique : exemple de l’aspirine
Exemple de l’aspirine
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (1)
Indications : L’aspirine est le médicament le plus consommé dans le monde. Elle a 4
propriétés:
- Antalgique
- Anti-pyrétique
- Anti-inflammatoire
- Anti-agrégante plaquettaire: l’aspirine est utilisée en prévention cardiovasculaire
secondaire, c’est-à-dire pour éviter un deuxième accident coronaire ou vasculaire
cérébral (AVC) chez ceux qui en ont déjà été victimes.
Antalgique: médicament dont le but est de diminuer la douleur
Anti-pyrétique: médicament dont le but est de diminuer la fièvre
Anti-inflammatoire: médicament dont le but est de diminuer l’inflammation
Anti-agrégant plaquettaire: médicament dont le but est de lutter contre l’agrégation des plaquettes
(thrombocytes)
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (2)
Physiopathologie:
Les cyclo-oxygénases (COX) sont des enzymes qui permettent la formation de prostaglandine et de
thromboxane, et jouent ainsi un rôle majeur dans
- les mécanismes de la douleur
- la production de fièvre
- l’inflammation
Phospholipides
- et l'agrégation des plaquettes,
Pharmacologie:
L'aspirine inhibe les cyclo-oxygénases (COX)
Phospholipase A2
Acide arachidonique
COX
Prostaglandine G2
Isomerases
TXA2
PGD2
PGE2
PGI2
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (3)
• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000
à 1750 av J.-C.)
• 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de
saule (Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes »,
selon la « théorie de la signature des plantes »
La forme et la coloration des plantes préfigurent
leurs propriétés thérapeutiques:
Le saule a des branches souples et flexibles
Le saule a les pieds dans l’eau
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (4)
•
•
•
Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750
av J.-C.)
1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule
(Royal Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la
« théorie de la signature des plantes »
19ème siècle:
1825 - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique
- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier,
par Charles Gerhardt)
1893 - F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père
OH
OCOCH3
COOH
(CH3CO)2O
COOH
CH3COOH / H2SO4
Acide salicylique
(acide 2-hydroxybenzoïque)
Acide acétylsalicylique
(2-hydroxybenzoate de méthyle)
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (5)
• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av
J.-C.)
• 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal
Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la
signature des plantes »
• 19ème siècle:
1825: - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique
- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier,
par Charles Gerhardt)
- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père
1899 - Commercialisation de l’Aspirine, recommandée pour
les douleurs rhumatismales et le lumbago
Acetyl
SPIRea ulmaria l. (reine des prés)
INE suffixe à la mode
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.1. Découverte par hasard ou à partir de données empiriques
2.1.2. Découverte empirique: exemple de l’aspirine (6)
• Feuilles de saule en décoction utilisée par les Sumériens comme anti-douleur (5000 à 1750 av
J.-C.)
• 1763: E. Stone présente les propriétés antipyrétiques de l’infusion de feuilles de saule (Royal
Society, Londres). « Son écorce doit être utile contre les rhumatismes », selon la « théorie de la
signature des plantes »
• 19ème siècle:
1825: - isolement de la salicyline, appelée ultérieurement acide salicylique
- première synthèse de l’acide acétylsalicylique (à Montpellier,
par Charles Gerhardt)
- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son père
1899 - Commercialisation de l’Aspirine, recommandée pour les douleurs rhumatismales et
le lumbago
20ème siècle:
•1948: découverte des propriétés antiagrégantes par un ORL aux USA
•1950: prévention du risque cardiovasculaire
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants
Exemple des bêta-2 agonistes
et des bêta-bloquants
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants (1)
Vers 1900: mise en évidence d’une substance à effet vasoconstricteur dans un extrait de
surrénale
Découverte des catécholamines : noradrénaline, adrénaline et dopamine
Médiateurs du système nerveux autonome
Médiateurs: Substance secrétée par un type de cellules
et capable de se lier à un récepteur situé sur un autre type de cellule et entraîner une réponse
Système nerveux autonome: Assure la régulation du fonctionnement des différents organes
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants (2)
Vers 1900: mise en évidence d’une substance à effet vasoconstricteur dans un extrait de
surrénale
Découverte des catécholamines : noradrénaline, adrénaline et dopamine
Médiateurs du système nerveux autonome
Peuvent avoir deux effets opposés, « excitant » ou « inhibiteur », selon le type de cellule
1906: Dale montre que les alcaloïdes de l’ergot de seigle peuvent bloquer les effets
« excitants » mais pas les effets « inhibiteurs » de l’adrénaline : hypothèse de deux types de
récepteurs de l’adrénaline
1948: Ahlquist observe que bien que les effet des catécholamines ne sont pas les mêmes
au niveau des différents organes, leur ordre de puissance est toujours le même: récepteurs
différents, alpha et bêta, indépendamment de leur effet « excitant » ou « inhibiteur »
Aujourd’hui: classification en trois grands groupes de récepteurs: beta, alpha-1 et alpha-2,
chacun composé de 3 sous-groupes
28
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants (3)
Les récepteurs bêta-adrénergiques
Distribution et effets liés aux différents sous-types de récepteurs bêta
Type
Bêta 1
Bêta 2
Bêta 3
Tissu
Action
Cœur
Augmentent la force et la fréquence
des contractions cardiaques
Respiratoire, utérus, vaisseaux
Relaxation des muscles lisses
Muscle strié
Captation du potassium
Foie
Activent la glycogénolyse
Adipocytes
Activent la lipolyse
29
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants (4)
Bêta-2 agoniste = interagit avec le récepteur bêta-2 et l’active
Indications : asthme, menace d’accouchement prématuré
Type
Bêta 1
Bêta 2
Tissu
Action
Cœur
Augmentent la force et la fréquence
des contractions cardiaques
Respiratoire, utérus, vaisseaux
Relaxation des muscles lisses
Muscle strié
Captation du potassium
Effet bronchodilatateur : traitement de l’asthme
FoieEffet relaxant de l’utérus : traitement
Activent
glycogénolyse
deslarisques
d’accouchement prématuré
Bêta 3
Adipocytes
Activent la lipolyse
Exemple : salbutamol
par voie inhalée pour le traitement de l’asthme (Ventoline®)
par voie IV pour les menaces d’accouchement prématuré
30
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants (5)
Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifs
Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance
cardiaque
Effet
R
Ligand
Interaction normale récepteur / ligand
Effet
R
A
Ligand
Interaction bloquée par un antagoniste
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants (6)
Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifs
Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance
cardiaque
Type
Bêta 1
Bêta 2
Bêta 3
Tissu
Action
Cœur
Augmentent la force et le rythme des
contractions cardiaques
Respiratoire, utérus, vaisseaux
Relaxation des muscles lisses
Muscle strié
Captation potassium
Foie
Activent la glycogénolyse
Adipocytes
Activent la lipolyse
32
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants (7)
Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifs
Exemples : propranolol, atenolol,…
Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque
Hypertension artérielle : on parle d’hypertension artérielle lorsque la pression artérielle, mesurée au bras,
est supérieure ou égale à 140 mmHg pour la systolique ou 90 mmHg pour la diastolique. La pression
artérielle est un phénomène pulsatile, oscillant entre une valeur maximale (systolique) et une valeur
minimale (diastolique)
L’insuffisance cardiaque est due à l’incapacité du muscle cardiaque (myocarde) à assurer un débit
cardiaque suffisant pour couvrir les besoins énergétiques de l’organisme.
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles: exemple des bêta-2 agonistes et des bêta-1 bloquants (8)
Bêta-1 bloquants = antagonistes compétitifs
Exemples : propranolol, atenolol,…
Indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque
Pharmacodynamie
• Hypertension artérielle: ils diminuent la pression artérielle par plusieurs mécanismes dont la
bradycardie, à l’origine d’une diminution du débit cardiaque.
Le débit cardiaque est le produit de la fréquence cardiaque (FC) par le VES (volume
d’éjection systolique)
La pression artérielle moyenne (PAM) est le produit du débit cardiaque (DC) et des
résistances vasculaires périphériques (RVP): PAM = DC x RVP.
• Insuffisance coronaire: ils ralentissent la FC et diminuent le travail cardiaque, donc la
consommation d’oxygène
• Insuffisance cardiaque: mécanismes complexes
Résistances vasculaires périphériques (RVP) : En régime non pulsatile, la résistance à l’éjection cardiaque est
fonction du calibre des petites artères périphériques (par opposition aux grosses artères proches du cœur)
34
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants (9)
Conception rationnelle (drug design) à partir d’un ligand naturel
Médiateurs du système adrénergique
(ligands naturels)
HO
H
Antagonistes β
(antagonistes compétitifs
par fixation sur les
récepteurs β )
H
N
HO
CH3
OH
HO
Epinéphrine (Adrénaline)
énantiomère R
récepteurs α : ++
récepteurs β : ++
HO
HO
H
NH2
HO
Norépinéphrine (Noradrénaline)
énantiomère R
récepteurs α : +++
récepteurs β : +
HO
HO
H
N
CH3
R
CH3
Isoprénaline
racémique
Agoniste des récepteurs β
(β1 et β2)
groupement R volumineux
Agonistes β
sélectivité β
Signifie « conception », « démarche intellectuelle »
35
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants (10)
HO
HO
OH
H
NH2
HO
HO
HO
Noradrénaline
H
N
CH3
CH3
racémique
Isoprénaline
seul l’énantiomère R est actif
36
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants (11)
OH
HO
H
N
CH3
CH3
H3C
R
OH
HO
HO
H
N
CH3
HOH2C
- group. R volumineux : β
- noyau phénol : agoniste
- remplacement d’un OH
par CH2OH : β2
Salbutamol
agoniste β2
Chef de file des bronchodilatateurs
CH3
Ortho-diphénol :
R volumineux :
activation
affinité récepteurs β
récepteurs β
Isoprénaline
agoniste β-adrénergique
CH3
O
OH
N
H
CH3
- group. R volumineux : β
- noyau aromatique mais pas
de phénol et modification de
la chaîne : antagoniste
Propranolol
antagoniste β
Chef de file des β-bloquants
37
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants (12)
De l’isoprénaline aux β-bloquants : pharmacomodulation
OH
H
N
HO
OH
CH3
OH
H
N
OH
O
H
N
CH3
OH
CH3
Ar
Approche disjonctive
effet antagoniste : +++
OH
O
O
H
N
CH3
CH3
Modification de cycle
noyau benzodioxane
effet antagoniste : ++
non toxique
Extension de cycle
Pronétalol
effet antagoniste : ++, toxique
Isoprénaline
agoniste β-adrénergique
O
CH3
CH3
CH3
HO
O
H
N
R
Aryl-oxy-propanolamine
Ar = noyau aromatique
R = i-Pr ou t-Bu
DCI : suffixe OLOL
Formule générale
des β-Bloquants
H
N
CH3
CH3
Isostère : atome ou groupement d’atomes
de tailles et d’effets électroniques similaires
Propranolol
1er β−bloquant en clinique depuis 1967
James BLACK, prix Nobel de médecine 1988
38
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.1 Utilisation de modèles : exemple des bêta-2 agonistes et des bêtabloquants (13)
Résumé
Ligands naturels :
Adrénaline, Noradrénaline
Pharmacomodulation
(synthèse d’analogues)
Isoprénaline
sélectivité récepteurs β
β-Bloquants
Synthèse, R.S.A.*
2 classes thérapeutiques
Agonistes β2
* R.S.A. = relations structure-activité
39
Diaporama
(2 cours de 1h30)
Partie II
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Référents
Médecine P5 :
Stéphane LAURENT
[email protected]
Pharmacie :
Sylviane GIORGI-RENAULT
[email protected]
Médecine P7:
Jean-Jacques KILADJIAN
[email protected]
40
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Exemple des inhibiteurs
de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine I
(IECA, appelés couramment IEC)
41
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (1)
Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (I)
L’hypertension artérielle (HTA) a de nombreuses causes, en particulier l’augmentation du
volume circulant et des résistances vasculaires périphériques (RVP). L’augmentation des
RVP est secondaire à un excès de tonus vasomoteur, impliquant en particulier
l’angiotensine II. La pression artérielle moyenne (PAM) est le produit du débit cardiaque
(DC) et des RVP: PAM = DC x RVP
Hypertension artérielle : on parle d’hypertension artérielle lorsque la pression artérielle, mesurée au bras,
est supérieure ou égale à 140 mmHg pour la systolique ou 90 mmHg pour la diastolique. La pression
artérielle est un phénomène pulsatile, oscillant entre une valeur maximale (systolique) et une valeur
minimale (diastolique)
Résistances vasculaires périphériques : En régime non pulsatile, la résistance à l’éjection cardiaque est
fonction du calibre des petites artères périphériques (par opposition aux grosses artères proches du cœur)
42
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (2)
Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (II)
L’insuffisance cardiaque est due à l’incapacité du muscle cardiaque (myocarde) à assurer
un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins énergétiques de l’organisme. Des
mécanismes compensateurs sont mis en route, comme l’activation du SRAA et la
vasoconstriction, qui peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque.
SRAA : Système Rénine Angiotensine Aldostérone
Vasoconstriction: diminution de calibre des vaisseaux, en particulier des artères, par excès de
tonus vasomoteur
43
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.2 Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une
cible moléculaire
2.2.2 Modélisation moléculaire: exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (3)
Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (III)
L’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ECA) transforme l’angiotensine I en
angiotensine II. L’angiotensine II exerce des effets vasoconstricteurs directs.
Pharmacologie
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) empêchent la formation d’angiotensine II.
Ce sont des vasodilatateurs artériels, qui baissent la pression artérielle (et traitent ainsi
l’HTA) et la résistance à l’éjection du ventricule gauche (et traitent ainsi l’insuffisance
cardiaque).
44
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (4)
Angiotensinogène (peptide)
Rénine
Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Phé_His_Leu Angiotensine I
8
9
(décapeptide)
ECA
Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Phé
Angiotensine II
(octapeptide)
L’angiotensinogène (polypeptide) est clivé par une enzyme, la rénine, en un décapeptide inactif,
l’angiotensine I.
L’ECA est une peptidase à zinc qui clive la liaison amide entre la phénylalanine 8 et l’histidine 9.
L’angiotensine I est ainsi transformée en un octapeptide, l’angiotensine II qui se fixe sur ses récepteurs.
1er inhibiteur :
TEPROTIDE = nonapeptide isolé du venin d’une vipère brésilienne (1965)
actif uniquement par voie parentérale ce qui restreint l’usage thérapeutique
a permis l’étude des interactions spécifiques avec E.C.A.
élaboration par modélisation moléculaire d’inhibiteurs actifs par v.o.
Modélisation moléculaire : représentation graphique de la géométrie d’une molécule et des
interactions avec sa cible biologique. Implique l’utilisation de méthodes de calculs théoriques
45
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (5)
Schéma simplifié des interactions entre l’ECA et la partie C-terminale de l’angiotensine I
L. de coordination
L. hydrophobe
S1
2+
Zn
L. hydrophobe
S'1
H
H
N
X
H
O
CH
C
H
N
S'2
CH3
N
O H
CH
ECA
L. hydrophobe
N
CH2
L. ionique
L. hydrogène
CH3
CH
CH2
C N CH
O
C
O
Phé
His
Angiotensine I
_
Phé_His_Leu
Leu
Interactions fortes :
- Liaison ionique entre un centre cationique et la fonction acide de la leucine 10 (sous forme de
carboxylate au pH physiologique)
- Liaison hydrogène entre un résidu à hydrogène mobile de l’enzyme et l’oxygène de la liaison His-Leu
- Liaison de coordination entre le Zn2+ de l’enzyme et l’oxygène de la liaison amide Phé-His. La liaison
amide ainsi fragilisée, est facilement hydrolysée
Interactions faibles : 3 liaisons hydrophobes entre les chaînes latérales des AA et des poches
hydrophobes S1, S’1 et S’2 de l’enzyme
46
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (6)
Mécanisme de l’hydrolyse de la liaison amide Phé-His par l’ECA (peptidase à zinc)
Zn2+ H
Zn2+ H N
H
N
CH2
O
CH
C
H
_
O
_
N
H
N
O
H
N
CH2 C
CH2
O
CH
C
H
O
_
N
N
H
N
O
CH2 C
H
H
H
N
N
H
N
CH2
CH
O
C
+
H2N
CH
O
C
O
La liaison amide, fragilisée par la liaison au zinc de l’enzyme, est facilement hydrolysée.
Mécanisme classique avec état de transition à C sp3 (cf. UE 1)
La connaissance du mécanisme de la réaction d’hydrolyse (rôle du zinc), des
interactions enzyme-ligand au niveau du site d’hydrolyse et de la géométrie du
site actif a permis la conception d’inhibiteurs par modélisation moléculaire
47
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (7)
Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (1)
Conditions
- Fonction acide terminale pour interaction ionique
- Proline par analogie avec le TEPROTIDE (partie terminale Glu_Ile_Pro_Pro)
- Dérivé non hydrolysable
pas de liaison amide donc pseudopeptide (NH
- Interaction avec le Zn2+
CH2)
hétéroatome chargé négativement au pH physiologique positionné en
face du Zn2+
HO
CH2
C
C
CH2
O
O
N
N-succinylproline
CI50 = 330 µM
CO2H
H
in vivo
Coordination/Zn
Proline N-acylée
- l. hydrophobe / poche S’2
- l.hydrogène du CO / X-H
Poche S'2
O
C
O
CH2
CH2
C
O
N
H
CO2
L. ionique
L. hydrogène
48
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (8)
Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (2)
H
O
Me pour l. hydrophobe /
poche S’1
C
O
C
O
CH2
C
O
O
N
H
H3C
C
N
C
CH2 R C
H
O
CO2
O
H
C
CH2 S C
N
H
CO2
O
isomère R
CI50 : 22 µM
O
CH2
CH3
isomère S
CI50 : 1480 µM
CO2
N-succinylproline
CI50 = 330 µM
S pour meilleure
l. coordination / Zn
S
CH2
CH2
C
O
N
H
CO2
CI50 : 0,20 µM
Molécules représentées avec leur état d’ionisation au pH physiologique
Signifie « conception », « démarche intellectuelle »
49
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (9)
Conception des inhibiteurs compétitifs de l’ECA (3)
C
Me pour l. hydrophobe /
poche S’1
O
CH3
H
O
C
CH2 R
C
N
H
O
CO2
isomère R
CI50 : 22 µM
O
C
O
CH2
CH2
C
O
CH3
H
N
H
CO2
S CH2
C
O
N-succinylproline
CI50 = 330 µM
S pour meilleure
l. coordination / Zn
C
S
CH2
CH2
C
O
N
H
CO2
N
H
CO2
Captopril (1982)
CI50 = 0,023 µM
Chef de file des IEC
CI50 : 0,20 µM
Molécules représentées avec leur état d’ionisation au pH physiologique
50
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (10)
CH3
H
HS CH2
C
N
C
H
O
S CH2
CO2H
CH3
H
in vivo
C
C
O
N
H
CO2
Captopril
S1
S'1
Zn2+
H
H
N
CH2
O
C
H
C
X
H
S'2
CH3
N
N
H
N
O H
CH
CH3
CH
CH2
C N CH
O
C
O
CH3 O
S
CH2
CH
C
N
O
C
Angiotensine I
_
Phé_His_Leu
Captopril
O
Schéma simplifié de la fixation du captopril dans le site actif de l’ECA
51
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (11)
S1
S'1
Zn2+
X
H
S'2
CH3 O
S
CH2
CH2 C
N
O
C
Captopril
O
S’1
S’2
IEC de 2ème génération : interaction avec la poche S1
52
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.2.2 Modélisation moléculaire : exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (12)
Résumé
Etude de l’interaction
avec l’ECA
Propriétés du téprotide
(ex venin de serpent)
N-succinylproline
CI50 = 330 µM
Modélisation moléculaire
Modélisation moléculaire
+ pharmacomodulation
Partie active :
extrémité terminale
Glu_Ile_Pro_Pro
Captopril (1982)
CI50 = 0,023 µM
Chef de file des I.E.C.
I.E.C. de 2ème génération
- interaction avec la poche S1
- moins d’effets indésirables
53
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (la relation structure-activité)
Exemple des diurétiques
Exemple des diurétiques
54
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (la relation structure-activité)
Exemple des diurétiques (1)
Indications : Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (cf IEC)
L’hypertension artérielle (HTA) a de nombreuses causes, en particulier l’augmentation du volume
circulant.
Dans l’insuffisance cardiaque, des mécanismes compensateurs (à la baisse du débit cardiaque) sont mis
en route, comme l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui augmente la
volémie.
Pharmacologie
Les diurétiques, en augmentant l’élimination de l’eau et du sodium par le rein, diminuent le volume
sanguin circulant (volémie) et ainsi traitent l’HTA et l’insuffisance cardiaque.
55
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (2)
1 - Découverte des sulfamides antibactériens
Des colorants azoïques, synthétisés pour leurs propriétés de colorants, ont montrés des propriétés
antibactériennes (septicémie à streptocoques de la souris), ils sont actifs uniquement in vivo.
Sulfamido-chrysoïdine : 1er médicament pour le traitement des infections bactériennes actif par v.o.
COOH
H2N
N
SO2NH2
N
NH2
H2 N
N
N
SO2NH2
NH2
Sulfamido-chrysoïdine DOMAGK, 1935
GERARD
Etude du mécanisme d’action en 1937 par TREFOUEL, NITTI, BOVET
in vivo: coupure réductrice de la liaison azoïque par des enzymes intestinales
seule la partie benzènesulfamide est active
Rappel
N
N
azoïque
CONH2
amide
SO2NH2
sulfonamide
ou sulfamide
H2N
Sulfanilamide
(p-aminobenzènesulfonamide)
SO2NH2
1er sulfamide antibactérien
Concept de « prodrug » ou promédicament : molécule inactive qui doit être métabolisée en composé actif
56
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (3)
Utilisation d’un effet indésirable pour la conception d’une nouvelle série thérapeutique
Objectifs :
- transformer l’effet indésirable en effet principal
- réduire ou supprimer l’activité pharmacologique initiale
2 - Effets indésirables des sulfamides antibactériens
- effet diurétique
- pour certains dérivés : effet hypoglycémiant
1945, Sulfanilamide utilisé comme diurétique
trop d’effets indésirables dus aux propriétés antibactériennes
sulfanilamide
Synthèse de nouvelles molécules (pharmacomodulation)
- bonne activité diurétique
- peu ou pas d’effet antibactérien
sulfamides diurétiques
sulfonylurées
hypoglycémiantes
57
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (4)
3 - Du sulfanilamide aux sulfamides diurétiques
Sulfanilamide
H2N
SO2NH2
Etude systématique
relations structure-activité (R.S.A.)
- substituant électroattracteur en ortho du SO2NH2
- 2ème fonction sulfamide en méta
Cl
H2NO2S
NH2
SO2NH2
Salamide
disulfonamide diurétique
remplacement du SO2NH2
par un groupement isostère
rigidification par
création de cycle
NH2
O
OH
C
H2N-O2S
H
N
S
O2
Cl
H
N
CH2
NH
Hydrochlorothiazide
diurétique
H2NO2S
COOH
O
H
O
O
O
O
+
C
O
Cl
NH
+
S
S
H
O
Isostère :
atome ou groupement
d’atomes de tailles et d’effets
électroniques similaires
Furosémide
diurétique
58
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (5)
Hydrochlorothiazide:
diurétique du tube contourné distal
Les diurétiques agissent à
différents niveaux du néphron, en
fonction de leur structure
moléculaire
Furosémide: diurétique de l’anse
59
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (6)
diurétique de l’anse
Les diurétiques agissent à
différents niveaux du néphron, en
fonction de leur structure
moléculaire, et sur différents
canaux
- Les diurétiques de l’anse
bloquent le co-transporteur
Na+/K+/2Cl-
diurétique thiazidique
- Les diurétiques thiazidiques
bloquent le co-transporteur
Na+/Cl-
60
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2.3 Découverte à partir d’une molécule déjà existante (les relations structure-activité) (7)
Résumé
Screening (criblage)
systématique
sur des colorants azoïques
Utilisation d’un
effet indésirable
Mécanisme d’action
Sulfanilamide
(p-aminobenzènesulfonamide)
1er sulfamide antibactérien
Salamide
disulfonamide diurétique
Pharmacomodulation
2 familles de diurétiques : hydrochlorothiazides et furosémide
61
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Exemple des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1
Exemple des antagonistes de l’endothéline
62
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Exemple des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1 (1)
Indications : Hypertension artérielle pulmonaire
Physiopathologie
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une vasoconstriction et un remodelage
des artères pulmonaires qui aboutissent à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire, puis à
une insuffisance cardiaque (ventricule droit).
Un des causes serait un dysfonctionnement de l’endothélium. L’endothéline (ET1), neuropeptide secrété
par l’endothélium vasculaire, est un très puissant vasoconstricteur, capable d’induire aussi de
l’inflammation, de la prolifération cellulaire et de la fibrose.
Pharmacologie
Les antagonistes de l’endothéline bloquent les effets de l’endothéline sur ses récepteurs ETA situés au
niveau des cellules musculaires lisses vasculaires.
63
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Exemple des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1 (2)
Découverte du bosentan (I)
1. Criblage à haut débit de plusieurs milliers de composés chimiques
(chimiothèque)
Critère : inhibition de la liaison de l’ET-1 à des préparations
membranaires de placenta humain
Criblage à haut débit: technique permettant d’identifier dans les chimiothèques les molécules qui agissent
par un certain mécanisme d’action.
Chimiothèque: banque de données de molécules (ou librairie) de plusieurs dizaines à plusieurs millions de
composés chimiques.
64
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Exemple des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1 (3)
Découverte du bosentan (II)
1. Criblage à haut débit de plusieurs milliers de composés chimiques
(chimiothèque)
Sulfonamide
- S(=O)2-NH2
= groupe sulfonyl - S(=O)2
+ groupe amine NH2
Critère : inhibition de la liaison de 125I- ET-1 à des préparations
membranaires de placenta humain
2. Résultat: identification d’une classe de pyrimidyl sulfonamides
noyau pyrimidyle
N
N
Clozel M et al. Nature 1993
65
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Exemple des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1 (4)
Découverte du bosentan (III)
2. Résultat: identification d’une classe de pyrimidyl
sulfonamides (cf cours plus haut)
O2
S
NH
3. Modifications structurales par synthèse chimique
t-Bu
OMe
N
N
OH
N
O
N
4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison
de l’ET-1 à son récepteur, dépourvu de propriétés
hypoglycémiantes, le Ro 46-2005
Ro 46-2005, Bosentan
Prix Galien 2002
…
Clozel M et al. Nature 1993
66
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Exemple des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1 (5)
Découverte du bosentan (IV)
4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison de l’ET-1 à son récepteur
dépourvu de propriétés hypoglycémiantes, le Ro 46-2005
Effet
R
ET-1
Interaction normale entre le récepteur
de l’ET-1 et son ligand
Effet
R
Ant.
ET-1
Interaction bloquée par un antagoniste
du récepteur de l’ET-1
67
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
2. Découverte de nouvelles molécules : les différentes stratégies
2.4 Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules
Exemple des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1 (6)
Découverte du bosentan (V)
4. Sélection in vitro d’un puissant inhibiteur de la liaison de l’ET-1 à son récepteur
dépourvu de propriétés hypoglycémiantes, le Ro 46-2005
5. Validation in vitro (anneau d’aorte de rat) d’une réponse fonctionnelle:
vasoconstriction induite par ET-1 notion d’antagonisme compétitif du R ET-A
6. Validation in vivo: Baisse de la pression artérielle, après administration par voie
I.V. (singe déplété en sel), dose-dépendante
Preuve de concept: Le bosentan un puissant vasodilatateur systémique agissant
par antagonisme sélectif de l’ET-1, administrable par voie orale
Application à l’HyperTension Artérielle Pulmonaire (HTAP) pour ses propriétés antivasoconstrictrices, mais aussi anti-inflammatoires et anti-prolifératives
68
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
3. Résumé
69
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
3. Résumé
Type de
découverte
DCI
Médicament
Cible
Maladie
Par hasard
Trinitrine
Trinitrine ®
GMPc
Insuffisance
coronaire (ICo)
Données
empiriques
Acide
acétylsalicylique
Aspirine ®
COX
ICo et prévention
cardiovasculaire
Utilisation de
modèles (I)
Salbutamol
Ventoline ®
Récepteur beta-2
adrénergique
Asthme
Utilisation de
modèles (II)
Propranolol
Avlocardyl ®
Récepteur beta-1
adrénergique
Insuffisance
coronaire
Modélisation
moléculaire
Captopril
Lopril ®
Enzyme de
conversion de
l’angiotensine I
Hypertension
artérielle (HTA)
Insuffisance
cardiaque
Molécule déja
existante
Furosémide
Hydrochlorothiazide
Lasilix ®
Esidrex ®
Co-transporteurs
ioniques
HTA et
insuffisance
cardiaque
Bosentan
Tracleer ®
Récepteur de
l’endothéline
Hypertension
artérielle
pulmonaire
Criblage de
nouvelles molécules
DCI: Dénomination Commune Internationale
70
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Voies d’approches
Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
Biotechnologie
Processus physiologique
Screening
Criblage de chimiothèques
Modélisation moléculaire
Cible / ligand naturel
71
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Méthodes d’optimisation
(pharmacomodulation)
Voies d’approches
Produits naturels
Principe actif
2ème génération
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables
Molécule
active
R.S.A.
Chimie
Principe actif
1ère génération
Biotechnologie
Processus physiologique
Screening
Criblage de chimiothèques
Nouvelle tête
de série
Modélisation
moléculaire
Cible /
molécule active
Modélisation moléculaire
Cible / ligand naturel
72
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Voies d’approches
Produits naturels
Noradrénaline
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
Isoprénaline
73
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Voies d’approches
Produits naturels
Observations fortuites
Hasard : nitroglycérine
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
Trinitrine
74
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Voies d’approches
Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques :
écorce de saule
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
Aspirine
75
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Voies d’approches
Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables :
sulfamides antibactériens
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
Salamide
(sulfamide diurétique)
76
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Voies d’approches
Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables
Biotechnologie
Processus physiologique
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
Anticorps (cf item 7, UE6)
77
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Voies d’approches
Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables
Biotechnologie
Processus physiologique
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
Sulfanilamide
(sulfamide antibactérien)
Screening
Criblage de chimiothèques :
colorants azoïques
78
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Voies d’approches
Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables
Biotechnologie
Processus physiologique
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
Captopril
(IEC)
Screening
Criblage de chimiothèques
Modélisation moléculaire
Cible / ligand naturel
ECA / téprotide
79
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Méthodes d’optimisation
(pharmacomodulation)
Voies d’approches
Produits naturels
Principe actif
2ème génération
Hydrochlorothiazide
Furosémide
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables
Biotechnologie
Processus physiologique
Molécule
active
R.S.A.
Chimie
Principe actif
1ère génération
Salamide
(sulfamide diurétique)
Screening
Criblage de chimiothèques
Modélisation moléculaire
Cible / ligand naturel
80
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Méthodes d’optimisation
(pharmacomodulation)
Voies d’approches
Produits naturels
Principe actif
2ème génération
Salbutamol
(agoniste β2)
β2
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables
Biotechnologie
Processus physiologique
Screening
Criblage de chimiothèques
Molécule
active
R.S.A.
Chimie
Principe actif
1ère génération
Isoprénaline
Nouvelle tête
de série
R.S.A.
Chimie
Propranolol
(β
β-Bloquant)
Modélisation moléculaire
Cible / ligand naturel
81
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Méthodes d’optimisation
(pharmacomodulation)
Voies d’approches
Produits naturels
Principe actif
2ème génération
IEC 2ème
génération
Observations fortuites
Hasard
Données empiriques
Effets indésirables
Biotechnologie
Processus physiologique
Molécule
active
Principe actif
Modélisation
moléculaire
Cible /
molécule active
1ère génération
Captopril
Screening
Criblage de chimiothèques
Modélisation moléculaire
Cible / ligand naturel
82
Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
Résumé
Méthodes d’optimisation
(pharmacomodulation)
Voies d’approches
Produits naturels
Isoprénaline
Principe actif
2ème génération
Observations fortuites
Hasard : Trinitrine
Données empiriques : Aspirine
Effets indésirables: Salamide
Molécule
active
Principe actif
1ère génération
R.S.A.
Chimie
Hydrochlorothiazide
Furosémide
Salbutamol
Propranolol
Biotechnologie
Processus physiologique
Screening
Criblage de chimiothèques :
Sulfanilamide
Modélisation moléculaire
Nouvelle tête
de série
Modélisation
moléculaire
Cible /
molécule active
2ème
IEC de
génération
Cible / ligand naturel : Captopril
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Conception du Médicament : identification d’une molécule à visée thérapeutique
FIN
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