Colson Rémi
Leguesdron Guillaume
12/01/10
Génétique, Introduction à la génétique médicale + Hérédité autosomique dominante – Pr Sylvie ODENT
(Le poly est en ligne sur le réseau, non actualisé mais correspondant, photos +++)
INTRODUCTION A LA GENETIQUE
MEDICALE
I- Définitions
 La génétique à 3 composantes :
 La cytogénétique : qui intervient à l’échelle chromosomique (caryotype, FISH)
 La génétique moléculaire : qui étudie la structure et la fonction des gènes
 La génétique clinique : qui intervient lors du diagnostic et parfois lors du traitement
 L’ADN d’une cellule humaine représente : - 3.10^9 paires de bases
- soit 30 000 gènes environ
- sur 22 paires d’autosomes + 1 paires de gonosomes
L’organisme est diploïde, tous les gènes sont en doubles, cela diminue l’importance des mutations.
La notion d’échelle est importante : cellule avec noyau => noyau à 46 chromosomes => chromosomes à
double hélice, qui contient l’information génétique.
 La génétique intervient notamment dans le diagnostic préimplantatoire. Ce fait à partir du stade 6
cellules, on peut (par FIV) prélever une cellule et étudier le capital génétique de l’enfant à naitre ;
c’est encore assez rare, et dans des indications précises (dont échec à répétition de grossesses).
 Définitions :
Locus = position spécifique sur l’ADN
Allèle = segment d’ADN donné à un locus particulier. On distingue alors :
les homozygotes qui ont le même allèle sur les chromosomes d’une même
paire
les hétérozygotes qui eux ont des allèles différents
Génotype = constitution génétique d’un individu
Phénotype = ensemble des caractères observés, résultant du génotype et des facteurs environnementaux (à
mutations égales on n’a pas toujours le même phénotype).
Pathologie constitutionnelle = mutation germinale ou anomalie chromosomique présente à la naissance
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Pathologie acquise = mutation somatique ou anomalie chromosomique acquise secondairement :
- cancers (information génétique peut être différente des autres cellules)
- hémopathies
II- Maladies génétiques
 Les maladies génétiques sont dues à une altération du génome humain se produisant :
 soit dans toutes les cellules de l’organisme
 soit dans seulement une partie d’entre elles, on parle alors de mosaïque (la
mutation n’est présente que dans certains tissus)
Les maladies génétiques font partie des maladies rares = fréquence < 1 / 2000
La génétique ne s’intéresse pas qu’au patient mais également à sa famille (diagnostic, prévention, conseil
génétique).
 L’étude des maladies génétiques se fait à plusieurs niveaux :
 A l’échelle de la clinique +++
 A l’échelle du chromosome = Caryotype
 Anomalie de nombre de chromosomes
 De structure
 Micro-délétions (FISH = hybridation in situ)
 A l’échelle du gène = Biologie moléculaire
= Anomalies de l’ADN qui peuvent être :
 autosomiques récessives
 autosomique dominantes
 récessives ou dominantes lié à l’ X
 mitochondriales
Analyse quantitative
Cytogénétique
FISH
PCR quantitative
QMPSF-MCPA
Analyse qualitative
Caryotype
FISH
Séquençages génétique
moléculaire (PCR
résolution
10-20Mb (mégabases)
Paires de bases
 On distingue 4 catégories de maladies génétiques :
1. Maladies par aberration chromosomique
2. Maladies mendéliennes (qui ne touchent qu’un gène)
 autosomiques récessives
 autosomique dominantes
 liée à l’ X
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3. Maladies génétiques complexes, multifactorielles dans lesquelles interviennent des gènes
et l’environnement)
Comme dans les familles à risque de cancer du sein, risque d’obésité, épilepsie, asthme,…
4. Maladies mitochondriales
 Les motifs de consultations en génétiques :
1. Conseil génétique – risque de récurrence (avant d’avoir bébé) Oncogénétique (génétique et
cancer pour une prévention adaptée)
2. Dysmorphologie (expertise diagnostic examen clinique et histoire pour étiqueter le
problème afin d’établir une prise en charge)
3. Médecine fœtale – diagnostic prénatal
4. Suivi de pathologie : Trisomie 21, maladie métabolique (phénylcétonurie…)
III- Dysmorphologie : Principaux syndromes et
séquences malformatives
A-
Syndromologie = Science des entités malformatives
 Syndrome = ensemble des signes associés entre eux plus souvent que ne le voudrait le hasard. La
raison de cette association étant connue ou non :
 Environnementale (alcoolisation fœtale +++,…)
 Génique
 Chromosomique
Intérêts : Rechercher les signes les plus souvent associés entre eux
Mettre un nom, évaluer un pronostic (fixe ou dégénérative), orienter la prise en charge et
conseil génétique.
Connaître tous les syndromes est impossible. Cette discipline se base sur l’expérience, c’est un travail
multidisciplinaire.
Des banques de données : POSSUM, LDDB, ORPHANET ont été créés afin de répertorier ces maladies
orphelines.
Des livres : Gerlin, Smith,…
BFréquence des syndromes malformatifs et des
retards mentaux
 Cette fréquence est difficile à évaluer car il y a beaucoup de syndromes malformatifs qui sont
létaux.
Le taux de sélection naturelle est variable (anomalies chromosomiques +++)
A partir de 28 semaines d’aménorrhée la fréquence des malformations est de :
3% pour toutes les malformations
5/1000 pour les malformations majeures (nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale).
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Nouveau registre breton.
Beaucoup de syndromes s’expriment par des modifications mineures de la face dont aucune n’est
pathognomonique mais groupées entre elles sont très évocatrices d’un diagnostic précis. Il est donc
important de savoir les identifier ou les décrire (pour entretenir une correspondance, rédiger des articles et
utiliser les logiciels d’aide au diagnostique (ORPHANET)).
Rôle diagnostique :
•
Sujets présentant un retard mental, une dysmorphie et/ou des malformations
•
Intérêt d’un diagnostic précis et précoce pour fixer : la cause de la maladie, le pronostic et donc la
prise en charge, le conseil génétique, et les possibilités éventuelles de diagnostic prénatal.
Description de la face :
 La face normale est divisé en 3 étages :- supérieur : au-dessus de la ligne des yeux.
- moyen : entre la ligne des yeux et la partie supérieur de la
bouche.
- inférieur : la partie inférieur de la bouche et le menton.
L’écart entre les deux yeux doit être environ égal à la longueur des paupières supérieures, sinon hypo ou
hypertaylorisme.
L’oreille peut également présenter des formes très caractéristiques :
L’angle entre la ligne devant l’oreille et la ligne entre l’oreille et l’œil doit être perpendiculaire
Trisomie 21 : on a un crux cymabe c'est-à-dire la racine de l’hélix qui traverse la conque.
Le nez (pas à savoir): base, racine, pointe, narine, columelle,
- base du nez très marqué : ensellure nasale
- racine du nez saillant
- hypoplasie des ailes du nez
- narines antéversées
Les yeux : Orientation oblique en haut en dehors, replis => caractéristique de la T21
Epicanthus : c’est une sorte de 3ème paupière
Synophris : lorsque les sourcils se rejoignent, banal chez l’adulte moins chez le bébé
Ptosis : paupières qui tombent
Colobome irien : défaut de fermeture de la vésicule optique
 Le phénotype est évolutif avec l’âge :
- La tête est énorme en proportion avec le reste du corps chez le fœtus
- Chez le nouveau-né, les proportions commencent à se rééquilibrer
- Puis la tête devient de plus en plus petite par rapport au corps
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IV- Maladies rares d’origines génétiques (=maladies
orphelines)
 Prises une par une, elles touchent peu de personnes (prévalence <1/2500), soit entre 1 à 5000
personnes chacun.
 Il existe environ 7 000 maladies rares dont 4/5 sont d’origine génétiques.
 Les médicaments orphelins sont peu développés.
Des plans maladies rares ont été mis en place :
1) 2004-2009 1ers plans
2) début en 2010 2ème plan
Ces maladies sont rares mais ensemble, elles touchent environs 4 millions de personnes en France.
 Définitions et les rôles d’un centre de référence :
Il comprend l’ensemble des compétences pluridisciplinaires organisées autour d’une équipe médicale
hautement spécialisée et leaders en matière de recherche. Il joue un rôle d’expertise pour une maladie ou
un groupe de maladie rares et un rôle de recours.
http://www.feclad.org/ référence tous les centres de références en France.
 Les réseaux :
- Centre de génétique médicale (un par chu)
- Associations de patients +++ plus de700, alliance maladies rares (hôpital broussais- paris)
- ORPHANET : http://www.orpha.net +++ mine d’or pour s’informer sur les différentes
maladies rares
- Maladies rares info services tel 0 810 63 19 20
- Info-servicesmaladiesrares.org
- Banques de données sur CD ROM ou internet
Quelques ouvrages recommandés pour vous documenter :
- Génétique médicale
Collège national d’enseignants et praticiens de gén2tiques - Masson 2004
- Génétique médicale :
Jorde, Carey, White, Bamshad ELSEVIER, collection campus 2004
- Génétique médicale de la biologie à la pratique médicale
Edition DEBOECK 2008
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Hérédité autosomique dominante
Hérédité autosomique dominante veut dire :
-
gènes localisés sur les autosomes
allèle muté dominant sur l’allèle normal
les cas d’homozygotie pour l’allèle muté sont rares
A (normal)
a (muté)
A
AA
Aa
A
AA
Aa
Le parent homozygote peut transmettre A ou A, le parent hétérozygote peut transmettre A ou a.
L’enfant peut donc être AA ou Aa.
I-Caractéristiques généalogiques
Les deux sexes sont atteints à la même fréquence, la transmission se fait par les deux sexes (transmission père-fils
+++, si la mère ne porte pas le gène muté, ça ne peut être qu’une transmission autosomique dominante).
Tout sujet porteur d’un allèle morbide autosomique dominant a un risque de 50% de le transmettre à sa
descendance quelque soit leur sexe.
C’est une transmission verticale = de génération en génération.
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II-Particularités de l’hérédité autosomique dominante
A-Pénétrance incomplète
La pénétrance d’un allèle morbide est le nombre d’hétérozygotes malades sur le nombre total d’hétérozygotes, c’est
le pourcentage d’expression de la mutation. Par exemple, si elle est de 80%, le sujet porteur de la mutation à 80%
de risques d’être malade.
La pénétrance peut varier en fonction de différents paramètres dont l’âge.
Dans la Chorée de Huntington la pénétrance est nulle à la naissance, elle est de 50% à 40 ans et de 100% à 70 ans.
B-Expressivité variable
Un allèle morbide peut s’exprimer par des signes différents d’un individu à l’autre (ex de la neurofibromatose type
1).
C-Mutation de novo ou néomutation
Chez un individu ayant des parents sains, apparition d’un allèle muté dans l’un des gamètes parentaux. Dans la
descendance du sujet porteur d’une nouvelle mutation, on retrouve les caractéristiques de transmission de l’hérédité
autosomique dominante.
Ces mutations de novo sont favorisées avec l’âge paternel qui augmente (>40 ans) ; l’âge maternel lui favorise les
anomalies chromosomiques (ex : trisomie).
Quelques exemples :
-
achondroplasie (80%)
neurofibromatose de type 1 (45%)
maladie de Marfan (50%)
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D-Mosaïques germinales (piège pour le généticien !!)
On parle de mosaïque germinale quand on est en présence d’une double population de cellules germinales (dans les
gonades du parent), certaines cellules sont porteuses de la mutation, les autres étant normales.
Dans ce cas il y a un grand risque de récidive alors que les parents ne portent apparemment pas la mutation
somatique, donc ne sont pas malades.
Par exemple: Ostéogenèse imparfaite (gène COL1A2), souvent due à des mosaïques.
III-Mécanismes de la dominance
La mutation est délétère par différents mécanismes.
-
Mutation avec perte de fonction : l’allèle normal fonctionne mais insuffisamment pour avoir une
fonction normale
-
Mutation avec gain de fonction : La protéine mutée fonctionne différemment de la protéine normale, peut
être toxique ou nouvelle.
Mutation dominante négative : le produit de l’allèle muté interfère avec la fonction de la protéine
normale
-
IV-Exemples concrets de maladies
-
- A-Hypercholestérolémie familiale
C’est une anomalie du gène du récepteur des LDL. Le cholestérol augmente dès la naissance. Il se produit une
accumulation de cholestérol dans la paroi des artères, développement de lésions d’athérosclérose, entraînant des
accidents cardio-vasculaires à 30 ans.
La forme la plus sévère est les xanthomes (dépôts extra vasculaires de cholestérol).
Fréquence de la maladie : 1/500 ; forme homozygote rare : 1/250 000.
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B-Achondroplasie
Exemple sérieux : mimie mathy
C’est une maladie osseuse constitutionnelle associée à :
-
un raccourcissement proximal des membres
une macrocéphalie, un front haut
ensellure nasale marquée
hyperlordose (donne abdomen proéminent)
mains courtes
Dans cette pathologie, on a un déficit de taille sévère : 130 +/- 10 cm.
Le développement intellectuel est normal.
Le gène responsable est FGFR3 du récepteur au facteur de croissance fibroblastique exprimé dans le cartilage
osseux. C’est une mutation unique de FGFR3, A remplacé par C. Dans 80% des cas, ce sont des néomutations.
Les cas les plus graves sont rencontrés en cas d’homozygotie. On peut la suspecter en périnatal.
C-Syndrome de Marfan
Dans cette pathologie, on observe des anomalies :
Squelettiques (scolioses, hyperlaxité, individus grands et longilignes, pieds longs et fins, grands doigts,
pectus excavatum),
Oculaires (myopie forte, luxation du cristallin, enophtalmie parfois)
Cardiovasculaires (dilatation aorte et gros vaisseaux, gros risque de dissection aortique).
On peut aussi avoir des vergetures et des ectopies de la dure mère.
Le gène principalement responsable est celui de la fibrilline FBN 1 (15q21), un gène de 110 Kb, 65 exons, lors de
mutations privées (jamais la même mutation d’une famille à l’autre), difficultés d’analyse, études moléculaires
limitées.
Mais on met en cause au moins deux autres gènes : TGBR2 et FBN2.
Caractéristique génétique : expressivité variable. Dans 1 cas sur 4 c’est une néo mutation.
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De Gaulle et Lincoln avait un syndrome de Marfan, pieds fins et signe du pouce positif.
Pour cette pathologie, on a un diagnostic et une prise en charge multidisciplinaires :
Squelette
Yeux
MARFAN
Cœur et vaisseaux
Poumons
Dure-mère
Peau et téguments
On surveille surtout le système cardiovasculaire :
-
-
signes majeurs :
 Dilatation de l’aorte ascendante intéressant les sinus de Valsalva
 Dissection aortique
Signes mineurs :
 Insuffisance aortique
 Prolapsus valvulaire mitral
 Dilatation artère pulmonaire avant 40 ans
On surveille aussi les yeux :
-
Critères majeurs
 Ectopie de cristallin (opérable)
Signes mineurs
 Cornée plate
 Globe oculaire allongé
 Iris hypoplasique
Possible pneumothorax.
Vis-à-vis de la grossesse :
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Risque de dissection aortique de 3% (10% si diamètre de la racine aortique est > 40mm, 1% si < 40mm) et
augmentation progressive ou rapide de la dilatation aortique.
La contre-indication :
Un antécédent de dissection aortique
Une pose de valves mécanique
Diamètre aortique > 45mm
D-Ostéogenèse imparfaite
Maladie de Lobstein, maladie des os de verre, fragilité osseuse constitutionnelle.
Fragilité osseuse découverte dès l’enfance avec des risques de fractures, déformations possibles des membres et du
thorax, ostéoporose précoce.
Cette pathologie peut être associée à une dentinogenèse (dent en sucre d’orge) imparfaite, des sclérotiques bleues, à
une surdité.
L’expression est très variable due à des altérations différentes du collagène I, chaîne alpha1 ou 2 (chromosomes 7
et 17).
Ce sont des mutations privées : diagnostic moléculaire difficile. Attention il y a beaucoup de mosaïques germinales
aussi des mutations de novo.
Ces enfants peuvent avoir des factures in-utero.
En néonatal, le nouveau-né a beaucoup de fractures, on peut avoir des os complètement cassés et déformés.
Cas très sévères en anténatal : pas viables.
Un traitement par biphosponate, prévient les fractures.
Une radio de profil du crâne peut révéler des os Wormiens (forme une mosaïque)
E-Neurofibromatose de type I (NF I)
= Maladie de Recklinghausen
C’est une maladie neuro-cutanée.
Fréquence : 1/3000 à 4000.
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Le gène de la NF I est localisé en17q11.2 ; 60 exons. La neurofibronine a un rôle inhibiteur de la voie d’activation
cellulaire RAS. C'est un gène suppresseur de tumeur, la gravité de la maladie est l’apparition de tumeur.
Les signes cliniques de cette maladie :
-
2 critères parmi les 7 suivants sont nécessaires pour le diagnostic :
 6 tâches café au lait ou plus
 lentigines axillaires ou inguinales
 au moins un neurofibrome plexiforme
 2 neurofibromes cutanés quelques soit le type
 gliome du nerf optique (tumeur au chiasma avant 6 ans)
 au moins deux nodules de Lisch (hamartome irien)
 lésions osseuses caractéristiques :
o pseudoarthrose du tibia
o dysplasie du sphénoïde
o amincissement du cortex des os longs
30 à 50 % des patients présentent des néomutations. La pénétrance est complète mais l’expressivité est différente
en fonction de l’âge.
La grande variabilité phénotypique de la NF I peut faire méconnaître la présence d’antécédent familial
(interrogatoire vigoureux, examen clinique des parents et/ou de la fratrie).
F-Sclérose tubéreuse de Bourneville
Comme la neurofibromatose, c'est une maladie neuro-cutanée.
-
Rhabdomyome (myome à fibres striées) cardiaque : tumeur intra-cardiaque en anténatal et détectable inutero.
Tâches achromiques
Angiofibromatose faciale
Macules hypomélaniques (vue à la lumière de Wood)
Phacome de la rétine : masse calcifiée, tumeur non malignes. N'ont pas toujours un retentissement
fonctionnel.
Fibromes unguéaux (tumeur de Koenen)
Au scanner, tubers calcifiés le long des parois ventriculaires, aussi in-utéro.
Epilepsie sévère dans 60 % des cas.
Diagnostic anténatal :
-
Échographie ++
 Cœur : rhabdomyomes, localisations multiples fréquentes, aspect hyperéchogène, inhomogène dans le
muscle ventriculaire ou pédicules, rarement obstructifs, souvent associés à des arythmies, régression
spontanée.
4/5 sont des Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
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-
IRM cérébrale fœtale après 28 SA
Aspect de polykystose rénale
Biologie moléculaire
G-Chorée de Huntington
Affection neurodégénérative du SNC qui atteint de façon prédominante les noyaux gris centraux.
L’âge de début est variable et l’installation insidieuse. La plupart des formes débutent à l’âge adulte (40-50 ans)
mais il existe des formes dites juvéniles avant 20 ans et des formes dites tardives après 60 ans.
En clinique, on parle de mouvements choréiques. Il y a également des troubles du comportement et une démence
sous cortico-frontale qui peuvent survenir.
Evolution progressive et issue fatale après 10 ou 20 ans d’évolution.
Le gène responsable est identifié sur le bras court du chromosome 4 (4p16.3) : IT15. La mutation est une expansion
du trinucléotide CAG répété. Les allèles normaux ont <30 répétitions CAG tandis que les pathologiques >/= 36.
On a une anomalie biochimique : expansion de glutamine, gain de fonction de la protéine.
Problèmes éthiques : diagnostic pré-symptomatique, consultation multidisciplinaire, quelques demandes de
diagnostic pré-natal.
Le problème pour la prévention à la descendance est le fait que la maladie ne se déclare qu'à un âge avancé, 40-50
ans généralement.
H- Anomalies des extrémités
Malformation des mains et de pieds bilatérales et symétriques (c’est donc une maladie d’origine génétique).
Visible +++ à la radio.
Parfois via les mosaïques chez les parents.
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I-Syndrome de Noonan
Gène PTPN 11 : 12q24.1 dans 40 % des cas, on connait aujourd'hui d'autres gènes impliqués. Ce syndrome
ressemble au syndrome de Turner, mais touche les 2 sexes et est du à une anomalie génétique et non
chromosomique.
Clinique :
-
Hygroma kystique au cou (peut se voir dès le premier trimestre de grossesse).
Cardiomyopathie hypertrophique
Sténose pulmonaire
Lymphœdèmes pieds possibles
Intelligence normale ou sub normale
Mamelons écartés
Ptosis
Fente palpébrale vers le bas
Parfois maladie du tissu conjonctif
Personne pas très grande.
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