Modélisation probabiliste en biologie cellulaire et moléculaire

Modélisation probabiliste en biologie cellulaire et moléculaire
De nombreux travaux récents ont en effet démontré l’importance de la stochasticité
dans l’expression des gènes à différentes échelles (cellule individuelle et population). On
passera tout d’abord en revue les principaux résultats expérimentaux pour motiver l’étude
de modèles mathématiques prenant en compte des effets aléatoires. On étudiera ensuite
3 modèles particuliers où les effets aléatoires induisent des comportements intéressants,
en lien avec des résultats expérimentaux : une dynamique intermittente dans un modèle
d’auto-régulation de l’expression d’un gène ; des choix de lignée aléatoires dans une population de progéniteurs soumis à des signaux de différentiation ; l’émergence d’hétérogénéité
à partir d’une population homogène de protéines par modification post-traductionnelle.
Dans le Chapitre I, nous avons étudié le modèle standard d’expression des gènes : ADN,
ARN messager et protéine. L’ADN peut être dans 2 états, respectivement “ON“ et “OFF“.
La transcription (production d’ARN messager) peut avoir lieu uniquement dans l’état
“ON“. La traduction (production de protéine) est proportionnelle à la quantité d’ARN
messager. Enfin la quantité de protéine peut réguler de manière non-linéaire les taux
de production précédent. Nous avons utilisé des théorèmes de convergence de processus
stochastique pour mettre en évidence différent régimes de ce modèle. Nous avons ainsi
prouvé rigoureusement le phénomène de production intermittente d’ARN messager et/ou
de protéine. Les modèles limites obtenues sont alors des modèles hybrides, deterministe
par morceaux avec sauts Markoviens. Nous avons étudié le comportement en temps long
de ces modèles et prouvé la convergence vers des solutions stationnaires. Enfin, nous avons
étudié en détail un modèle réduit, calculé explicitement la solution stationnaire, et étudié
le diagramme de bifurcation des densités stationnaires. Ceci a permis de mettre en évidence l’influence de la stochasticité en comparant aux modèles déterministes.
Dans le Chapitre II, nous avons étudié un modèle de population structurée en leur
nombre de protéines. Ce modèle représente le phénomène de différentiation cellulaire,
lorsque l’expression d’un ou plusieurs gènes induisent un choix de lignée de la cellule.
Nous avons spécifiquement étudié un modèle de branchement et montrer l’importance de
la stochasticité et du caractère discret de l’expression des gènes dans les choix cellulaires.
Nous avons prouvé les liens avec les modèles existants en grande population.
Dans le Chapitre III, nous avons étudié une version probabiliste du modèle d’aggrégationfragmentation. Cette version permet une définition de la nucléation en accord avec les
modèles biologistes pour les maladies à Prion. Nous avons alors caractérisé la distribution
des temps de nucléation dans les modèles d’aggrégation de protéines. Nous avons mis en
évidence l’apparition de plusieurs structures de polymères, en compétition indirect, qui
reproduit fidèlement les observations expérimentales in vitro.