Traitements visant l`immunité .. panorama
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Immunothérapies antitumorales Traitements inhibant les points de contrôle de l’immunité anti-tumorale (ICI) AMOC 2016 Dr Robert HERVÉ State-of-the-Art Patient Care in Solid Tumors clinicaloptions.com/oncology The Case for Cancer Immunotherapy No new truly curative anticancer cytotoxic drugs or targeted therapies developed in the last 20 yrs – Too many escape routes? The immune response is designed to identify and disable “escape routes” that cancers employ Immunotherapy can cure cancers L’échappement immunitaire est désormais reconnu comme un acteur majeur de l’oncogenèse 1 2000 2011 2 2011 Développement des molécules centré sur la cellule cancéreuse Puis développement des thérapies anti-angiogéniques Compréhension du système immunitaire et développement des immunothérapies D’après 1. Hanahan D, et al. Cell 2000;100:57-70. 2. Hanahan D, et al. Cell 2011;144(5):646-74. 2013 2014 Immunothérapies dans le traitement des cancers on tourne autour depuis un moment déjà… 1890s 1980s 1990s 2000s 2011 2014 Immunothérapie du cancer décrite pour la 1ère fois : Virchow décrit des infiltrats immunitaires intra-tumoraux Coley observe qu’une injection de produits bactériens stimule l’immunité de l’hôte et induit une régression tumorale D’après Kirkwood JM, et al. Ca J Clin 2012;62:309-35. 6 2015 2016 La toxine de Coley : 1ère immunothérapie contre le cancer Dr Aurélien Marabelle, Gustave Roussy. 7 Immunothérapies dans le traitement des cancers Sipuleucel-T approuvé dans Nivolumab (IPD1) le cancer de la prostate Hodgkin classique BCG approuvé dans le (2010, USA) Pembrolizumab et avril 2016 cancer de la vessie Nivolumab (iPD1) approuvés IFN-α en traitement dans le mélanome avancé Immunothérapie adjuvant dans le (USA) adoptive mélanome 1890s 1980s 1990s 2000s 2011 2014 1er antigène tumoral cloné (MAGE-1) Ipilimumab Virchow décrit des infiltrats immunitaires (iCTLA4) intra-tumoraux approuvé Coley observe qu’une injection de produits dans le IL-2 approuvée bactériens stimule l’immunité de l’hôte et mélanome dans le cancer induit une régression tumorale avancé du rein et le mélanome (USA) Immunothérapie du cancer décrite pour la 1ère fois : 2016 Nivolumab et Pembrolizumab approuvés dans le CBNPC (USA) Atezolizumab (iPDL1) Procédure prioritaire vessie avancée (FDA mars 2016) « percée thérapeutique » BCG = Bacillus Calmette-Guérin. D’après Kirkwood JM, et al. Ca J Clin 2012;62:309-35. 2015 8 Les immunothérapies anti-cancer Panorama.. Immunothérapie Active Passive /Adoptive Agit sur le système immunitaire Agit sur la tumeur Renforce Rééduque la fonction immunitaire la fonction immunitaire Cytokines (IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15) Vaccins Sipuleucel-T GSK1572932A TG4010 Belagenpumatucel-L Tergenpumatucel-L Racotumomab, Virus oncolytiques… Inhibiteurs IDO, COX2 Agonistes TLR… www.clinicaltrials.gov (2015) Module la fonction immunitaire (immuno-oncologie) Inhibiteurs (ICI) CTLA-4 PD-1/PD-L1/PD-L2, LAG-3, KIR Agonistes CD137, CD40, OX-40… Anticorps anti-tumoraux (mAb) Rituximab Trastuzumab Cetuximab… 9 Transferts cellulaires adoptifs (incluant CAR) Ciblage des points de contrôle immunitaire des lymphocytes T Récepteurs activateurs Récepteurs inhibiteurs CTLA-4 CD28 PD-1 OX40 B7-1 GITR Cellule T TIM-3 CD137 BTLA CD27 VISTA HVEM Anticorps agonistes LAG-3 Stimulation de la cellule T Anticorps bloquant Les essentiels • La réponse lymphocytaire est régulée via un équilibre complexe entre des signaux d’inhibition (“checkpoints”) et d’activation • Cibler ces molécules de régulation permet de développer et/ou de restaurer la réponse immunitaire antitumorale1,2 L'image montre seulement une sélection des récepteurs / voies impliquées. VISTA = V-domain Ig suppressor of T cell activation. 1. Mellman I, et al. Nature 2011:480;481–489; 2. Pardoll DM. Nat Reviews Cancer 2012;12:252–264. 10 Lexique • Le cycle immunitaire anti tumoral Le cycle immunitaire antitumoral ..(1) 12 Le cycle immunitaire antitumoral ..(2) les cibles en cours de recherche en 2015 Interaction Ag-Récepteur et activation Migration des lymphocytes T vers la tumeur Infiltration de la tumeur par les lymphocytes T Présentation des Antigènes tumoraux aux CPA Reconnaissance des cellules cancéreuses par les lymphocytes T Relargage des antigènes tumoraux Destruction des cellules tumorales CAR-T cells Le cycle immunitaire antitumoral .. (3) perforin granzyme cytokines Cellule T naïve Cellule T Activée TUMEUR ganglion Relargage d’antigènes tumoraux Expansion clonale cellulaire T TCR CMH B7 Cellule Dendritique CD28 Lexique • Le cycle immunitaire anti tumoral • Les acteurs de la réponse immunitaire antitumorale – La théorie: simple – La réalité: compliquée Les acteurs de l’immunité Le système HLA et le CMH • Système HLA = gènes codant pour des protéines correspondant aux Antigènes des Leucocytes Humains (Human Leukocyt Antigen) • HLA = molécules situées à la partie externe des cellules, appelées molécules du CMH, et permettant l’identification par le système immunitaire = distinguer les cellules du soi et celles du non-soi • CMH = complexe majeur d’histocompatibilité = ensemble des Antigènes des Leucocytes Humains, unique pour un individu donné, de 2 types : – CMH de classe I = présentes sur toutes les cellules nucléées de l’organisme (GR-) (HLA A-B-C) toute cellule n’exprimant pas le CMH de classe I ou exprimant un CMH modifié sera considérée comme étrangère (non-soi) et détruite – CMH de classe II = • présentes seulement sur certaines cellules (monocytes dans le sang-macrophages dans les tissus) • présentation d’éléments extérieurs à l’organisme (antigènes) (HLA DP-DQ-DR) • 16 Les acteurs de l’immunité les cellules impliquées, les CPA Les acteurs de l’immunité les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) • Les CPA = – Cellules dendritiques – Monocytes-Macrophages – Lymphocytes B • Les CPA capturent les pathogènes par endocytose, les métabolisent en petits peptides (épitopes), puis les chargent sur les HLA du CMH de classe II, qui vont être exprimés à la surface de la cellule Les CPA migrent dans les ganglions et présentent ces peptides aux lymphocytes T qui induisent une réaction immunitaire permettant leur élimination (activation des lymphocytes B et sécrétion d’anticorps, recrutement de cellules Natural Killer-NK, recrutement de macrophages et différenciation en cellules cytotoxiques, sécrétion de cytokines) • • • Les cellules dendritiques (CD) sont les seules CPA capables de stimuler les lymphocytes T naïfs Les CD, les lymphocytes B et les macrophages activent les cellules T mémoires Les 2 types d’immunité innée = naturelle = non spécifique adaptative = acquise = spécifique Mastocyte Macrophage Cellule B Cellule dendritique Anticorps Basophile Cellule NK Cellule T γδ Cellule T Eosinophile Protéines du complément Cellule NKT Neutrophile Granulocytes Immunité innée CD = cluster of differentiation. D’après Dranoff G. Nat Reviews Cancer 2004;4:11-22. T CD4+ T CD8+ Helper Cytotoxique Immunité adaptative 19 Les 2 types d’immunité: innée et adaptative Immunité1,2 Innée Adaptative Réponse Déclenchement Immédiat Lent Durée Transitoire Toute la vie Spécificité Faible/non spécifique Forte/spécifique Mémoire générée Non Oui Acteurs Barrières physiques Protéines du complément Granulocytes Mastocytes Cellules NK Macrophages Cellules dendritiques = capteurs immunitaires = 1ère ligne de défense Lymphocytes T Lymphocytes B Anticorps = effecteurs immunitaires NK = natural killer. 1. Dranoff G. Nat Reviews Cancer 2004;4:11-22. 2. Janeway CA et al. Immunobiology 6th ed. Garland Science 2004. 20 Immunothérapie passive/adoptive anticorps monoclonaux Immunothérapie Active Passive (Adoptive) Agit sur le système immunitaire Agit sur la tumeur Anticorps anti-tumoraux (mAb)* AGONISTE Rituximab ANTAGONISTE Trastuzumab Cetuximab… ADC** *mAb = monoclonal Antibody = Anticorps monoclonal www.clinicaltrials.gov (2015). **ADC = antibody drug conjugate = conjugués anticorps-chimiotherapie 21 Ac monoclonaux (mAb monoclonal Antibody) les appelations: O-xi-zu-u : qu’est-ce-donc ? D’après Marabelle A, et al. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1317-25. D’après Immunogenicity of biologicals. Blood and Beyond. Sanquin Diagnostic Services. 22 Immunothérapie passive/adoptive Anticorps monoclonaux antitumoraux mono-spécifiques mécanismes d’action Action antagoniste Action agoniste Action ADC mAb conjugué Action CDCC cytotoxicité cellulaire dépendante du complément Action ADCC cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps TDM1 Kadcyla trastuzumab-emtansine ADC = antibody drug conjugate = conjugués anticorps-chimiotherapie CDCC = cytotoxicité cellulaire dépendante du Complément ADCC = cytotoxicité cellulaire dépendante des Anticorps α = anti, GD2 = ganglioside G2 EGFR = epidermal growth factor receptor/ . HER = human epidermal growth factor receptor. D’après Marabelle A, et al. Pediatr BloodCancer2015;62:1317-25. Immunothérapie passive/adoptive Anticorps bi-spécifiques Dr Aurélien Marabelle, Gustave Roussy. 24 Ac bi-spécifiques exemple du blinatumomab - - - - Blincyto°, AMGEN, AMM en 3 mois par la FDA (breakthrough therapy) en décembre 2014 en traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique B en rechute, forme la plus fréquente de leucémie de l’enfant encore appelé BiTE/BIspecific T-cell Engager: - attire les cellules du système immunitaire sur les cellules cancéreuses - à l’inverse des procédés habituels qui visent directement la cellule anormale reconnait deux cibles simultanément - le CD3, exprimé à la surface des lymphocytes T - le CD19, présent à la surface des cellules tumorales induit donc un contact entre le lymphocyte T et la cellule leucémique et l’amène à détruire sa cible Réponse complète pour 43% des patients après 2 cycles … 25 Ac bi-spécifiques exemple du blinatumomab - Blincyto°, « problèmes » - Perfusion IV continue 4 semaines sur 6 = 1 cycle (demi-vie courte ) - Complications parfois graves (sd de relargage cytokinique et complications neurologiques, déplétion lymphocytes B) - Prix: médicament le plus cher à sa mise sur le marché en décembre 2014 (178 000 dollars/an à comparer à 150 000 dollars/an pour le pembrolizumab) - Mode d’emploi? Après la chimiothérapie/traitement de la maladie résiduelle? 26 Immunothérapie passive/adoptive transfert cellulaire adoptif Immunothérapie Active Passive (Adoptive) Agit sur le système immunitaire Agit sur la tumeur Anticorps anti-tumoraux (mAb) www.clinicaltrials.gov (2015). 27 Transferts cellulaires adoptifs (incluant CAR) Immunothérapie passive/Transfert adoptif exemple des CAR-T cells = transfert de lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique d’antigène (CAR) • • • • Fabrication des CAR-T cells – Extraction des lymphocytes T du système immunitaire du patient – Modification de leur ADN pour augmenter leur capacité a repérer et détruire les cellules tumorales – Ré-injection au patient Efficacité – élimination de 40 à 90% des cellules leucémiques ou lymphomateuses dans des stades précoces, chez des patients ayant échappé aux autres options dont greffe – One shot = un seul cycle disponible 2017? (Novartis/Dendréon/CTL019, Kite KTE-C19, Juno JCAR015) Indications – • LAL puis LBDGC problèmes – Prix 450 000 dollars.. – Durée de fabrication 2 semaines (« sur mesure ») D’après Barrett DM, et al. Annu Rev Med 2014;65:333-47 28 Immunothérapie passive Transfert adoptif de lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique d’antigène (CAR) CAR = Chimeric Antigen Receptor/ / CPA = Cellule Présentatrice d’Antigènes D’après Barrett DM, et al. Annu Rev Med 2014;65:333-47 29 Les immunothérapies actives Vaccins Immunothérapie Active Passive (Adoptive) Agit sur le système immunitaire Agit sur la tumeur Renforce Rééduque la fonction immunitaire la fonction immunitaire Vaccins Sipuleucel-T GSK1572932A TG4010 Belagenpumatucel-L Tergenpumatucel-L Racotumomab, Virus oncolytiques… www.clinicaltrials.gov (2015) Module la fonction immunitaire (immuno-oncologie) Anticorps anti-tumoraux (mAb) 30 Transferts cellulaires adoptifs (incluant CAR) Immunotherapie Active : les vaccins et les virus oncolytiques Les vaccins comportent 2 composants principaux – des antigènes spécifiques ou associés aux tumeurs • cellules tumorales autologues ou allogéniques • protéines recombinantes ou peptides – des adjuvants stimulant l’activité des CPA et l’activation du système immunitaire – exemples • sipuleucel-T (Provenge°, Dendréon) pour le cancer de prostate • CMV pp65-DC pour le glioblastome Giaccone G. ASCO 2012. Discussion. Andtbacka RH, et al. ASCO 2013. Abstract LBA9008. Immunotherapie Active : vaccination anti-tumorale utilisant des cellules dendritiques Drake CG, et aL. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:24-37. 32 Vaccination utilisant des cellules dendritiques (CD = APC/CPA cellules présentatrices d ‘antigène) Vaccination utilisant des cellules dendritiques exemple du sipuleucel-T dans le cancer de prostate Vaccination exemple du Sipuleucel-T dans le cancer de prostate Agréé FDA 2010 cancer de prostate métastatique non viscéral Non agréé en France Sipuleucel-T: Survie globale améliorée Sipuleucel-T : tolérance gérable Sipuleucel-T: questions en suspens Vaccination anti tumorale avec des cellules dendritiques exemple du CMV pp65-DC pour le glioblastome • Gliome grade IV (glioblastome) • Protocole classique Radiothérapie couplée à une chimiothérapie (témozolomide) « STUPP » • En phase d’entretien, essai d’un vaccin utilisant – Un préconditionnement du patient par un booster, la toxine tétanique ou la toxine diphtérique (Td) – des cellules dendritiques ciblant le cytomégalovirus • Utilisation d’ une protéine située sur la membrane du CMV, la pp65, également présente sur les cellules de glioblastome mais pas sur les cellules cérébrales saines • La pp65 va être chargée sur les cellules dendritiques (DC) (pulsed-DC) • Le vaccin pp65-DC active le système immunitaire contre la pp65 destruction des cellules 39 Immunothérapies actives Immunomodulation Les essentiels Immunothérapie Active Passive (Adoptive) Agit sur le système immunitaire Agit sur la tumeur Renforcement de la fonction immunitaire Vaccins Immuno-modulation lymphocytaire (I-O) Inhibiteurs CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, KIR Agonistes CD137, CD40, OX-40… www.clinicaltrials.gov. 40 Checkpoints de l’immunité CTLA4 phase d’initiation PD1/PDL1 phase effectrice Les essentiels 41 Checkpoints de l’immunité importance des molécules costimulatrices • Cellule dendritique mature Lymphocyte T Expression par les cellules dendritiques de molécules costimulatrices permettant la fixation à des récepteurs supplémentaires de la cellule T B7 = molécule co-stimulatrice classique, fortement exprimée sur les cellules dendritiques CD28 = récepteur de B7 sur les cellules T • C’est la combinaison des 2 signaux présentés par la cellule dendritique (via TCR + CD28) qui active le lymphocyte T Réalité complexe Interactions Les essentiels 43 Développements cliniques des agents immuno-modulateurs Cancers hématologiques : leucémie myéloïde aigüe, lymphome (dont lymphome non-hodgkinien), leucémie lymphoïde chronique • Agents ciblant la voie PD-1 • Agents ciblant la voie CD40 • Agents anti-4-1BB • Agents anti-KIR Sein • Agents ciblant la voie CTLA-4 • Agents ciblant la voie PD-1 • Agents ciblant la voie LAG-3 Carcinome rénal • Agents ciblant la voie CTLA-4 • Agents ciblant la voie PD-1 • Agents ciblant la voie LAG-3 Hépatocarcinome • Agents ciblant la voie CTLA-4 • Agents ciblant la voie PD-1 Tumeurs stromales digestives • Agents ciblant la voie CTLA-4 Pancréas • Agents ciblant la voie CTLA-4 • Agents ciblant la voie PD-1 • Agents ciblant la voie CD40 Colon • Agents ciblant la voie CTLA-4 • Agents ciblant la voie PD-1 www.clinicaltrials.gov Glioblastome • Agents ciblant la voie PD-1 Mélanome • Agents ciblant la voie CTLA-4 • Agents ciblant la voie PD-1 • Agents ciblant la voie LAG-3 • Agents ciblant la voie GITR • Agents ciblant la voie CD40 Poumon • Agents ciblant la voie PD-1 • Agents ciblant la voie CTLA-4 Prostate • Agents ciblant la voie CTLA-4 • Agents ciblant la voie PD-1 Les essentiels Col de l’utérus • Agents ciblant la voie CTLA-4 • Agents ciblant la voie PD-1 Ovaire • Agents ciblant la voie PD-1 • Agents ciblant la voie CTLA-4 44 Développements cliniques des anti-PD-1 et anti-PD-L1 Les essentiels MSI-H = microsatellite instability-high. Marabelle A, et al. Oncoimmunology, 2015 (in press). 45 Blocage des points de contrôle (checkpoints) immunitaire, les molécules en phase avancée Voie CTLA-4 PD-1 PD-L1/PD-L2 Molécule Action Laboratoire Phase de développement Type de tumeur Ipilimumab Anti-CTLA-4 mAb Bristol-Myers Squibb Approuvé/mélanome Tremelimumab Anti-CTLA-4 mAb AstraZeneca Phase II/mésothéliome malin Nivolumab Anti-PD-1 mAb Bristol-Myers Squibb Approuvé/mélanome et poumon Pembrolizumab Anti-PD-1 mAb Merck & Co Approuvé/mélanome Atezolizumab Anti-PD-L1 mAb Genentech/Roche Phase III/poumon Durvalumab Anti-PD-L1 mAb AstraZeneca Phase III/poumon Avelumab Anti-PD-L1 mAb Merck & Co Phase III/poumon Pidilizumab (CT-011) Anti-PD-1 mAb CureTech Phase II/lymphome folliculaire, prostate, pancréas AMP-224 PD-L2-Fc protéine de fusion recombinante GlaxoSmithKline Phase I/tumeurs solides rHIgM12B7 Anti-PD-L2 mAb Mayo Clinic Phase I/mélanome IMP321 Protéine soluble recombinante-3 Immuntep SA Phase II/mélanome BMS-986016 Anti-LAG-3 mAb Bristol-Myers Squibb Phase I/tumeurs solides LAG-3 www.clinicaltrials.gov 46 Autorisations FDA au 1er avril 2016 immunothérapies ciblant PD1/PDL1 2014 pembrolizumab (KEYTRUDA°) mélanome non résécable ou métastatique 2014 nivolumab (OPDIVO°) mélanome non résécable ou métastatique Mars 2015 nivolumab (OPDIVO°) Cancer bronchique non à petites cellules métastatique de type épidermoide 30 Septembre 2015 combinaison nivolumab (OPDIVO°) et ipilimumab (YERVOY°) mélanome métastatique BRAF600 sauvage (non muté) mélanome non résécable ou métastatique Octobre 2015 pembrolizumab (KEYTRUDA°) + test compagnon (pharmDx PD-L1 IHC 22C3) Cancer bronchique non à petites cellules métastatique Octobre 2015 nivolumab (OPDIVO°) Cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde en progression pendant ou après une chimiothérapie a base de sel de Platine Novembre 2015 nivolumab (OPDIVO°) Cancer rénal à cellules conventionnelles localement avancé ou métastatique Les questions en suspens • Quels facteurs prédictifs d’efficacité? – cf taux de réponses objectives (RO) autour de 20% globalement: • Bronche à petites cellules: 15% RO [1] • Rein à cellules conventionnelles: 25% RO [2] • Carcinome Urothelial : 25% RO [3] • ORL: 12%–25% RO [4, 5] • Cancer gastrique : 20% RO [6] • Carcinome hépatocellulaire: 20% RO [7] • Cancer de l’ovaire15% [8–10] • Cancer du sein triple negatif 20% RO [11] • Colon-Rectum avec Mismatch repair deficient: 60%RO [12] • Maladie de Hodgkin: 65%–85% RO 1. Antonia SJ,. ASCO 2015. J Clin Oncol 2015; 33(suppl); abstr 7503.2. Motzer RJ,. N Engl J Med 2015; 150925150201006–11. 3. Plimack ER,. J Clin Oncol 2015; 33(suppl): abstr 4502.4. Seiwert TY, J Clin Oncol 2015; 33(suppl): abstr LBA6008. 5. Segal NH, J Clin Oncol 2015; 33(suppl): abstr3011.6. Bang Y, J Clin Oncol 2015; 33(suppl): abstr 4001.7. El-Khoueiry AB, J Clin Oncol 2015; 33(suppl): abstr LBA101. Quels facteurs prédictifs de l’efficacité d’une immunothérapie antitumorale? • Charge mutationnelle et néo-antigènes – Association entre nombre de mutations et Survie Globale/SG augmentée • mélanome – Association entre présence de néo-antigènes fortement immunogènes et Survie Sans Progression/SSP • induisent une forte réponse lymphocytaire T, parfois retardée dans le temps • Valeur prédictive pour le pembrolizumab /bronche • intérêt de developper des traitements basés sur l’expression de ces néo-ant!gènes (immunothérapie personnalisée) – Vaccins – Transfert adoptif de lymphocytes T génétiquement modifiés (Cellules CAR-T) 49 Quels facteurs prédictifs de l’efficacité d’une immunothérapie antitumorale? • • Charge mutationnelle et néo-antigènes Statut immunologique et métabolisme tumoral – Marqueurs de la réponse immunologique • Cytokines pro-inflammatoires, prostaglandines • Microbiote intestinal: la flore intestinale joue un rôle dans la réponse à l’immunothérapie – l’absence de 2 souches bactériennes particulières (souris) est corrélé à l’absence de réponse à l’ipilimumab et au développement d’un effet secondaire spécifique colique de type colite; – la réintroduction d’une de ces souches bactériennes dans l’intestin rend le médicament actif et supprime la colite 50 Quels facteurs prédictifs de l’efficacité d’une immunothérapie antitumorale? • Charge mutationnelle et néo-antigènes • Statut immunologique • Environnement tumoral – Infiltration de la tumeur par lymphocytes T-CD8 • prédit la réponse aux ICI • démontré dans le mélanome et le CBNPC avec le pembrolizumab et l’atezolizumab 51 Infiltrat lymphocytaire et régressions spontanées de mélanomes • régressions spontanées = 14 %-50 % 1 – dont régressions complètes spontanées dans ~4 %-15 % • présence lors de ces régressions de fortes infiltrations par des cellules immunitaires2 Régression de la tumeur Infiltrat CD8+ 1. Kalialis LV, et al. Melanoma Res 2009;19:275-82. 2. Wenzel J, et al. Am J Clin Pathol 2005;124:37-48. 52 Infiltrat lymphocytaire Valeur pronostique Survie mélanome métastatique1 Survie cancer bronchique non à petites cellules2 1.0 1.0 TIL (L) TIL (H) 0.6 0.4 P = 0,0001 HR = 2,09 TIL CD8+ dans l’étude 0.2 Patients à risque TIL (L) 72 TIL (H) 73 12 24 43 25 0.4 P = 0,03 TIL presque exclusivement CD8+ dans l’étude 36 48 60 Temps (mois) 53 39 0.6 0.2 0.0 0 TIL (–) TIL (+) 0.8 Survie cumulée Proportion en vie 0.8 32 14 23 11 20 8 0.0 0 Patients à risque TIL (-) 415 TIL (+) 134 2 228 81 4 6 8 77 23 49 17 Temps (années) 150 51 10 31 12 TIL (L/Low) = nombre de cellules CD8+ faible (inférieur à la médiane). TIL (H/High) = nombre de cellules CD8+ élevé (supérieur à la médiane) TIL (-) = <20% de TIL. TIL (+) = ≥20% de TIL TIL = tumor-infiltrating lymphocyte. 1. Erdag G, et al. Cancer Res 2012;72:1070-80. 2. Ruffini E, et al. Ann Thorac Surg 2009;87:356-72. 53 Quels facteurs prédictifs de l’efficacité d’une immunothérapie antitumorale? • • • • Charge mutationnelle et néo-antigènes Statut immunologique Environnement tumoral Niveau d’expression des points de contrôle immunitaire – expression de PDL1 • Facteur prédictif de réponse aux ICI • Corrélé au niveau de réponse • tests compagnon – Pembrolizumab: Dako's PD-L1 IHC 22C3 pharmDx – Nivolumab: Dako's PD-L1 IHC 28-8 pharmDx – Atezolizumab: Ventana SP142 54 Taux de réponse variable selon le niveau d’expression de PDL1 CBNPC avancé 55 CBNPC non épidermoide Survie Globale selon le niveau d’expression de PD-L1 CheckMate 057 nivolumab vs docetaxel CBNPC Survie Globale selon le niveau d’expression de PD-L1 KEYNOTE-010 pembrolizumab 2 vs 10 mg/kg vs docetaxel Quels facteurs prédictifs de l’efficacité d’une immunothérapie antitumorale? • • • • Charge mutationnelle et néo-antigènes Statut immunologique Environnement tumoral Niveau d’expression des points de contrôle immunitaire – expression de PDL1: • tests compagnon • non interchangeables!!.. – harmonisation des techniques pour préciser et standardiser toujours en cours… – test IHC quantitatif évaluant PD-L1 et l’interaction PD1-PDL1 (Genoptix, Novartis) – intensité du marquage à la surface des cellules immunitaires et/ou tumorales: corrélé à SSP et SG dans le CBNPC (nivolumab, pembrolizumab, atézolizumab) – expression de PD-L1 et présence de l’ARN de IFN-Gamma tumoral: corrélé aux bons répondeurs au durvalumab – expression de PD-L2: corrélée à la réponse au pembrolizumab dans les tumeurs de la tête et du cou 58 Scores prédictifs ? • Immunoscore (Galon et Pages) – Score de 0 à 4 – Quantification des populations immunitaires dans 2 régions tumorales d’intérêt: • la tumeur elle-même • le front d’invasion tumorale 59 Scores prédictifs ? • • Immunoscore Immunogramme tumoral (Cancer Immunogram , Christian Blank, Science May 2016): 7 paramètres – le statut immunitaire global du patient • le compte lymphocytaire • la présence d’inhibiteurs solubles tq IL-6 et la CRP • taux de LDH pour certaines tumeurs tq le mélanome – l’immunogénicité de la tumeur • expression de PD-L1 • « extranéité » génomique tumorale (# extériorité/foreignness/niveau de non-soi): – la charge mutationnelle et la charge en néo-antigènes (« non-soi ») • surexpression d’antigènes du soi++ – la réponse immune de l’organisme à la tumeur (tq l’infiltration cellulaire tumorale par les cellules de l’immunité) – la voie finale commune effectrice de l’immunité anti-tumorale reste le lymphocyte T mais l’analyse du niveau d’inihibition lymphocytaire T intra-tumoral n’est pas valable pour les tumeurs de faible extranéité pour lesquelles la réponse lymphocytaire T est 60 faible Les questions en suspens Les essentiels • Quels facteurs prédictifs? • Quels effets secondaires et quelle signification? • Quelle évaluation de la maladie? • Dates des évaluations et durée de traitement? • Mécanismes des résistances primaires et secondaires? • Quelles associations ? 61 Effets secondaires potentiellement délétères des traitements ciblant l’immunité • La pression sélective exercée par le système immunitaire peut être à l’origine d’échappement tumoral1 • Déclenchement de réactions inflammatoires potentielles dans les tissus normaux6 1. Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol 2011;29:235-71.. 6. Corsello SM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:136175. 62 Toxicités spécifiquement dysimmunitaires Apprendre à les reconnaître +++ 63 Toxicités des ICI Frequentes (>10%) - Ipilimumab (anti-CTLA4): diarrhée, rash, prurit, fatigue, nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales - Nivolumab (anti-PD1): fatigue, rash, pruritus, diarrhée, nausée - Pembrolizumab (anti-PD1): diarrhée, nausée, prurit, rash, arthralgies, fatigue DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms S. Champiat, Annals of Oncology 27: 559–574, 2016 Rare (<10%) mais mettant en jeu le pronostic vital - Colite et risque de perforation gastrointestinale - Pneumonie dont pneumopathie aiguë interstitielle /SDRA - Réaction à la perfusion et choc anaphylactique - Diabète Type 1 et acido-cétose diabétique - Réactions cutanées sévères, DRESS, syndrome de Stevens Johnson - Anemie hemolytique, thrombocytopenie immune et risque hemorrhagique - Neutropenie et risuque de sepsis - Encephalopathie et sequelles neurologiques - syndrome de Guillain–Barré et risque respiratoire - Myelite et séquelles motrices - Myocardite et insuffisance cardiaque - Insuffisnace surrénalienne aigue et choc hypovolémique - Pleurésie et épanchement pericardique - Néphrite Effets secondaires des ICI exemple de l’étude Checkmate 057 CBNPC nivolumab vs docetaxel Les questions en suspens • Quels facteurs prédictifs? • Quels effets secondaires et quelle signification? • Quelle évaluation de la réponse? – RECIST vs irRC : aspects de Pseudo-progression sous ICI mise au point d’une évaluation appelée irRC/immunerelated Response Criteria pour tenter d’évaluer la réponse réelle et ne pas arrêter prématurément un traitement toujours efficace • Dates des évaluations et durée de traitement? • Mécanismes des résistances primaires et secondaires? • Quelles associations ? 66 RECIST vs irRC N Charbonnier Oncotheranostic Suppl au N°1 janv-fev-mar16 irRC immune-related Response Criteria 67 RECIST vs irRC N Charbonnier Oncotheranostic Suppl au N°1 janv-fev-mar16 irRC immune-related Response Criteria 68 Les questions en suspens • Quels facteurs prédictifs? • Quels effets secondaires et quelle signification? • Quelle évaluation de la maladie? – RECIST vs irRC – Dates des évaluations • Réponses retardées – Quelle durée de traitement? • et question subsidiaire, sur quoi repose l’effet rémanent? • Quels mécanismes de résistance primaire et secondaire? • Quelles associations? 69 Les questions en suspens Les essentiels • Quels facteurs prédictifs? • Quels effets secondaires et quelle signification? • Quelle évaluation de la maladie? – RECIST vs irRC – Dates des évaluations – Quelle durée de traitement? • et question subsidiaire, sur quoi repose l’effet rémanent? • Quels mécanismes de résistance primaire et secondaire? • Quelles associations? 70 Effets bénéfiques susceptibles d’expliquer la durée de la réponse et un éventuel effet rémanent des traitements Les ciblant l’immunité essentiels • Action dans le corps entier1,2 • Activité potentielle sur de multiples types de tumeurs3 • Mémoire à long terme contrôle tumoral durable1-5 • Réponse adaptée à l’hétérogénéité tumorale3,4 1. Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol 2011;29:235-71. 2. Janeway CA, et al. 5th ed. Garland Science, 2004. 3. Eggermont AM. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii53–viii57. 4. Finn OJ. Ann Oncol 2012;23(suppl 8):viii6–viii9. 5. Pardoll DM. Nat Reviews Cancer 2012;12:252-64. 71 Les questions en suspens Les essentiels • Quels facteurs prédictifs? • Quels effets secondaires et quelle signification? • Quelle évaluation de la maladie? • Dates des évaluations et durée de traitement? • Quels mécanismes de résistance primaire et secondaire? • Quelles associations ? 72 Immuno-édition • L’équilibre dynamique entre la tumeur et le système immunitaire qui l’héberge – Immunosurveillance • contrôle, détection des cellules tumorales par le système immunitaire élimination rôle majeur dans le contrôle de la prolifération des tumeurs rôle intéressant de l’immunothérapie aux stades pré-cancéreux – Immuno-édition/Immunosélection • développement préférentiel de variants cellulaires tumoraux peu immunogènes permet à ces cellules cancéreuses d’échapper à l’immunosurveillance – Immuno-évasion/Immunosubversion • Création d’une tolérance à la tumeur Echappement Exemples de mécanismes d’échappement1,2 1 Inhibition de la présentation de l'antigène tumoral (ex : perte de l’expression du CMH I) CPA Cellules tumorales 2 Sécrétion de facteurs immuno-suppresseurs (ex : TGF-𝛽𝛽) Cellules T activées 4 Recrutement de cellules Treg immuno-suppressives (ex : Treg) 3 Inhibition de l'attaque par des cellules immunitaires (ex : mise en jeu des points de contrôle immunitaire) 1. Drake, et al. Adv Immunol. 2006;90:51-81. 2. Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235–71. 74 Les questions en suspens • Quels facteurs prédictifs? • Quels effets secondaires et quelle signification? • Quelle évaluation de la maladie? • Dates des évaluations et durée de traitement? • Mécanismes des résistances primaires et secondaires? • Quelles associations ? 75 Associations • Quelles associations/combinaisons médicamenteuses – double immunothérapie – 2 checkpoints iCTLA4 + i PD1 ou PDL1 – Checkpoints + vaccin – immunotherapie + therapie ciblée – immunotherapie + chimiotherapie – ex essais en cours durvalumab • Quel effet des autres modalités thérapeutiques en association? – Radiothérapie – Chirurgie – Traitements focaux 76 ESSAIS EN COURS Inhibiteurs de PDL1 DURVALUMAB (Astra Zeneca, iPDL1 et iB7-1) • • • • Phase III – ORL • HAWK, CONDOR, EAGLE (DURVALUMAB +/- TREMELIMUMAB) – BRONCHE NPC stades IIIB/IV • ARCTIC (DURVA+/-TREME vs CT (NVB-GMZ-ERLO), PDL1+/-/EGFR-ALK wt, ≥ L3, âge 18-130!!) • OCEANS (DURVALUMAB +/- TREMELIMUMAB) • NEPTUNE (NCT02542293) Phase II – COLON-RECTUM – GLIOBLASTOME – PANCREAS stade IV (NCT02558894, ≥ L2, COMBINAISON) – BRONCHE stades III/IV • NCT02179671, FIN RECRUTEMENT OCT15, COMBINAISON) • 2016, COMBINAISON DURVALUMAB + MOCETINOSTAT (IDHAC) – MÉSOTHELIOME PLEURAL ET PERITONÉAL: NIBIT-MESO-1, ≥ L1 avec platine – SEIN stade IV • NCT02536794, ≥ L2, HER2- RH+/-, DURVA+TREME Phase I/II – LYMPHOME B DIFFUS A GRANDES CELLULES (LBDGC) – ESTOMAC M+ – MÉLANOME M+ – PANCREAS M+ ≤ L1, durva +nab-paclitaxel+gmz; durva + AZD5069 (iCXCR2) – ORL: NCT02499328 stade IV durva + AZD5069 (iCXCR4); durva + AZD9150 (ASO iSTAT3) – BRONCHE: NCT02143466 stade IV EGFRm+ et T790m+; durvalumab +/- tremelimumab + AZD9291 Phase I – SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES: NCT02117219, durva +/- azacitidine
