Les marqueurs tumoraux
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13.09.11 UE.2.9.S5 Les marqueurs tumoraux Introduction généralités sur les cancers Epidémiologie des cancers : - - Première cause de mortalité pour l’homme en France depuis 1989 Deuxième cause de mortalité chez la femme en France Responsable de 28% des décès 1 décès sur 3 chez l’homme 1 décès sur 5 chez la femme Au total, on estime que : 1pers/2 sera touchée par le cancer 1 pers/4 va en mourir Les 10 cancers les plus fréquents : Chez l’homme Prostate Poumon Colon-rectum Bouche-pharynx Vessie LMNH Rein Foie Estomac Larynx - Chez la femme Sein Colon-rectum Utérus (corps) Poumon Ovaire LMNH Mélanome-peau Utérus (col) Rein Thyroïde 10 localisations représentent 80% des cancers Chez l’homme : importance des cancers liés au tabac et à l’alcool Chez la femme : importance du cancer du sein Au total, incidence des cancers chez l’homme > la femme Variation selon : L’âge La répartition géographique (forte différence entre le nord et le sud de la France : au nord il y a plus de cancers qu’au sud) 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Les cellules malignes - La cellule cancéreuse perd progressivement les capacités de régulation inhérentes aux cellules normales. Elle devient « immortelle » et se multiplie de façon anarchique. Elle donne une lignée cancéreuse appelé clone. Elle présente une instabilité génétique qui est à l’origine d’une hétérogénéité tumorale phénotypique et génotypique Chronologie de l’évolution tumorale - C’est un élément essentiel à l’élaboration de toutes les stratégies thérapeutiques La croissance tumorale est généralement de type exponentiel : temps de doublement constant Le temps de doublement (Td) est la mesure la plus objective de la vitesse de croissance d’une tumeur Le Td tumoral moyen est de 2 mois, avec des extrêmes allant de moins d’une semaine à plusieurs années Marqueurs des cellules tumorales - - - Marqueurs cellulaires de différenciation Ex du cancer du sein : récepteurs hormonaux : œstradiol (RE), progestérone (RP), récepteur Her-2 … Marqueurs de prolifération Ex : facteurs de croissance Marqueurs oncogéniques Altérations génétiques Hyperexpression d’oncogènes Marqueurs sériques ou plasmatiques Expression circulante de certaines modifications de la cellule tumorale Les marqueurs tumoraux sériques Marqueurs tumoraux plasmatiques - - Un marqueur tumoral est une molécule exprimée par une tumeur et libérée dans un liquide de l’organisme (sang, urine, liquide d’ascite, LCR) où sa concentration peut être mesurée La présence de cette molécule, détectée par différentes approches, va servir d’indicateur, de « marqueur » de la tumeur cancéreuse. Ils sont connus depuis 15 à 25 ans. Domaine en constante évolution. 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Origine : - Reprise de synthèse normalement réprimée après la naissance Nécrose cellulaire Sécrétion inappropriée d’hormones ou d’immunoglobulines Protéines onco-induites Relargage d’enzymes ou de composantes cellulaires dans la circulation Nature : - - Marqueurs sécrétés par les tumeurs Hormones ou dérivés : hCG dimère et sous unité béta libre, calcitonine, catécholamines Enzymes (NSE), autres (PSA), SCC Antigènes de différenciation : CA 15.3, CA 19.9, CA 125, CA 72.4 (CA : Carbohydrates Antigènes)… Ig monoclonales Ag oncofoetaux : AFP, ACE Marqueurs témoins de l’envahissement tumoral Ferritine, thyroglobuline, β2 microglobuline Un marqueur tumoral idéal : - Libéré dans un liquide biologique facilement accessible (sérum exemple) Sensible, spécifique Permettrait de localiser la tumeur, prévoir son extension Evaluer l’efficacité thérapeutique Surveiller les populations à risque Son dosage devrait être fiable, sensible, facile à mettre en œuvre, rapide et peu onéreux Description théorique : ca n,’existe pas - En G pas de spécificité d’organe Un même marqueur peut être exprimé par différents types de cancers L’expression tumorale n’est pas systématique Il n’existe pas de marqueurs pour tous les cancers Le taux sanguin peut être influencé par beaucoup d’éléments indépendants de la pathologie tumorale Bien connaitre les limites 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Un marqueur tumorale n’est pas une constante biologique « traditionnelle «. Interprétation à partir de la notion de seuil de décision : - Sensibilité : probabilité que le test soit + dans la maladie Spécificité : probabilité que le teste soit - chez les sujets sains VPP: probabilité qu’un sujet a de présenter la maladie si le résultat du test est positif VPN: probabilité qu’un sujet a de ne pas présenter la maladie si le résultat du test est négatif Seuil décisionnel : compromis entre sensibilité et spécificité. Il varie avec : - Les techniques de dosage Les circonstances physiologiques (âge…) La situation clinique : Diagnostic Pronostic Suivi Valeur seuil: discrimination optimale entre les sujets sains et malades (compromis entre sensibilité et spécificité). Tumeurs associées à une même concentration sanguine: 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Le dosage des marqueurs tumoraux s’inscrit dans une démarche globale de diagnostic (bilan clinique, radiologique, endoscopique, histologique, biologique): la prise en charge du cancer est multidisciplinaire. Eviter de doser plusieurs marqueurs. Lors du diagnostic : - Rechercher les principaux marqueurs pouvant être libérés identifier le marqueur le plus sensible et le mieux corrélé au type histologique → retenu pour la surveillance L’association de plusieurs marqueurs est indiquée pour le suivi de tumeurs hétérogènes formées de plusieurs contingents cellulaires. Association à des marqueurs témoignant de la réaction de l’hôte à l’envahissement tumoral. Indications et prescription des dosages des marqueurs tumoraux (MT) dans la pathologie tumorale Dépistage On ne peut utiliser les marqueurs tumoraux dans la population G asymptomatique pour le dépistage sauf… - Cancer médullaire de la thyroïde (forme familiale) : clacitonine Cancer de l’ovaire dans les familles à risque : CA 125 Carcinome hépatocellulaire (porteurs chroniques VHB ; VHC : AFP) Cancer de la prostate : PSA Aide au diagnostic - - Chez les malades symptomatiques Cancer de la thyroïde : calcitonine Tumeurs germinales et trophoblastiques : hCG dimère et sous unités béta libres Hépatocarcinome : AFP Dans des situations évocatrices de cancers Amaigrissement…… Mais… - Il est totalement inutile de faire une batterie de différents marqueurs tumoraux Les prescriptions doit être guidée par la clinique et le type histologique de la tumeur Le marqueur s’intègre dans un faisceau d’arguments cliniques, histologiques, radiologiques, … 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Suivi cinétique des MT - - Lors du bilan initial Valeur initiale, de « référence » Le suivi, ensuite, de la variation du marqueur sera un des éléments d’appréciation de l’efficacité du ttt et de l’évolution de la maladie Valeur pronostique possible Peut être un élément de choix de la stratégie thérapeutique Suivi thérapeutique Abandon de la référence aux valeurs seuil Profil évolutif de marqueur Intégration des données cliniques et thérapeutiques Paramètres cinétiques : o Temps de demi vie (T1/2) : efficacité thérapeutique o Taux minimal (nadire) : maladie résiduelle Temps de ½ vie apparent = temps nécessaire au marqueur pour diminuer de moitié (dépend de la nature du traitement et de la sensibilité de la tumeur). indicateur d’efficacité thérapeutique Nadir = concentration du marqueur la plus faible mesurée après l’institution du traitement. indicateur de la maladie résiduelle Détection des récidives Une ré-ascension du marqueur, confirmée sur plusieurs dosages (au moins 3) et exponentielle après une phase de rémission signe une récidive Temps de doublement : renseigne sur l’agressivité et la nature de la récidive « lead time » (avance au diagnostic de récidive): = délai d’élévation du marqueur précédant les signes cliniques ou radiologiques de récidive Interprétation des résultats des MT - Toujours interpréter le résultat avec les données cliniques, radiologiques, … Attention au moment du prélèvement Juste après une chimiothérapie ou une intervention chir : effet « pointe », augmentation transitoire par cytolyse tumorale Ex PSA augmente après toucher rectal, cystoscopie, sondage vésical… Ex : thyroglobuline augmente après palpation de la thyroïde Effet pointe : une réaction tissulaire massive secondaire à un acte chir peut induire une augmentation massive des MT dans les jours qui suivent l’intervention. Syndrome de lyse cellulaire massive : ce syndrome correspond à une augmentation transitoire et paradoxale du MT sous l’effet cytolytique du TS. 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Elévations non spécifiques - Tumeurs bénigne de l’organe considéré Diminution du catabolisme Insuffisance hépatiques ou rénales Pathologies inflammatoires et/ou infectieuses de l’organe considéré Epanchements +++ : pleural, ascite, péritonéal, péricardique Causes propres à chaque marqueur Altération des fonctions d’épuration : toute augmentation de concentration de marqueur chez un patient ayant une altération des fonctions hépatiques ou rénale doit être interprétée avec prudence. Prélèvement et dosage Dosage - gde variabilité structurelle entre les tumeurs : difficultés de dosage des marqueurs et réactivité variable selon les techniques Grande disparités inter-techniques Suivi par la même technique et le même labo Dosage chers Obligation de conserver une fraction de sérum congelé pendant un an Le prélèvement - Sang (urines, LCR, liquides…) Tube sec à bouchon jaune ou rouge De préférence à jeun Attention au moment du prélèvement: Chimiothérapie Intervention chirurgicale (ne pas prélever juste après) PSA et toucher rectal…… Thyroglobuline et palpation de la thyroïde… Injection de produits de contraste ou scintigraphie: ne pas prélever juste après. Rythme des prélèvements - - - Variable selon la tumeur le traitement la demi-vie du marqueur… Variable selon le contexte: surveillance thérapeutique simple phase de rémission phase de récidive Lors de chimiothérapie: au minimum avant chaque cure 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Cancers gynécologiques Cancer du sein - - CA 15.3 seuil: 25 Uarb/ml Valeur initiale: facteur pronostique Suivi: dépistage des récidives et surveillance thérapeutique Marqueur associé: ACE Élévations non spécifiques Pathologies bénignes (sein, foie) Pathologies cancéreuses: ovaires, poumon, utérus, colon, rectum…(métastases) Cancer de l’ovaire Tumeurs séreuses (les plus fréquentes) - - CA 125 seuil: 35 U/ml (ou OVCA) Valeur initiale suivi: détection des récidives Marqueurs associés: CA 19.9, ACE Élévations non spécifiques Pathologies inflammatoires des séreuses (taux très élevés): ascites, épanchements pleuraux, péritonites… Pathologies cancéreuses: autres cancers gynéco, pancréas, foie, poumon…. Tumeurs germinales : hCG totale + sous unité β libre, AFP Tumeurs mucineuses : CA 19.9 Autres cancers gynécologiques - Cancer de l’endomètre : CA 125, CA 19.9, CA 15.3 Cancer du col de l’utérus : SCC, Cyfra 21.1 (ACE, CA19.9) Cancer du placenta : hCG totale + sous unité β libre Cancers broncho-pulmonaires Cancers à petites cellules - - Hormones: ex: ADH, ACTH… NSE (seuil: 12.5 ng/ml) (!! impraticable si hémolyse !!) Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Marqueurs associés: ACE Élévations non spécifiques Pathologies pulmonaires Tumeurs neuroendocrines: neuroblastome, phéochromocytome, insulinome 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Cancers non à petites cellules Cancers épidermoïdes - - - - Cyfra 21.1 (seuil: 3.3 ng/ml) Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Marqueurs associés: ACE, SCC Élévations non spécifiques Pathologies pulmonaires, digestives, insuffisances rénales…. Pathologies cancéreuses: col utérin, ORL vessie, poumon (à petites cellules)… SCC (seuil: 1.5 ng/ml) Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques Pathologies pulmonaires, ORL, insuffisances rénales…. Pathologies cancéreuses: col utérin, ORL, carcinome tête et cou… Adénocarcinomes : ACE, CYFRA 21.1 Cancers digestifs Cancer colo-rectaux - - ACE o (seuil: 3.4 ng/ml) o (seuil: 4.3 ng/ml pour les fumeurs) Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques Variations physiologiques: sexe, âge, grossesse, tabagisme Pathologies intestinales, digestives (pancréas, foie…) pulmonaires…. Pathologies cancéreuses: sein, ovaire, poumon, thyroïde… Hépatocarcinomes - - AFP (seuil: 5.8 UI/ml) Dépistage, diagnostic Facteur pronostique Suivi Élévations non spécifiques Pathologies hépatiques: hépatites (aiguës, chroniques, cirrhoses…. Marqueur de dépistage de la trisomie 21 et de la non fermeture du tube neural (2ème trimestre de la grossesse) Pathologies cancéreuses: métastases hépatiques, tumeurs testiculaires germinales non séminomateuses 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Adénocarcinomes du pancréas - - - CA 19.9 (seuil: 27 U/ml) Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Intérêt dans les liquides de ponction kystique Élévations non spécifiques Pathologies digestives (pancréatites aiguës, cholécystites…), pulmonaires… Pathologies cancéreuses: voies biliaires, colon, rectum, estomac (marqueur associé: ACE) Non sécrétion chez les sujets Lewis a- et b- Adénocarcinomes de l’estomac - - CA 72.4 Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Intérêt dans les liquides de ponction kystique Élévations non spécifiques Pathologies digestives bénignes (augmentations rares) Pathologies cancéreuses: autres cancers digestifs (colo-rectaux….) ovaires, col, endomètre, sein (exceptionnel) Cancers de la prostate - - - PSA (seuil: 4 ng/ml, à moduler en fonction de l’âge) Marqueur du tissu prostatique, très sensible Dépistage, diagnostic Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques Variations physiologiques (âge) Manipulations prostatiques, manœuvres endo-urétrales Pathologies prostatiques, rétentions vésicales aiguës Détection à un stade précoce asymptomatique et curable) Hommes de plus de 50 ans et jusqu’à 75 ans o espérance de vie > 10 ans o bénéfice +++ du traitement d’un cancer dépisté tôt Hommes à partir de 45 ans si facteurs de risque (familiaux, ethniques..) Toucher rectal (TR) et dosage du PSA: fréquence annuelle Si anomalies → biopsies 1 13.09.11 UE.2.9.S5 - - - Pour le dépistage et le diagnostic de cancer le dosage du PSA libre et le calcul du ratio PSA libre sur PSA total améliore la spécificité tumorale o intérêt pour de faibles augmentations de PSA: entre 2 et 10 ng/ml Interprétation: < 0.10 : suspicion de cancer +++ 0.25: probabilité de pathologie bénigne +++ entre 0.10 et 0.25: zone « grise » On peut aussi doser le PSA complexé (varie en sens inverse du PSA libre) Cancers du testicule Tumeurs germinales non séminomateuses - AFP, hCG dimère, sous unités β libre de l’hCG Tumeurs germinales séminomateuses - - hCG dimère, sous unités β libre de l’hCG Intérêt de ces marqueurs: Diagnostic Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques (hCG): Grossesse tumeurs trophoblastiques (môle hydatiforme, choriocarcinome..) carcinome de l’ovaire, (pancréas, colon, sein, estomac, vessie) Cancers thyroïdiens Cancers différenciés: - Thyroglobuline seuil: < 4 UI/ml Excellente valeur prédictive négative Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques o Pathologie thyroïdienne o Palpation de la thyroïde o Cytoponction de nodules Attendre plusieurs jours 1 13.09.11 UE.2.9.S5 Cancers médullaires - Calcitonine Dépistage, diagnostic Pronostic Surveillance thérapeutique Marqueur associé: ACE Élévations non spécifiques o Non tumorales éthylisme, grossesse, thyroïdites, IR, atteintes hépatiques o Tumorales sein, prostate, tumeurs neuroendocrines Cancers des tissus lymphoïdes Syndromes lymphoprolifératifs malins: lymphomes, myélome multiple, LLC… - β2 microglobuline : 0.8 - 2.4 mg/L Facteur pronostique Surveillance thérapeutique et suivi Élévations non spécifiques o Maladies inflammatoires chroniques o hépatite virale o mononucléose infectieuse o insuffisances rénales CONCLUSION - Bien connaître les limites des marqueurs et les utiliser à bon escient Il existe beaucoup d’autres marqueurs Nouvelles technologies: cytogénétique, biologie moléculaire, protéomique…. → émergence de nouveaux outils, très performants, de dépistage et de prise en charge de la pathologie cancéreuse. 1
