Mémoire et connectivité : mémoire épisodique et sémantique

Mémoire et connectivité : mémoire
épisodique et sémantique, et leur
interdépendance, dans le
vieillissement normal et la maladie
d’Alzheimer
Stage de recherche M2
Cogmaster 2eme année
Laetitia Jeancolas
sous la direction de :
Yohan Attal*, Gianfranco Dalla Barba**
et Olivier David***
* Team Cogimage, Cognitive Neuroscience and Brain Imaging, CRICM
** Team Cognition, Neuroimaging and Brain Diseases, CRICM
*** Team 11, GIN (Institut des Neurosciences de Grenoble)
10 février 2014 - 16 juin 2014
1
Table des matières
Déclaration d’originalité
4
Déclaration de contribution
5
Liste des abréviations
6
1 Introduction
1.1 Le projet HM-TC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 La mémoire chez le sujet sain . . . . . . . . . . . . . .
1.2.1 Les différents types de mémoire . . . . . . . . .
1.2.2 Différents modèles d’organisation de la mémoire
1.2.3 Les corrélats neuronaux . . . . . . . . . . . . .
1.3 La maladie d’Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.1 La détérioration de la mémoire . . . . . . . . .
1.3.2 Les corrélats électrophysiologiques . . . . . . . .
2 L’étude à mon arrivée
2.1 Problématique . . . . . . . .
2.2 Protocole expérimental . . .
2.3 Résultats comportementaux
2.4 Résultats MEG . . . . . . .
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3 Travail effectué pendant mon stage
3.1 Objectif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Méthodologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2.1 Prise en main des données . . . . . . . . . . . . .
3.2.2 Reconstruction de sources . . . . . . . . . . . . .
3.2.3 DCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3 Résultats finaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.1 Analyse des résultats de reconstruction de sources
3.3.2 Résultats DCM et BMS . . . . . . . . . . . . . .
3.3.3 Statistiques sur les modulations . . . . . . . . . .
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4 Discussion
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Bibliographie
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Remerciements
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Annexes
Annexe 1 : Critères NINCDS-ADRDA . . . . . . . . . . . . . . .
Annexe 2 : Matériel et Méthode . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Annexe 3 : Illustrations du champ évoqué . . . . . . . . . . . . .
Annexe 4 : Modulation des sources pour les conditions sémantique,
épisodique et mixte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3
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Déclaration d’originalité
L’existence d’une interaction entre mémoire sémantique et mémoire épisodique a été pendant longtemps débattue. La relation entre ces deux systèmes
de mémoire est maintenant bien connue d’un point de vue neuropsychologique. Cependant cette relation n’a presque pas été étudiée d’un point de vue
neurophysiologique. La connectivité fonctionnelle sous-jacente à l’interaction
entre ces deux systèmes de mémoire, n’a à ma connaissance, encore jamais été
étudiée. Or la compréhension de cette interaction recouvre un intérêt majeur,
surtout chez les personnes âgées, car différentes pathologies liées à l’âge sont
caractérisées par des déficits sélectifs à un de ces deux systèmes de mémoire.
C’est le cas de la maladie d’Alzheimer qui est connue pour atteindre surtout la mémoire épisodique, durant sa première phase. Mon stage a consisté
à étudier ces systèmes de mémoire et leur relation, par une reconstruction
de sources, et par l’approche DCM (Dynamic Causal Modeling) qui permet
d’étudier les connectivités effectives. Le deuxième objectif de mon stage a
été de comparer ces résultats chez des sujets âgés sains à des sujets atteints
d’une maladie d’Alzheimer débutante. Pour cela j’ai étudié la connectivité
effective cérébrale avec DCM en m’intéressant à des réponses évoquées lors
de tâches de mémoire, ce qui n’a a priori encore jamais été fait dans le cadre
le la maladie d’Alzheimer. De plus j’ai utilisé un atlas de connectivité, en
cours de finition, pour élaborer des modèles de connectivité effective à tester
avec DCM. Cet Atlas n’avait encore jamais été utilisé dans le contexte de
DCM.
4
Déclaration de contribution
Ont participé à ces travaux : Olivier David, Yohan Attal, Jean-Didier
Lemaréchal, Valentina La Corte, Gianfranco Dalla Barba.
- la définition de la question scientifique qui est posée : G. Dalla Barba,
Y. Attal
- la recherche bibliographique permettant de cerner la question et de
guider le choix de l’approche et de la méthodologie : Y. Attal, V. La Corte,
O. David et moi-même
- le choix de l’approche générale pour répondre à la question : Y. Attal,
O.David
- le choix de la méthodologie spécifique : Y. Attal
- la mise au point de la méthodologie : J-D. Lemaréchal, O. David
- la résolution des problèmes informatiques : J-D. Lemaréchal
- la programmation de l’expérience ou du modèle : O. David, moi-même
- l’analyse des données : moi-même
- l’interprétation des résultats et la formulation des conclusions : O. David,
moi-même
- la rédaction du mémoire, la production de tables ou de figures : moimême
- la relecture et les commentaires sur le mémoire : O. David
5
Liste des abréviations
ACP : Analyse en Composantes Principales
BMA : Bayesian Model Averaging
BMS : Bayesian Model Selection
ECD : Equivalent current dipoles
EEG : Electroencephalographie
ETC : Episodic Task pour les visages Connus
ETI : Episodic Task pour les visage Inconnus
DCM : Dynamic Causal Modeling
HM-TC : Hippocampus, Memory and Temporal Consciousness
IID : Independent and Identically Distributed sources - Minimum Norm
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique
IRMf : Imagerie par Résonance Magnétique Fonctionnelle
MA : Maladie d’Alzheimer, et par extension les malades
MEG : Magnétoencéphalographie
MNI : Montreal Neurological Institute
MSP : Multiple Sparse Priors
NC : Normal controls = sujets sains
SPM : Statistical Parametric Mapping
ST : Semantic Task
1
1.1
Introduction
Le projet HM-TC
Titre du projet : Modélisation des interactions entre l’hippocampe et
le cortex dans la conscience temporelle pour un fonctionnement normal
et pathologique de la mémoire, établie à partir de l’imagerie cérébrale multimodale anatomique et fonctionnelle (IRMa, IRM Diffusion, MEG, IRMf)
La conscience temporelle est un concept définissant une forme de conscience
qui permet une représentation de son passé, présent et futur. Il a été décrit
par Gianfranco Dalla Barba dans Memory, Consciousness and Temporality
(Dalla Barba, 2002). Il propose que l’hippocampe est le substrat neuronal de
la conscience temporelle (Dalla Barba and La Corte, 2013). Le projet HM-TC
(Hippocampus, Memory and Temporal Consciousness) vise à confirmer cette
hypothèse en étudiant les caractéristiques de l’hippocampe et ses connexions
avec le cortex, pour des sujets sains et des patients ayant une conscience
temporelle altérée comme dans le cas de la maladie d’Alzheimer.
6
Ce projet a commencé il y a 4 ans et arrive à sa fin. Il a été réalisé grâce
à un partenariat entre les sept laboratoires ci dessous.
Partenaire 1 : NEMESIS – CRICM (Olivier Colliot)
Partenaire 2 : INSERM UMRS 975 – ex U. 610 (Gianfranco Dalla Barba)
Partenaire 3 : CENIR (Stéphane Lehéricy)
Partenaire 4 : CMLA – ENS de Cachan (Alain Trouvé)
Partenaire 5 : Neurospin – CEA (Cyril Poupon)
Partenaire 6 : GIN - Grenoble Institut des Neurosciences (Olivier David)
Partenaire 7 : “Department of Physical Medicine and Rehabilitation”
(Pascale Pradat)
Ce projet a été divisé en 7 tâches. Les premières tâches ont permis
d’élaborer un modèle anatomique précis de l’hippocampe, et utilisable pour
l’analyse des données de neuroimagerie. Ensuite une tâche concernait la partie expérimentale du projet : la mise en place d’un protocole expérimental
mettant en avant plusieurs formes de mémoire, et le recrutement de sujets
sains et de patients souffrant d’une distorsion de la conscience temporelle.
Les patients sont recrutés à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer(MA).
Puis la dernière tâche, dans laquelle s’inscrit mon stage, a consisté à générer
un modèle de connectivité effective de l’hippocampe, estimé à partir de
données magnétoencéphalographiques (MEG), et à analyser les modulations
de ce modèle entre sujets sains (NC) et patients Alzheimer. Pour cela on
s’est placé dans dans un cadre faisant intervenir la mémoire sémantique,
épisodique et l’interaction entre les deux.
1.2
1.2.1
La mémoire chez le sujet sain
Les différents types de mémoire
Tulving est le premier cognitiviste à décrire différentes formes de mémoire
en expliquant comment les distinguer (Tulving, 1972). Selon lui on peut les
différencier en prenant en compte, entre autres, les types d’informations et de
connaissances qu’elles traitent et leurs substrats neuronaux. Selon ces critères
on peut distinguer la mémoire à court terme de la mémoire à long terme, la
mémoire procédurale de la mémoire déclarative,la mémoire sémantique de la
mémoire épisodique et le système de représentation perceptive.
Mémoire à court terme et mémoire à long terme La mémoire à
court terme est la mémoire qui permet l’analyse d’informations sensorielles
et leur récupérations dans un intervalle de deux minutes. Elle a une capacité
7
de stockage limitée, son empan étant en moyenne de 7. Un empan étant la
quantité limitée d’informations (mots, chiffres, etc.) qui peut être stockée
dans la mémoire à court terme. Quand cette dernière est associée à l’attention, elle constitue la mémoire de travail, permettant alors non seulement de
stocker mais aussi de manipuler les informations. La mémoire à long terme
n’a pas de capacités définies ni limitées, elle permet de détenir les informations de façon durable. Elle englobe les mémoires procédurale et déclarative,
ainsi que les mémoires sémantique et épisodique. (La Corte, 2012)
Mémoire procédurale et mémoire déclarative La mémoire procédurale
est le système qui permet d’apprendre et de reproduire des savoirs-faire
(comme par exemple faire du vélo). On n’en n’a pas conscience et on ne
peut pas la verbaliser, contrairement à la mémoire déclarative, qui concerne
la mémoire dont on peut rendre compte de façon consciente.
Mémoire sémantique et mémoire épisodique Ces deux types de mémoire font partie de la mémoire déclarative. La mémoire sémantique est celle
qui est reliée au sens des mots, à la signification d’objets. Elle ne dépend
pas de son contexte d’acquisition. Si on connaı̂t le sens d’un certain mot, on
ne se souvient généralement pas du moment où on l’a appris. A l’inverse, la
mémoire épisodique est la mémoire des événements de notre vie, et elle est
reliée au contexte spatio-temporel d’acquisition.
Système de représentation perceptive La mémoire sémantique peut
aussi être opposée au système de représentation perceptive. Celui-ci permet
l’accès à des informations sur la forme ou la structure de mots ou d’objets
sans aller jusqu’à leur signification. Certains individus ont un trouble de la
mémoire sémantique mais un système de représentation perceptive intact, ce
qui leur permet de lire sans comprendre, ou de reconnaı̂tre un objet réel par
rapport à un non existant sans savoir de quoi il s’agit. (La Corte, 2012)
1.2.2
Différents modèles d’organisation de la mémoire
La façon dont ces différentes formes de mémoire sont agencées ne fait pas
l’unanimité des chercheurs. Notamment la relation entre mémoire sémantique
et mémoire épisodique a beaucoup divisé. Les premiers modèles qui ont placé
la mémoire épisodique et la mémoire sémantique au sein d’un système plus
large sont les modèles de Tulving (Tulving, 1985) et de Squire (Squire, 1986).
Pour Tulving la mémoire épisodique est un sous système de la mémoire
sémantique, alors que pour Squire ce sont deux systèmes parallèles et indépendants.
8
Tulving va ensuite préciser son modèle en plaçant une hiérarchie des
systèmes de mémoire pour l’encodage mais par pour le stockage ni pour
la récupération de l’information. (Tulving, 1995). Selon lui l’encodage passe
d’abord par la mémoire procédurale, puis par le système de représentation
perceptive, puis par la mémoire sémantique, puis par la mémoire de travail
pour finir par la mémoire épisodique. Si un dysfonctionnement a lieu par
exemple au niveau de l’encodage de la mémoire sémantique, l’encodage de
la mémoire épisodique ne pourra s’effectuer correctement, mais ce n’est pas
réciproque (Figure 1).
Figure 1 – Le modèle SPI (Serial Parallel Independant) de Tulving (1995).
Source : (Desgranges, 2011)
En 2001, Hodges (Hodges and Graham, 2001) par une expérience mettant en évidence un recours à la mémoire épisodique conservé chez des patients ayant un déficit en mémoire sémantique contredit le modèle de Tulving. Il propose un autre modèle dans lequel mémoire épisodique et mémoire
sémantique seraient toutes les deux au même niveau, reliées directement au
système de représentation perceptive. Il ajoute qu’il existerait aussi un lien
direct entre ces deux mémoires (Figure 2). Face à cela, Tulving réaffirme sa
position et répond que la tâche utilisée dans l’expérience de Hodge ne ferait peut être intervenir que la mémoire perceptive sans solliciter la mémoire
épisodique ou sémantique (Tulving, 2001). Le débat sur les relations entre
mémoire sémantique et mémoire épisodique n’est pas clôt, mais depuis ces
dernières années l’existence d’interactions entre ces deux systèmes tend à
faire l’unanimité. La vérification et la précision de cette hypothèse a été un
des objectifs de mon stage.
Interactions entre mémoire sémantique et épisodique Des études
neuropsychologiques ont montré que la performance dans les tâches de mémoire
9
Figure 2 – Le modèle de Hodges (2001). Source : (Desgranges, 2011)
épisodique de reconnaissance est plus élevée s’il s’agit de reconnaı̂tre des
éléments qui ont été encodés de façon sémantique (Goldum et al., 1998).
Nous allons voir si nous obtenons le même effet dans notre expérience.
1.2.3
Les corrélats neuronaux
La mémoire sémantique
L’apport de la pathologie La démence sémantique est un trouble
isolé et progressif caractérisé par la perte de la mémoire sémantique. Les
patients qui en sont atteints présentent une atrophie du cortex temporal
antéro-latéral. On peut donc en déduire l’importance de cette région dans le
fonctionnement de la mémoire sémantique. Pour ce qui est des lésions, des
études sur des patients avec lésions au niveau du cortex préfrontal gauche ont
montré que cette dernière région jouerait un rôle dans la récupération lexicale,
donc dans la mémoire sémantique (Baldo and Shimamura, 1998). D’autres
études sur des patients avec lésions au niveau des lobes temporaux ont mis en
évidence l’importance du lobe temporal dans le stockage des connaissances,
donc toujours dans la mémoire sémantique (Warrington, 1975).
L’apport de l’imagerie fonctionnelle L’imagerie fonctionnelle a confirmé et précisé les données anatamo-lésionnelles, notamment la grande implication du cortex préfrontal gauche et ont suggéré la participation de la région
préfrontale antérieure et inférieure. Le cortex temporal a également été retrouvé dans l’identification de formes d’objets et la représentation d’objets
en mouvement (Martin and Chao, 2001). Pour ce qui est de la reconnaissance de visages, cela impliquerait surtout le gyrus fusiforme (McCarthy et
al., 1997). De façon moins marquée, certaines études ont montré une implication du cortex pariétal (Chee et al., 1999) dans des tâches de mémoire
sémantique. Pour finir des études récentes ont aussi montré une contribution
des structures temporales internes, et notamment de l’hippocampe, dans la
récupération d’informations sémantiques (Ryan et al., 2008).
10
L’apport de l’électrophysiologie En EEG , deux composantes de
potentiel évoqué ont été mises en évidence : la N400 et la P600. La N400
a été découverte par Marta Kutas et Steven Hillyard en 1980 (Kutas and
Hillyard, 1980), elle se caractérise par une chute du signal, au niveau des capteurs centro-pariétaux, environ 400 ms après présentation du stimulus et peut
s’étendre de 250 à 500 ms. Elle serait liée au sens (de mots, objets, visages..).
La P600, montrée pour la première fois par Lee Osterhout et Phillip Holcomb
en 1992 (Osterhout and Holcomb, 1992), est quant à elle une augmentation
du potentiel électrique, environ 600 ms après le stimulus, et aurait un lien
avec la détection d’erreurs grammaticales et d’incohérences syntaxiques. En
MEG des équivalents de ces deux composantes ont été retrouvées (Van Petten and Luka, 2006). Si on fait un bilan de la littérature, on s’aperçoit que
les générateurs de la N400 sont supposés se trouver dans le cortex temporal
gauche, dans le cortex rhinal et dans le gyrus fusiforme antérieur. Les sources
de la P600 se situeraient, pour leur part, dans le préfrontral ventral, le cortex
enthorinal, le cortex cingulaire et l’hippocampe.
La mémoire épisodique
L’apport de la pathologie Les premiers stades de la maladie d’Alzheimer se caractérisent par une atrophie du lobe temporal interne, dont surtout l’hippocampe, associée à une perte de la mémoire épisodique. On peut
donc en déduire le rôle primordial de cette structure dans ce système de
mémoire. Ce qui est en accord avec les études menées sur le patient ’HM’
qui perdit l’usage de la mémoire épisodique suite à une ablation de la partie
interne de ses lobes temporaux (Corkin, 1984). L’hippocampe est important
dans la mémoire sémantique mais ses régions afférentes et efférentes le sont
tout aussi. En effet des lésions dans le cortex temporo-pariétal, qui est en
amont de celui-ci, ou des lésions au niveau du cortex orbitofrontal, qui est
en aval, peuvent entrainer des confabulations (des distorsions de souvenirs)
(Dalla Barba and La Corte, 2013).
L’apport de l’imagerie fonctionnelle Une étude utilisant la Tomographie par émission de positons (TEP) et l’Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a montré que le cortex préfrontal gauche était
plus impliqué dans l’encodage d’informations en mémoire épisodique, à la
différence du cortex préfrontal droit qui lui est plus impliqué dans la récupération de la mémoire épisodique (Tulving, 2002). Mais le cortex frontal n’est
pas le seul à être activé lors de tâches de mémoire épisodique, on retrouve
bien sûr l’hippocampe lors de l’encodage et de la récupération d’information
11
Figure 3 – Effet Old-New en EEG. Source : (Friedman, 2013)
de type sémantique (Grady et al., 1995). D’autres études ont aussi mis en
évidence l’activation du cortex pariétal postérieur lors de tâches de mémoire
épisodique (Susuki and Amaral, 1994) ; (Cabeza and Nyberg, 2000).
L’apport de l’électrophysiologie Le corrélat électrophysiologique de
la mémoire épisodique est ce qu’on appelle ”l’effet old-new”. Il a surtout été
étudié en EEG. Il consiste en une augmentation du potentiel évoqué lors de
la présentation d’un ancien stimuli par rapport à un nouveau stimuli, lors
d’une épreuve de reconnaissance. Ne sont pris en compte que les anciens
stimuli qui ont été correctement reconnus ou les nouveaux qui ont été correctement rejetés. Cette augmentation est généralement significative entre 300
et 500 ms après l’apparition du stimulus au niveau des capteurs frontaux
moyens, et entre 500 et 800 ms au niveau des capteurs pariétaux gauches.
Il est généralement considéré que l’effet old-new frontal serait lié à la notion
de familiarité alors que l’effet pariétal serait plus lié à la remémoration liée
au contexte d’apprentissage (Figure 3). Un troisième effet apparaı̂t ensuite
au niveau du cortex frontal droit (pendant ou juste après celui du pariétal)
et serait lié à l’évaluation et au contrôle des résultats de la récupération. Il
serait plus lié aux fonctions exécutives qu’aux fonctions mnésiques.(Friedman, 2013) Fiedman montre également que l’effet old-new de récupération
diminue fortement avec l’âge, ce qui ne serait pas, ou moins, le cas de l’effet
de familiarité.
En MEG, des études ont retrouvé l’effet old-new. Dans l’étude de Staresina (Staresina et al., 2005), il s’exprime par une augmentation du champ
évoqué au niveau des capteurs antérieurs gauches entre 300 et 500 ms après
12
apparition du stimulus. L’étude montre qu’on ne peut quasiment pas détecter
de différences entre le processus de familiarité et celui de remémoration
consciente. Dans l’étude de Tendolkar (Tendolkar et al., 2000), l’effet apparaı̂t au niveau des capteurs frontaux et temporo-pariétaux, entre 400 et
600 ms après la présentation du stimulus. Cette étude a montré par une
reconstruction de sources, que les régions actives se situent dans le cortex
frontal inférieur droit, le lobe temporal médial et le cortex inférieur pariétal
gauche.
1.3
La maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus courante. C’est
une maladie neurodégénérative qui concerne 860 000 personnes en France. Sa
prévalence pour les moins de 65 ans est de 0.5%, et de 15% pour les plus de 80
ans (Inserm, 2009). La maladie d’Alzheimer a été reportée pour la première
fois en 1906 par Aloı̈s Alzheimer, de qui elle tire son nom. Le diagnostic
certain ne peut être réalisé que post mortem, par l’observation de plaques
séniles, et d’une dégénérescence neurofibrillaire, situées au début de la maladie dans le cortex temporal médian et dans l’hippocampe, puis se propageant
à l’ensemble du cerveau (Khachaturian, 1985). Les plaques séniles sont caractérisées par des amas de protéines beta amyloı̈de, et la dégénérescence
neurofibrillaire par des accumulations de protéine Tau. Même si le diagnostic
certain ne peut être établi qu’après la mort du patient, des critères de diagnostic probable existent, comme ceux du DSM-IV (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders) et ceux du NINCDS-ADRDA (National Institute Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer’s
Disease and Related Disorder Association) (McKhann et al., 1984). Ces derniers ont été ceux utilisés pour recruter les patients MA probable de notre
étude, et sont détaillés en Annexe 1.
1.3.1
La détérioration de la mémoire
Le premier signe cognitif de la maladie d’Alzheimer est la dégradation de
la mémoire à long terme, et de façon plus marquée la mémoire épisodique.
Ces troubles sont observés majoritairement dans l’apprentissage et le rappel non immédiat (Harvey and Mohs, 2001), ce qui va de pair avec l’atrophie progressive de l’hippocampe qui serait la région touchée en premier.
La mémoire épisodique semble être affectée à la fois au niveau de l’encodage (Goldblum et al., 1998), du stockage (Lekeu and Van Der Linden,
2005) et de la récupération (Bartok et al., 1997). L’apparition de troubles
de la mémoire sémantique semblerait survenir à un stade plus avancé de la
13
maladie, mais cela est controversé par certaines études qui indiquerait une
détérioration de la mémoire sémantique dès les premiers stades (Chainay,
2005). Mais les études sont plutôt en accord pour dire que les troubles de la
mémoire sémantique sont plus dus à une détérioration du stock de connaissances sémantiques qu’à un déficit d’accès (La Corte, 2012).
1.3.2
Les corrélats électrophysiologiques
En EEG, l’analyse fréquentielle est actuellement un outil de diagnostique
de la maladie d’Alzheimer. Une augmentation de l’activité thêta ainsi qu’une
diminution de l’activité alpha et beta sont observées dans les cas d’Alzheimer
modéré, pour les cas sévères on constate aussi une augmentation de l’activité delta (Zamrini et al., 2011). Pour ce qui est du potentiel évoqué lors
de tâches de mémoire épisodique, on n’observe pas d’effet old-new pariétal
(lié à la récupération contextuelle), mais l’effet old-new frontal (lié à la familiarité) semble être préservé (Tendolkar et al., 2000). Pendant des tâches de
mémoire sémantique, des anomalies de la N400 et de la P600 ont également
été observées (Olichney et al., 2006). Des études fréquentielles ont aussi été
faites en MEG, ainsi que des études sur des champs évoqués. Ces dernières
ont montré une diminution de l’activité dans le lobe temporal gauche chez les
patients Alzheimer (Zamrini et al., 2011). Il n’y aurait également pas d’effet
old-new (Walla et al., 2005).
2
2.1
L’étude à mon arrivée
Problématique
L’existence d’une relation entre mémoire épisodique et mémoire sémantique a été débattue pendant longtemps. Deux grandes écoles s’opposaient :
celle de Squire et celle de Tulving. Squire soutenait que la mémoire épisodique
et la mémoire sémantique étaient deux systèmes de mémoire qui fonctionnaient en parallèle et de façon indépendante (Squire, 1986). Il se fondait pour
cela sur des maladies ou lésions qui endommagent l’une de ces mémoires
indépendamment de l’autre. Tulving, quant à lui, affirmait que la mémoire
épisodique était un sous système de la mémoire sémantique (Tulving, 1985).
Depuis, de nombreuses études ont montré que ces deux systèmes de mémoires
étaient bien liés. Une des preuves est qu’ils ont de nombreux substrats neuronaux en commun, dont surtout le lobe temporal gauche (Menon et al.,
2002). Cependant peu d’études se sont intéressées à la dynamique de la relation entre ces mémoires. Cela a été le cas de l’équipe de Zion-Golumbic
(Zion-Golumbic et al., 2010) qui a montré par des résultats comportementaux
14
qu’un traitement sémantique durant la phase d’encodage facilitait le traitement épisodique durant la phase de reconnaissance. Cependant ils n’ont pas
retrouvé cette interaction dans les analyses électrophysiologiques. La phase
d’encodage consistait à juger la beauté de visages connus et inconnus. La
phase de reconnaissance consistait à dire, face à la présentation de ces mêmes
visages mêlés à d’autres visages connus ou inconnus, s’ils avaient été présentés
durant la première phase. Le but de l’étude de mon équipe a été d’analyser
de plus près l’interaction entre mémoire sémantique et épisodique via un
protocole qui ressemble à celui de Zion, mais qui marque plus l’implication
de la mémoire sémantique dans la phase d’encodage, et de comparer ces
résultats chez des sujets sains à ceux qu’on obtient pour des patients atteints
de la maladie d’Alzheime, la relation entre mémoire épisodique et mémoire
sémantique sur le plan électrophysiologique dans la MA étant mal connue.
L’hypothèse à confirmer était qu’on peut identifier l’interaction entre ces
deux systèmes de mémoire dans les résultats comportementaux, mais aussi
dans les résultats électrophysiologiques, et qu’on devrait obtenir des résultats
différents chez les patients MA.
2.2
Protocole expérimental
Participants 11 patients diagnostiqués comme ayant une maladie d’Alzheimer probable, d’après les critères de diagnostic du NINCDS-ADRDA
(c’est à dire à un stade peu avancé de la maladie) ont participé à l’étude,
ainsi que 11 sujets sains appariés en âge et niveau socioculturel. La moyenne
d’âge des participants est de 70 ans.
Paradigme L’expérience était composée de deux tâches. Durant la
première tâche, les participants, installés dans une pièce MEG blindée, voyaient
apparaitre sur un écran devant eux une série de 56 visages connus ou inconnus. Ils devaient indiquer, pour chaque visage, s’ils le connaissaient ou pas
en appuyant sur un bouton. Ils avaient un bouton dans la main droite et un
dans la main gauche, et chaque bouton correspondait à un type de réponse
précis. La relation bouton type de réponse était contrebalancée entre les
participants. Ces derniers avaient également comme consigne d’essayer de
mémoriser les visages en vue d’une future tâche de reconnaissance. Cette
tâche d’encodage est ce qu’on appellera la tâche sémantique, car elle fait
intervenir cette forme de mémoire.
La deuxième tâche a lieu 2 min après la fin de la tâche sémantique. Pendant les 2 minutes d’intervalle, les participants avaient un exercice de distraction à effectuer : compter à l’envers à partir de 200 par tranches de 2.
Durant la deuxième tâche, les participants ont vu les mêmes visages défiler
15
(les old), mélangés à autant de nouveaux visages (les new), connus ou inconnus. Ils devaient alors dire, pour chaque visage, s’il pensaient l’avoir vu dans
la tâche précédente ou non, toujours en pressant un bouton. On mentionnera
par la suite cette tâche de reconnaissance comme étant la tâche épisodique,
vue qu’elle fait principalement intervenir la mémoire épisodique (La Corte et
al., 2012).
Les participants de cette étude ont également passé une IRM, à titre de
contrôle, et qui sera utilisée dans l’analyse en reconstruction de sources. A la
suite de ces IRM on a découvert une malformation cérébrale chez un patient,
qu’on a donc exclu de l’analyse des résultats comportementaux et MEG. Un
protocole plus détaillé se trouve en Annexe 2.
Figure 4 – Séquence d’événements durant la phase d’encodage (tâche
sémantique) et la phase de reconnaissance (tâche épisodique). Source : (La
Corte, 2012)
Acquisition MEG Les enregistrements ont été effectués au centre
MEG-EEG du Centre de Neuro-Imagerie de Recherche (CENIR) à Paris.
Les signaux MEG ont été enregistrés de façon continue pendant l’expérience
avec un taux d’échantillonage de 1 250 Hz, et ont été filtrés par un passe-bas
de 200 Hz. Trois fiduciaires (bobines servant de points de références pour le
positionnement de la tête) ont été placés à des endroits précis sur la tête des
participants.
Pré-traitement des données Pour permettre un traitement des données, le signal MEG a été fragmenté en plusieurs ”essais” avec une phase verrouillée sur l’apparition du stimulus (d’un visage). Chaque essai commence
200 ms avant l’apparition du stimulus (temps t=0) et se termine à t=1000
ms. Sur chaque essai, un filtrage par Analyse en Composantes Principales
(ACP) a été effectué pour retirer les artefacts dus aux clignements des yeux.
16
L’ACP est une méthode d’analyse statistique qui consiste à transformer un
ensemble de variables corrélées en un ensemble de variables décorrélées les
unes des autres. Ces nouvelles variables sont appelées ”composantes principales”. Cette transformation a pour conséquence que la première composante
principale est la variable qui a la plus grande variance. La deuxième composante à la deuxième plus grande variance et est construite orthogonalement
à la première. La 3eme est orthogonale aux deux premières et ainsi de suite.
Cette méthode permet de réduire la dimensionalité des variables, et fournit
une bonne approximation si on prend les premières composantes. Elle permet
également d’isoler une variable que l’on cherche à supprimer. C’est ce qui a
été fait pour enlever la variable traduisant l’impact du clignement des yeux
sur le signal.
Une fois cet artefact supprimé, chaque essai a été revu individuellement
pour retirer manuellement d’autres artefacts éventuels (dus à un mouvement, aux plombages dentaires, etc .). De plus les essais correspondant à de
mauvaises réponses ont été rejetés. Les essais restants ont été regroupés par
condition (connu ou inconnu pour la tâche sémantique, ancien inconnu, nouveau inconnu, ancien connu et nouveau inconnu pour la tâche épisodique).
Ces essais ont ensuite été moyennés par condition. Enfin on a soustrait aux
essais la moyenne du signal compris entre -200 ms et 0 (ce qu’on appelle la
baseline).
2.3
Résultats comportementaux
Chez les sujets sains, les résultats comportementaux ont montré deux
effets significatifs. Le premier est que pour les visages connus, les participants ont plus de facilité à détecter les anciens que les nouveaux lors de
la tâche épisodique. C’est à dire qu’ils ont plus de bonnes réponses en reconnaissance des anciens qu’en rejet des nouveaux. Cet effet n’apparaı̂t pas
pour les visages inconnus. Le statut sémantique a donc une influence sur la
tâche sémantique. Le deuxième effet significatif est qu’il y a plus de bonnes
réponses en anciens connus qu’en anciens inconnus. Cela indique donc que
le traitement sémantique de la première tâche a facilité la reconnaissance
épisodique. Notre étude a donc montré, d’un point de vue comportemental,
une interaction entre la mémoire sémantique et épisodique chez les sujets
sains (La Corte et al., 2012).
Chez les patients Alzheimer, on trouve des similitudes et des différences
dans les résultats comportementaux. Déjà les taux de bonnes réponses sont en
moyenne plus faibles, avec un taux moyen moins bon pour les visages connus
que pour les visages inconnus. Ensuite pour ce qui est des similitudes, on
retrouve les deux effets décrits chez les sujets sains. Cependant, contrairement
17
aux sujets sains, il y a plus de fausses reconnaissances pour les visages connus
que pour les visages inconnus. On pourrait penser que les patients MA sont
confus dans le souvenir du contexte d’acquisition des informations : quand
ils reconnaissent un visage dans la tâche épisodique, ils ne se souviendraient
peut être plus si c’est parce qu’ils viennent de le voir ou si c’est parce qu’ils
le connaissent depuis longtemps. Un dernier effet qu’on constate est qu’il y a
moins de bonnes reconnaissances pour les visages anciens inconnus que pour
les anciens connus. Tout ceci nous montre que la relation entre leur mémoire
sémantique et épisodique est altérée (La Corte, 2012).
2.4
Résultats MEG
Afin d’étudier les patterns électrophysiologiques de la mémoire sémantique,
de la mémoire épisodique et de l’interaction entre les deux, les conditions
(connu, inconnu, ancien inconnu, nouveau inconnu, ancien connu, nouveau
connu), mentionnées dans la description du paradigme, ont été regroupées
deux à deux. Pour étudier le pattern sémantique, le champ évoqué de la condition visage inconnu de la tâche sémantique a été soustrait à celui de la condition visage connu. De même pour étudier le pattern purement épisodique, le
champ évoqué de la condition nouveau inconnu a été soustrait de celui de la
condition ancien inconnu. Enfin soustraire le signal de la condition nouveau
connu de celui de la condition ancien connu nous donne un pattern mixte.
La mémoire épisodique s’effectue ici sur des visages qui ont été au préalable
l’objet d’un traitement sémantique.
Chez les sujets sains, dans la tâche sémantique un effet de la N400 a été
perçu à partir de 350 ms au niveau des capteurs temporaux. Dans la tâche purement épisodique, un effet old-new apparaı̂t au niveau des capteurs pariétooccipitaux gauches, alors que dans la condition mixte, ce sont les capteurs
temporaux avec une prédominance à droite qui recueillent le plus de signal.
Si on compare ces 3 patterns entre eux, on s’aperçoit que le pattern mixte
ressemble beaucoup au pattern sémantique, ce qui n’est pas le cas du pattern épisodique. Cela montre, d’un point de vue électrophysiologique, que la
mémoire épisodique interagit avec la mémoire sémantique. Plus précisément
on peut supposer que la reconnaissance d’un visage connu dans la tâche
épisodique réactiverait le circuit propre au traitement sémantique de ce visage (La Corte et al., 2012).
Chez les patients MA, on observe en moyenne une diminution du champ
évoqué par rapport aux sujets sains. La composante M170, qui est une composante de champ évoqué caractéristique de la perception des visages, semble
être relativement préservée. On observe en mémoire épisodique (pour les deux
types de visage) une activité précoce plus antérieure que chez les sujets sains.
18
On peut constater un effet old-new entre 850 et 950 ms, au niveau frontal
pour les visages connus, et au niveau occipital pour les visages inconnus.
Contrairement à la plupart des études qui suggèrent une absence d’effet
électrophysiologique chez les patients Alzheimer, cette étude a montré que
les patients MA ont des patterns différents des sujets sains pour la mémoire
sémantique et épisodique, ce qui suggère une réorganisation fonctionnelle
des processus physiologiques. Ceci pouvant refléter un phénomène de compensation existant chez les patients Alzheimer débutants. L’originalité de
cette étude est d’avoir mis en évidence, par des analyses MEG, des patterns
physiopathologiques, qui pourraient être typiques de la maladie d’Alzheimer
(La Corte, 2012).
Des illustrations, provenant de cette étude, sur les champs magnétiques
évoqués, sont en Annexe 3.
3
3.1
Travail effectué pendant mon stage
Objectif
Le premier objectif de mon stage a été de poursuivre cette étude en
effectuant des reconstructions de sources, afin de mettre en évidence les
régions du cerveau responsables des différents types de mémoire, et de la
réorganisation fonctionnelle dans la MA que l’on observe sur le scalp. Ensuite le deuxième objectif de mon stage a été, à partir de ces reconstructions
de sources, et d’un nouvel atlas de connectivité développé par Olivier David (David et al., 2013), de proposer un modèle de connectivité effective, et
d’en étudier les modulations suivant le type de mémoire utilisé et la condition MA ou non des sujets. Ceci a été effectué à l’aide du logiciel SPM
(http ://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), et de l’approche Dynamic Causal Modeling (DCM) (David et al., 2006) qui permet l’étude de la connectivité
effective cérébrale.
3.2
3.2.1
Méthodologie
Prise en main des données
Les premières semaines de mon stage ont consisté à reprendre en main
des données un peu dispersées. Après avoir regroupé l’IRM et les résultats
MEG de chaque sujet, j’ai recadré la fenêtre de temps (-200 à 1000 ms), et j’ai
retiré la ligne de base (moyenne du signal pré-stimulus) des données MEG.
J’ai ensuite converti les fichiers au format requis par SPM pour que ce dernier
puisse les lire. Il a fallu pour cela harmoniser les données sur le nombre, la
19
position, et l’orientation des capteurs chez tous les sujets. SPM (Statistical
Parametric Mapping) est un logiciel sous Matlab qui permet l’analyse de
données séquentielles d’imagerie cérébrale. Il est utilisé en IRMf, en TEP
(Topographie à émission de positions), en EEG et en MEG. C’est ce logiciel
que j’ai utilisé pour les reconstructions de sources et pour l’approche DCM.
3.2.2
Reconstruction de sources
Principe La reconstruction de sources sert à localiser les régions dans le
cerveau qui sont susceptibles d’avoir émis les signaux détectés en EEG ou en
MEG
Figure 5 – Illustration de ce que détectent l’EEG et la MEG. Source :
(Gareth Barnes, 2012)
MEG et EEG Pour comprendre le principe de reconstruction de sources
à partir de données MEG, il faut déjà savoir ce que détecte la MEG. Les neurones pyramidaux corticaux sont responsables des signaux enregistrés par la
MEG. Plus précisément les courants excitateurs post synaptiques, dont la
propagation a lieu le long des dendrites, sont les sources des signaux perçus
par l’EEG et la MEG. Les potentiels d’action qui se propagent le long des
axones sont plus difficilement détectés car ils ne durent pas assez longtemps.
Les neurones pyramidaux sont regroupés en macrocolonnes de 10 000 neurones , orientés perpendiculairement au cortex, et s’activent de façon synchronisée au sein d’une même macrocolonne. Ils émettent alors un courant,
dit courant primaire, qui circule perpendiculairement au cortex, et qui peut
être modélisé par un dipôle de courant. Ce courant engendre des courants
secondaires (ou courants volumiques) qui circulent à l’extérieur des neurones
et ferment la boucle du circuit électrique. Ces courants sont ceux détectés
20
au niveau du scalp par les capteurs EEG. Les capteurs MEG (des bobines)
détectent le champ magnétique induit par les courants primaires (Figure 5).
Seule la composante tangentielle (par rapport au scalp) peut être perçue par
ces capteurs, alors que les capteurs EEG peuvent détecter aussi les composantes radiales. Mais l’avantage de la MEG est que le signal n’est pas sensible aux différentes conductivités ni à la forme de la tête, contrairement à
l’EEG. L’inconvénient de la MEG par rapport à l’EEG est qu’elle est moins
sensible aux sources profondes (Barnes, 2012). L’EEG et la MEG sont les
méthodes d’imagerie fonctionnelles qui ont la plus haute résolution temporelle (inférieure à 100 ms), cette précision permet d’étudier l’évolution des
processus neuraux, à l’échelle des macrocolonnes de neurones (Baillet et al.,
2001), ce qui permet des reconstructions de sources de bonne précision.
Il y a deux grandes étapes lors d’une reconstruction de sources : le problème
direct et le problème inverse.
Problème direct Le problème direct consiste à modéliser le champ
magnétique détecté autour du scalp en fonction d’une configuration canonique de sources. Si on note Y le vecteur correspondant aux données MEG
, J le vecteur correspondant aux différentes sources possibles , L la matrice
de gain et ε l’erreur (de la forme d’une gaussienne de moyenne 0), on a alors
la relation linéaire suivante pour un modèle de sources distribuées :
Y = LJ + ε
(1)
Résoudre le problème direct consiste à calculer L. L représente les valeurs
reçues au niveau de chaque capteur pour une configuration de sources où
chaque source (une au niveau de chaque sommet du maillage des sujets)
émet avec une intensité unitaire et dans la direction orthogonale à la surface
sur laquelle elle se trouve. Généralement on suppose que les sources détectées
par la MEG (ou l’EEG) se trouvent sur la surface du cortex.
Le maillage du cortex est une décomposition de la surface corticale, en plusieurs milliers de sommets et de faces (réunion de 3 sommets, utilisées pour
calculer l’orientation des sources). Pour créer les maillages correspondants
aux IRM de chaque sujet, on part d’un maillage standardisé à partir d’un
modèle d’IRM. SPM utilise comme modèle celui du MNI (Montreal Neurological Institute), qui est un modèle IRM moyen calculé à partir de nombreux
IRM individuels. Le maillage de ce cortex est déjà calculé et utilisé par SPM.
Pour définir le maillage d’un sujet, SPM calcule la transformation nécessaire
pour passer de l’IRM du sujet à l’IRM template du MNI. Il va ensuite appliquée la transformation inverse sur le maillage canonique du MNI, et cela
donne le maillage du sujet. C’est à partir de ce maillage que sera calculée la
21
reconstruction de sources.
Pour calculer la matrice de gain il faut connaitre la conductivité et la
forme de la tête. En MEG on va faire l’hypothèse que la conductivité est la
même en tout point de la tête, et qu’elle ne varie pas entre les sujets (approximation censée car le signal dépend peu de la connectivité). On va également
faire une hypothèse sur la forme de la tête. L’hypothèse qu’on a utilisée est
celle des sphères locales. La tête est modélisée par une sphère différente et
ajustée pour chaque capteur. SPM peut alors calculer relativement rapidement la matrice de gain et donc résoudre le problème direct.
Problème inverse Le problème inverse consiste à estimer J à partir
de Y . C’est à dire à calculer l’intensité des sources qui ont engendré les
données MEG. On va se placer dans le cas de sources distribuées : c’est à
dire qu’on considère un grand nombre de dipôles fixes (placés aux sommets du
maillage). Ce modèle est linéaire mais a comme inconvénient qu’il n’est pas
solvable directement (L n’est pas inversible). En effet il y a beaucoup plus de
sources que de capteurs. Dans notre étude on a environ 10 000 sources pour
151 capteurs. Il y a donc trop de solutions possibles pour un même jeu de
données MEG. On peut néanmoins résoudre ce problème par une approche
Bayésienne, en voici la méthode (Lopez et al., 2014).
Considérons qu’a priori J est une Gaussienne centrée en 0 et notons Q sa
covariance. De même on peut noter Qε la covariance de ε. L’estimateur de J
correspond à l’espérance de la distribution des sources a posteriori.
Jˆ = E[p(J|Y )]
(2)
Or d’après le théorème de Bayes on a :
p(J|Y ) =
p(Y |J)p(J)
p(Y )
(3)
avec p(Y |J) la vraisemblance de la distribution de sources, p(J) la probabilité a priori de la distribution, p(J|Y ) la probabilité a posteriori et p(Y )
l’évidence, qui est constante pour un même jeu de données Y (Figure 6). Or
p(Y |J) est une gaussienne centrée en LJ et de covariance Qε .
Les calculs de probabilités sur les lois normales nous donnent donc :
1
1 T −1
p(J|Y )p(J) ∝ exp(− (LJ − Y )T Q−1
ε (LJ − Y ) − J Q J)
2
2
(4)
Or on veut J qui maximise cette expression, donc en dérivant son log par
J et en cherchant la racine de la nouvelle expression, on obtient :
22
Figure 6 – Illustration du problème direct et inverse d’un point de vue
Bayésien
Jˆ = QLT (Qε + LQLT )−1 Y
(5)
Sachant qu’on connaı̂t L et Y il suffit maintenant de connaı̂tre les covariances Q et Qε pour estimer J. On prend généralement Qε comme étant la
matrice identité multipliée par un scalaire, cela signifie que la variance du
bruit est la même pour tous les capteurs. Pour Q plusieurs options sont possibles, dont l’option IID (Independent and Identically Distributed sources)
aussi appelée minimum norm, l’option LORETA et l’option MSP (Multiple
Sparse Priors). Dans le mode IID, la matrice de covariance Q est la matrice
identité multipliée par un scalaire. Cela signifie que les covariances entre les
sources sont nulles, donc qu’elles sont indépendantes. Pour le choix LORETA,
il y a une corrélation entre les sources et leurs voisines. Pour l’option MSP,
il y a plusieurs matrices de covariances, correspondant à différentes régions
du cerveau (cf Figure 7).
Savoir quelle option choisir se fait plutôt de façon empirique, il est difficile
de savoir à l’avance quel modèle sera le mieux adapté aux données mesurées.
Généralement avec l’IID on a des sources plus étalées et avec MSP elles sont
plus intenses et plus focales. MSP est aussi plus sensible que IID aux erreurs
dans le calcul du modèle direct (distorsion d’IRM, mouvement, pauvreté de
la segmentation corticale..). LORETA n’a pas été testée séparément dans ce
travail, car cette contrainte est incluse dans la solution MSP.
Pour accélérer les calculs, SPM effectue aussi une réduction de la dimentionalité des données MEG et de la matrice de gain.
23
Figure 7 – Matrices de covariance Q pour a) l’IID, b) LORETA, c) et
d)MSP. Source : (Lopez, 2013)
Enfin quand on teste plusieurs sujets sur la même tâche, une autre hypothèse simplificatrice que l’on peut faire est d’estimer que les sujets ont en
moyenne les mêmes régions qui s’activent au même moment, on fait alors
une inversion de groupe (Litvak and Friston, 2008).
Élaboration d’un maillage canonique Dans notre expérience on
s’intéresse aux sources activées durant des tâches de mémoire sémantique
et épisodique. L’hippocampe jouant un rôle très important dans ces sortes
de mémoire (surtout pour la mémoire épisodique), il était primordial de pouvoir localiser des sources dans l’hippocampe. Il a fallu pour cela créer un
maillage qui contienne cette région en plus du cortex. Pour cela on a utilisé
un modèle anatomique de l’hippocampe construit par Yohan Attal (Attal
et al., 2012), on l’a segmenté pour en faire un maillage et on l’a rattaché
au maillage du cortex de MNI. Le maillage par défaut du cortex utilisé par
SPM comprenant environ 8000 sommets, il a fallu trouver le bon nombre
de sommets à placer sur l’hippocampe, pour que la densité soit la même.
Ensuite, après s’être aperçu en reconstruction de sources que le corps calleux
”s’activait”, on a effectué un travail d’optimisation sur le maillage du cortex
en enlevant les sommets qui se trouvaient au niveau du corps calleux, car il
ne peut pas physiquement y avoir de sources à ce niveau. Pour les besoins
24
Figure 8 – Maillage cortex, hippocampe et amygdale utilisé
Figure 9 – Recalage : superposition du maillage (en bleu) avec les capteurs
MEG (vert). Les fiduciaires apparaissent en violet et bleu ciel.
d’une autre expérience dans l’équipe, on a également rajouté un maillage de
l’amygdale. Dans mes reconstructions de source je ne devrais normalement
pas voir d’activation à cet endroit pour autant. Le maillage final est en Figure
8.
Recalage La deuxième étape après l’élaboration des maillages des sujets est le recalage. Il s’agit de superposer le maillage issu de l’IRM avec les
capteurs MEG en s’assurant que les fiduciaires MEG et IRM coincident bien
(Figure 9).
25
Différentes reconstructions de sources testées Deux modes de reconstruction de sources sont possible : le mode évoqué et le mode induit.
Le mode évoqué consiste à moyenner les essais avant de faire l’inversion. Il
s’oppose au mode induit qui consiste à effectuer l’inversion sur chaque essai
puis à moyenner les résultats. Le mode évoqué est privilégié quand on a un
signal à phase verrouillée. C’est à dire que variations dans les champs évoqués
surviennent à peu près au même moment après l’apparition du stimulus à
chaque essai. Il permet alors d’éliminer le bruit en amont de la reconstruction. Le mode induit est utilisé quand les variations du signal ne surviennent
pas toujours au même moment. Pour mes reconstructions, j’ai utilisé le mode
évoqué car nos signaux de champs évoqués étaient calés en phase par rapport
aux stimuli.
Les premières reconstructions de sources ont servi à raffiner le maillage.
La première a permis de voir qu’il fallait enlever les sommets au niveau du
corps calleux. La deuxième mettait en évidence un hippocampe très marqué,
ce qui nous a mené à ajuster la densité des sommets dans l’hippocampe à
celle du cortex.
Pour les reconstructions de sources, j’ai à chaque fois utilisé l’inversion
de groupe, en séparant sujets et patients. Et j’ai fait les analyses sur les
sources significativement actives, moyennées sur des fenêtres de temps de
200 ms, et moyennées entre les sujets, ou entre les patients. J’ai également
retiré la baseline à chaque fois. J’ai commencé avec un filtrage passe bande
de 1 à 48 Hz, et j’ai additionné les conditions deux à deux (dans le vecteur de
contraste). Au total cela faisait des reconstructions de sources dans 5 fenêtres
de temps et pour 3 conditions (tâche sémantique, tâche épisodique inconnu,
tâche épisodique connu) pour les sujets sains, et pour les MA (ex Figure
10) J’ai effectué des reconstructions en mode IID et en mode MSP. Dans
le mode IID j’avais des sources très étalées, surtout dans la dernière fenêtre
de temps. En mode MSP j’avais le problème inverse, je n’avais presque pas
de signal significatif dans certaines fenêtres de temps chez les sujets sains et
quasiment aucun signal chez les MA (Figure 11). Le fait de n’avoir aucune
source significative chez les MA pourrait indiquer que les erreurs dans le
modèles directs ont été plus importantes chez les MA (vue que le mode MSP
est sensible à ces erreurs), ou bien qu’il y a plus de variabilité entre les
patients.
J’ai testé pour le mode MSP de diminuer le poids donné aux sources
profondes (dans un script de spm) mais cela n’a rien donné de concluant.
J’ai remarqué qu’en mode IID il n’y avait pas de pondération en fonction des
profondeurs des sources. Une fois repassée en IID j’ai testé plusieurs filtrages :
j’ai remarqué qu’il n’y avait pas de différence si on réduisait le spectre à [2, 20]
Hz au lieu de [1 48] qui est le spectre par défaut. Par contre si on commence à
26
Figure 10 – Sources apparaissant comme actives (p < 0.05), en mode
IID, lors de la tâche sémantique. Les conditions connu et inconnu ont été
moyennées. En haut figurent les sujets sains et en bas les MA.
Figure 11 – Sources apparaissant comme actives (p < 0.05), en mode
MSP, lors de la tâche sémantique. Les conditions connu et inconnu ont été
moyennées. En haut figurent les sujets sains et en bas les MA.
27
0 Hz, on a des régions nouvelles qui sont actives et des régions anciennement
actives qui ne le sont plus. J’ai donc regardé sur les données MEG si on
avait des composantes entre 0 et 1 Hz sur un grand moyennage (moyennage
des sujets), et je n’en ai pas trouvé. On peut donc penser qu’il s’agisse d’un
biais dû à la difficulté qu’a SPM pour traiter les composantes continues.
J’ai également testé de visualiser des patterns spécifiques à la nature de la
mémoire utilisée, en soustrayant les conditions deux à deux. Les figures sont
en Annexe 4.
3.2.3
DCM
Principe L’approche Dynamic Causal Modeling (DCM) permet d’étudier
la connectivité effective cérébrale, c’est à dire la façon dont les régions du cerveau sont connectées, en accordant une importance au sens des connexions.
DCM considère le cerveau comme un système dynamique déterministe et
non linéaire. DCM peut être utilisé pour étudier des régimes stationnaires,
du couplage de phase, des réponses induites ou des réponses évoquées. Nous
allons nous placer dans ce dernier cas. A partir d’un stimulus DCM va fabriquer une réponse déterministe qui est une simulation du potentiel ou champ
évoqué (signal détecté par respectivement l’EEG ou la MEG), ou du signal
BOLD (détecté par l’IRMf). Pour cela DCM s’appuie sur un modèle de masse
neural qui s’inspire du modèle de Jansen (Jansen and Rit, 1995). Le but de
ce modèle neural est de relier des variables neuronales (constantes de temps
synaptique, efficacité synaptique, proportion d’excitation par rapport à l’inhibition, connectivité neuronale) à des données macroscopiques détectées par
la MEEG, l’EEG ou l’IRMf. L’objectif de DCM est, à partir d’un modèle de
connectivité qu’on lui donne en entrée, de trouver les paramètres de connectivité associés à ce modèle qui donnent la réponse la plus proche possible des
données macroscopiques (Figure 12). L’estimation de ces paramètres s’effectue grâce une méthode d’inférence Bayésienne. Une représentation de la
qualité des réponses est calculée (c’est l’évidence) et peut être comparée, par
une sélection Bayésienne (BMS), à la qualité de réponse correspondant à
d’autres modèles de connectivité. On peut donc ainsi en déduire le meilleur
modèle de connectivité qui correspond aux données enregistrées. DCM permet ainsi de tester des hypothèses de connectivité effective correspondant à
des tâches précises.
Le modèle de masse neurale La plupart du cortex est composé de
6 couches de neurones et a une épaisseur comprise entre 3 et 6 mm. On
peut regrouper ces 6 couches en 3 zones : les couches I à III forment la zone
agranulaire supérieure, la couche IV correspond à la zone granulaire et les
28
Figure 12 – Illustration du principe de DCM. Source : (Jean Daunizeau,
2012)
couches V et VI forment la zone agranulaire inférieure. Chacune de ces zones
est peuplée par une population de neurones. La couche agranulaire supérieure
contient les inter-neurones inhibiteurs, la couche granulaire les inter-neurones
excitateurs et la couche agranulaire inférieure les neurones pyramidaux. Les
connexions internes entre ces couches et les connexions extrinsèques apparaissent Figure 13. D’après ce modèle, les connexions extrinsèques ascendantes partent de la couche agranulaire inférieure et arrivent dans la couche
granulaire. Les connexions extrinsèques descendantes partent de la couche
agranulaire inférieure pour arriver dans les deux couches agranulaires. Et les
connexions latérales partent aussi de la couche agranulaire inférieure mais
arrivent dans les 3 couches.
Le modèle neural de la Figure 14 représente les relations entre ces 3 sous
populations de neurones. La ligne du haut correspond à la couche granulaire,
celle du milieu à la couche agranulaire inférieure, et celle du bas à la couche
agranulaire supérieure. p(t) représente l’arrivée d’une connexion extrinsèque
ascendante.
La Figure 15 est la représentation du modèle de masse utilisé dans DCM.
Par rapport au modèle de Jansen, la modélisation des connexions extrinsèques
descendantes et latérales est rajoutée.γ représente les paramètres de couplages intrinsèques, τe la constante de temps synaptique excitatrice, τi la
constante de temps synaptique inhibitrice, He l’efficacité synaptique excitatrice, et Hi l’efficacité synaptique inhibitrice. . C f , C b et C l sont les paramètres de connectivités extrinsèques respectivement ascendants, descen29
Figure 13 – Exemple de réseau avec 3 sources corticales. Un input extérieur
vient perturber l’état de repos. Les interactions entre les différentes régions se
font grâce à des connexions excitatrices (codées par les matrices de couplage).
A gauche sont détaillées les interactions au sein d’une même colonne corticale.
Source : (David, 2006)
Figure 14 – Modèle de Jansen d’une colonne corticale. Les blocs h
représentent les synapses entre les populations de neurones. Ils effectuent
une transformation différentielle du 2nd ordre linéaire, qui convertit le taux
de potentiels d’actions en amont des synapses en potentiel de membrane
post-synaptique. Les blocs Sigm représentent le soma des neurones et transforment le potentiel de membrane d’une population en taux de décharge de
potentiels d’actions. Ci modélise la force des connexions synaptiques entre
populations. Source : (Jansen, 1995)
dants et latéraux. Ils correspondent aux valeurs des matrices de connectivité
A dans SPM. Il y a également un paramètre d’entrée u représenté Figure 13.
30
Tous ces paramètres neuronaux sont ajustés par DCM, source par source.
Figure 15 – Modèle de masse neurale utilisé par DCM. Source : (David,
2006)
Inférence Bayésienne Estimer les paramètres neuronaux revient à
calculer la densité de probabilité a posteriori de ces paramètres (David et al.,
2006). Cette densité s’écrit, d’après le théorème de Bayes, de la forme :
p(Y |θ, m)p(θ, m)
(6)
p(Y |m)
où p(Y |θ, m) est la vraisemblance, p(θ, m) la probabilité a priori et p(Y |m)
l’évidence du modèle.
Un algorithme Espérance-Maximisation est utilisé pour estimer au mieux
ces paramètres non observables. Il consiste à prendre un jeu initial de paramètres, à calculer la réponse du modèle générateur et à la comparer avec
des données macroscopiques réelles. Ensuite il utilise l’écart observé pour
améliorer le jeu de paramètres, puis recommence la simulation jusqu’à ce
qu’il y ait convergence (Daunizeau, 2012). Une fois la convergence atteinte,
on a accès à la distribution a posteriori et à l’évidence du modèle.
p(θ|Y, m) =
Comparaison des modèles. L’évidence du modèle sert à comparer la
pertinence des modèles. Elle peut s’écrire sous une forme intégrée :
Z
p(Y |m) = p(Y |θ, m)p(θ, m)dθ
(7)
31
Elle peut être décomposée en un terme de précision et un terme de complexité. Elle est augmentée avec la capacité qu’a le modèle de fournir une
réponse ajustée aux données, mais est diminuée quand celui-ci est trop complexe (quand il a trop de paramètres).
Le modèle de sélection Bayésien (BMS) compare la probabilité a posteriori des modèles. Cette probabilité s’écrit sous la forme :
p(m|Y ) =
p(Y |m)p(m)
p(Y )
(8)
Si on considère que les modèles ont la même probabilité a priori (p(m)),
alors comme p(Y ) est constante pour un même jeu de données macroscopiques, on a :
p(m|Y ) ∝ p(Y |m)
(9)
Quand on a 2 modèles A et B, on considère qu’A est le modèle le mieux
adapté aux données, quand p(m = A|Y ) > 0.75 ,(ce qui revient à dire p(m =
B|Y ) < 0.25)(Penny, 2012).
Si on veut trouver le meilleur modèle quand on a plusieurs sujets, on peut
choisir entre deux modes. Le mode FFX (à effet fixe) compare les moyennes
des évidences de chaque modèle. Le mode RFX (à effet aléatoire) prend
également en compte combien de sujets préfèrent chaque modèle. Cela permet
de limiter l’impact de certains sujets qui privilégieraient avec une grande
évidence le modèle inverse qui convient à la majorité (Penny, 2012).
SPM permet également de comparer des familles de modèles entre elles.
Ceci peut être utile quand la sélection Bayésienne ne permet pas de favoriser
un modèle par rapport aux autres, de façon fiable. Ce procédé est appelé
BMA (Bayesian Model Averaging).
Choix des modèles de connectivité à tester Si on veut tester un
modèle de connectivité avec DCM avec l’option ECD (Equivalent current
dipoles), qui est celle que j’ai utilisée, il faut choisir les sources dont on
veut tester la connectivité. Mon but étant de modéliser la connectivité qui a
lieu lors de tâches de mémoire sémantique et épisodique, je me suis aidée
de la bibliographie et de mes reconstructions de sources pour choisir les
sources qui me paraissaient les plus pertinentes. J’ai alors choisi 10 sources
(5 par hémisphère) : V1 (dans le lobe occipital, c’est lui qui recevra le signal
d’entrée dans DCM), le fusiforme, le cortex pariétal (au niveau du gyrus angulaire), l’hippocampe et le cortex frontal (dans le gyrus frontal moyen). J’ai
choisi les positions précises en fonction des maximums d’intensité que j’avais
trouvés dans ces régions. Pour ce qui est du choix de la connectivité entre
32
ces régions, je me suis basée sur un nouvel atlas de connectivité cérébrale,
issu de stimulations intracrâniennes, encore jamais utilisé dans le cadre de
DCM (David et al., 2013). Cette atlas montre pour chaque région du cerveau,
les zones activées lors de la stimulation par SEEG (électroencéphalographie
stéréotaxique) d’une région particulière, et l’intensité des activations. Les
enregistrements des activations sont également fait par SEEG. Un exemple
d’une carte d’activation se trouve en Figure 16.
Figure 16 – Cartographie, issue de l’atlas de connectivité, de l’activité du
cerveau lors de la stimulation de l’hippocampe gauche. En bleu apparaissent
les régions non actives, en rouge les plus actives. Les régions non colorées non
pas encore été testées.
J’ai pu alors obtenir une matrice de connectivité, avec les intensité de
connexions d’après l’Atlas, entre chacune des sources que j’avais choisies (Figure 17).
33
Figure 17 – Matrice de connectivité entre les régions V1, fusiforme, pariétal
(gyrus angulaire), hippocampe et frontal moyen. Les colonnes représentent
les régions émettrices et les lignes les régions réceptives (dans le même ordre
que ci-dessus). Le bleu représentent les faibles intensités et le rouge les fortes.
Cette matrice m’a permis d’établir un modèle de connectivité anatomique.
Afin de vérifier que DCM, utilisé à partir de données MEG, peut modéliser
les connexions de l’hippocampe, j’ai construit un modèle de contraste par
rapport à l’hippocampe. Si la BMS donne une évidence significativement
plus forte pour le modèle anatomique, cela signifiera que DCM en MEG
peut effectivement modéliser les connexions hippocampiques. J’ai également
6 autres modèles, pour pouvoir tester certaines connexions particulières, soit
qui apparaissaient modérées dans l’atlas (comme P a− > Hi), ou soit qui
apparaissent dans d’autres études mais pas dans l’atlas. C’est le cas de la
connexion F g < − > F r qui est mise en évidence dans l’étude (Miller
and D’Esposito, 2012). C’est aussi le cas de la connexion Hi < − > F r,
qui apparait dans (Dalla Barba and La Corte, 2013). Mais cette différence
s’explique par le fait que dans l’étude de G. Dalla Barba, il s’agit du cortex
frontal orbital, alors que dans mon étude j’ai pris le gyrys frontal moyen. Les
8 modèles se trouvent Figure 18.
Choix des paramètres de DCM Utiliser DCM demande de choisir un
certain nombre de paramètres. Comme mentionné précédemment j’ai travaillé en réponse évoquée (ERP) et en mode ECD. Ensuite mes tests de
reconstruction de source et quelques calculs DCM sur un sujet m’ont permis
de voir qu’avec mes données je pouvais prendre comme fenêtre de fréquence
du [2 20] Hz. Malheureusement le fit des ondes tardives (au delà de 300 ms)
n’était pas très bon. J’ai donc augmenté les constantes de temps synaptique.
Une multiplication de ces paramètres par 1.5 a donné un bien meilleur fit des
ondes tardives, sans réduire celui des ondes précoces 19.
34
Figure 18 – Représentation du modèle anatomique issu de l’Atlas (L100),
du modèle de contraste (L101) et de 6 autres modèles proches de L100. Les
sources d’un seul hémisphère sont représentées ici. Le signal d’entrée arrive
en V1 et se propage après aux autres régions, en suivant les flèches. Les
connexions rouges sont les connexions ascendantes et les bleues les descendantes. Ce modèle comprend aussi des connexions latérales qui relient les
mêmes régions des deux hémisphères.
Lancement des calculs sur le cluster de l’ICM J’avais donc 8 modèles
à tester, dont le modèle de référence qui donnait un bon ajustement avec les
données, sur 11 sujets sains et 9 patients (j’en ai retiré un de plus car c’était
un sujet virtuel composé d’une association des données MEG de 2 patients,
donc j’ai eu peur que cela fausse les résultats). Sachant qu’un ordinateur tout
seul met environ 5 heures à un faire un calcul DCM pour un modèle sur un
sujet, il faudrait compter 800 heures de calcul. J’ai donc utilisé un cluster
(celui de l’ICM) pour effectuer les calculs. Suivant le nombre d’autres calculs
35
Figure 19 – Comparaison des données MEG (en pointillé) avec les champs
évoqués simulés par DCM. Les 6 essais correspondent aux 6 conditions
(connu, inconnu, ancien inconnu, nouveau inconnu, ancien connu, nouveau
connu). Les 10 modes sont issus d’un calcul d’ACP.
lancés, le cluster met entre 2 à 3 jours pour calculer cette quantité de calculs
DCM.
Premiers résultats et élaboration de nouveaux modèles à tester
Une fois les calculs terminés, j’ai effectué un BMS dont le résultat apparaı̂t
Figure 20.
On peut constater que le modèle de contraste(no 2) a une meilleur évidence
que le modèle construit à partir de l’atlas (no 1) et que la plupart des autres
modèles. Cette différence étant encore plus marquée chez les patients. Pour
ces derniers le résultat est moins surprenant car la maladie d’Alzheimer, étant
accompagnée d’une détérioration de l’hippocampe, on peut supposer que les
connexions entre l’hippocampe et les autres structures vont être plus faibles
que la normale. Pour vérifier chez les sujets sains, que le succès du modèle
de contraste ne soit pas dû au fait que les autres modèles, assez similaires
entre eux, se divisent les probabilités d’être les meilleurs, j’ai effectué des
36
(b) Patients Alzheimer
(a) Sujets sains
Figure 20 – Résulats du BMS pour les modèles L100 à L107 pour les sujets
sains. En haut figurent les évidences des modèles (moyennées selon le mode
RFX), en bas figurent les probabilités de chaque modèle d’être meilleur que
les autres.
BMS entre le modèle de contraste et chaque autre modèle (pris séparément).
A chaque fois j’ai constaté un avantage pour le modèle de contraste, ce qui
réfute l’hypothèse précédente. On peut alors se demander si ce problème ne
vient pas du fait que l’hippocampe émet des ondes plus tardives ( > 400ms)
que ce que le modèle L100 ne peut simuler. Le modèle L101 ayant un chemin avec une source en plus entre V1 et l’hippocampe (en passant par le
frontal) pourrait modéliser une activation plus tardive de l’hippocampe, et
donc donner un ajustement plus fidèle des données. Pour vérifier cette hypothèse, j’ai créé 3 nouveaux modèles en rajoutant une source occipitale
entre V1 et le fusiforme, ce qui se fait dans certaines études (Rudrauf et al.,
2008).Et en ne mettant qu’un V1 pour limiter le nombre de sources. Elles
sont représentées Figure 21. Pour établir les nouvelles connexions du nouveau
37
modèle de référence (J100), je me suis de nouveau appuyée sur l’atlas. J’ai
choisi délibérément de ne pas mettre toutes les connexions significatives de
l’atlas car les modèles avec trop de connexions ont une évidence plus faible.
J’ai néanmoins rajouté la connexion hippocampe-frontale pour le cas où elle
jouerait un rôle important (comme pourrait aussi le suggérer les résultats de
L101). J’ai construit un modèle de contraste où l’hippocampe n’est connecté
à aucune source (J101), et j’ai rajouté un modèle simplifié (J102) du modèle
de référence.
Figure 21 – Modèles supplémentaires de connectivité. J100 est le nouveau
modèle de référence, J101 est le modèle de contraste et J102 est le modèle
de référence simplifié
3.3
3.3.1
Résultats finaux
Analyse des résultats de reconstruction de sources
La reconstruction de sources en IID, filtrée en dessous de 1 Hz et au
dessus de 48 Hz nous a donné les images en Figure 22. Les tâches sémantique
(ST)(regroupant les conditions connu et inconnu), épisodique inconnu (ETI)
(regroupant les conditions ancien inconnu et nouveau inconnu) et épisodique
connu (ETC)(regroupant ancien connu et nouveau connu) ont été calculées
en reconstruction de sources séparément, à la fois chez les sujets sains (en
haut) et chez les patients (en bas).
38
Analyse des résultats chez les sujets sains. On observe une activité occipitale, liée à la perception des visages, jusqu’à 400 ms dans les 3
conditions. On observe dans les 3 conditions également la participation du
gyrus angulaire , cela confirme les études qui montrent son implication dans
la récupération mnésique. En tâche ST on observe une activité frontale à
partir de 200 ms jusqu’à 1000 ms, elle semble traduire la récupération de
l’information sémantique et l’encodage de l’information épisodique. On observe aussi une activation tardive de l’hippocampe (entre 800 et 1000 ms). La
participation de l’hippocampe dans le traitement sémantique a été montrée
dans certaines études (Ryan et al., 2008).
Dans la tâche ETI, le cortex frontal est activé de 400 à 800 ms, avec
une dominance à droite au début. Cela confirmerait que la récupération
épisodique a lieu principalement dans le cortex frontal droit, comme le dit
la littérature décrite dans la 1ere partie. On observe aussi une activation de
l’hippocampe droit entre 600 et 800 ms.
Dans la condition ETC, les résultats montrent une activation du cortex
frontal avec dominance à droite, à partir de 400 ms et jusqu’à 1000 ms. Cela
est en accord avec la localisation courante de la récupération épisodique.
L’hippocampe droit est faiblement activé à partir de 800 ms.
Analyse des résultats chez les patients Les sujets MA ne semblent
pas avoir d’activité occipitale modifiée par rapport aux sujets sains. Par
contre à aucun moment on n’observe d’activation hippocampique, ce qui est
cohérent avec une détérioration de l’hippocampe dans cette maladie. Dans
la tâche ETI, contrairement aux sujets sains, on n’observe pas d’activité du
pariétal et très peu de frontal. Dans la tâche ETC, on observe une activité
précoce du cortex frontal entre 200 et 400 ms, ce qui est en accord avec les
résultats MEG de l’étude.
Analyse des résultats de modulation entre les conditions En
Annexe 4 figurent les résultats de modulation au sein des tâches. Comme on
a fait la différence entre les conditions, on n’observe moins de sources actives
en moyenne. Les sources activées correspondraient donc aux caractéristiques
purement sémantiques pour ST, purement épisodique pour ETI, et mixte
pour ETC.
Dans la condition ST, on observe, chez les MA, une activation du cortex
temporal gauche entre 200 et 400 ms. Ceci confirme l’étude (Walla, 2001) qui
montre qu’il y a une activité plus forte dans cette zone lors d’un encodage
sémantique par rapport à un encodage perceptif. Chez les sujets sains on
constate une activation du cortex préfrontal à partir de 600 ms. Cela pour
39
être le corrélat de la P600 qui est une des caractéristiques des traitements
sémantiques.
Dans la condition ETI, on observe entre 400 et 600 ms, chez les sujets
sains, une activation du frontal latéral droit, qui pourrait correspondre à
un effet old-new, de plus cela confirmerait que le cortex frontal droit serait
principalement activé en récupération épisodique. Chez les MA, on observe
dans la même fenêtre de temps une importante activation du cortex temporal
gauche, qui pourrait éventuellement aussi correspondre à un effet old-new.
En condition ETC, les MA présentent des activations bilatérales du pariétal
à partir de 400 ms. Chez les sujets sains on retrouve des caractéristiques
sémantiques et épisodiques. En effet on a une activation entre 400 et 600
ms du cortex temporal gauche (caractéristique sémantique) et une activation dans le préfrontal droit (caractéristique épisodique). Ceci montre que la
récupération épisodique a été influencé par le traitement sémantique qui a
précédé. Cela indiquerait qu’il y a bien une interaction entre les mémoires
épisodiques et sémantiques.
Pour conclure sur la différence notée entre les sources actives chez les
sujets sains et chez les MA, on peut constater que certains corrélats de la
mémoire épisodique n’apparaissent pas (comme l’hippocampe). Cependant
les MA ne se caractérisent pas seulement par une diminution de l’activité des
sources, ils montrent aussi des activations qu’il n’y a pas chez les sujets sains.
Ceci indiquerait qu’au stade léger de la maladie, une réorganisation fonctionnelle s’effectue. Voyons maintenant si les résultats DCM le confirment.
3.3.2
Résultats DCM et BMS
Les BMS ont donné les résultats suivants :
J100/J101 = 0.5/0.5 pour les NC (sujets sains) et 0.2/0.8 pour les MA
J102/J100 = 0.41/0.59 pour les NC et 0.2/0.8 pour les MA
J100/J102 = 0.5/0.5 pour les NC et 0.4/0.6 pour les MA
Ces résultats montrent que le modèle J102 (hippocampe non connecté)
correspond beaucoup mieux aux patients que les modèles issus de l’Atlas
de connectivité (J100 et J102). Cela est cohérent avec la dégradation de
l’hippocampe qui accompagne la maladie d’Alzheimer. Pour ce qui est des
sujets sains, on ne voit pas de différence significative entre ces 3 modèles, alors
que d’après l’atals, ils auraient dû privilégier le modèle J100 et le modèle J102.
Le fait d’avoir la même évidence entre J100 ou J102 (modèles modérément
complexes) et J101, pourrait indiquer que l’amélioration du fit apporté par
ces modèles est contrebalancée par la pénalité qu’ils entrainent à cause de leur
complexité qui est plus grande que celle de J101. Cela signifierait que la MEG
ne détecte pas suffisamment bien l’hippocampe pour que ses connectivités
40
Figure 22 – Sources apparaissant comme actives (p < 0.05), lors des tâches
ST (sémantique), ETI (épisodique inconnu) et ETC (épisodique connu). Les
conditions ont été moyennées deux par deux. Au sein d’une même tâche, les
sujets sains apparaissent en haut et les MA en bas.
soient étudiées correctement par une approche DCM chez les sujets sains.
Par contre chez les sujets MA, cela a clairement montré une non connectivité
41
(ou très faible) de l’hippocampe avec les autres sources impliquées dans les
tâches de mémoire.
3.3.3
Statistiques sur les modulations
N’ayant pas assez de familles pour faire un BMA, j’ai quand même étudié
les modulations entre les tâches et entre les conditions NC ou MA en prenant
comme référence le modèle J100 (c’est celui qui se rapproche le plus de l’atlas
de connectivité). J’ai effectué un two-sample T-test sur toutes les valeurs de
modulation de connectivité, données par les matrices BST , BET I et BET C .
Les résultats qui ressortent de façon significative (p < 0.05) sont :
Résultats du T-test entre les tâches.
- Pour les sujets sains :
ST > ET C pour LHi− > LF r (ce qui signifie : la connexion de l’hippocampe gauche vers le frontal gauche est significativement plus modulée dans
la condition sémantique pure que dans la condition mixte).
ET I > ET C pour LHi− > LF r (avec cette nouvelle information, on
pourrait dire que cette connexion serait absente dans la tâche ETC).
- Pour les sujets MA :
ET C > ST pour LF g− > LHi
ST > ET C pour LHi− > LP a
ET C > ST pour LF r− > LP a
ET C > ET I pour LF r− > LP a (ce qui signifierait que cette connexion
n’est active que pendant la tâche ETC)
On pourrait conclure de ces résultats que ETC n’a pas les mêmes caractéristiques de connectivité que ETI . Or la seule différence entre les deux
étant que ETC a été précédé d’un traitement sémantique, cela mettrait en
évidence l’interaction entre mémoire sémantique et épisodique d’un point de
vue des connectivités effectives.
Résultats du T-test entre la condition NC et MA
- Pour la tâche ST :
N C > M A pour LHi− > LF r
- Pour la tâche ETI :
M A > N C pour RF r− > RHi
42
N C > M A pour RP a− > RF r
M A > N C pour LP a− > LF r
M A > N C pour RP a− > ROc
- Pour la tâche ETC :
M A > N C pour LP a− > LF r
N C > M A pour LHi− > LP a
Ces résultats pourraient prêter à dire, mais avec beaucoup de précautions,
que chez les MA, les connexions efférentes de l’hippocampe sont quasi nulles
mais que ce n’est pas forcément le cas des connexions afférentes. En fait ceci
est surtout vrai pour l’hippocampe droit d’après (Wu et al., 2011). De plus
l’étude de Wu montre que la connexion hippocampe gauche vers pariétal
gauche est quasi inexistante chez les MA, nous avons un résultat qui va dans
le même sens. Plusieurs études ont déjà montré que la connexion entre le
pariétal et l’occipital était renforcée chez les MA, ceci étant un phénomène
de compensation (Huang et al., 2009), ce qui est aussi confirmé par un de
nos résultats.
4
Discussion
Dans cette étude, on s’est posé la question de l’interaction entre mémoire
sémantique et mémoire épisodique. On l’a abordée par le biais des reconstructions de sources à partir de données MEG. On a pu voir qu’une tâche
de récupération épisodique dont l’encodage a été fait en même temps qu’un
traitement sémantique, ne présente pas les mêmes régions d’activation que
pour le cas où il n’y a pas eu de traitement sémantique. De plus elle présente
des caractéristiques communes avec la tâche purement sémantique. On peut
alors penser que durant la tâche de récupération épisodique avec encodage
sémantique, les régions du traitement sémantique sont en partie réactivées.
On a ensuite tenté de préciser ces interactions d’un point de vue de la connectivité effective. On a alors remarqué que certaines connexions étaient significativement plus fortes dans la condition avec interaction entre les deux
systèmes de mémoire. Ces connexions pourraient faire partie d’un pattern de
connectivité spécifique à l’interaction entre ces types mémoires. Néanmoins
il faut prendre ces résultats avec recul, car les tests n’ont été faits que sur un
seul modèle de connectivité. Un travail complémentaire intéressant qui pourrait être fait, serait de tester ces modulations sur un ensemble de modèles
réalistes. Le problème est qu’une analyse DCM basée sur des données MEG
semble avoir des difficultés à modéliser les connexions hippocampiques. Or
cette région est primordiale en mémoire épisodique, et donc importante pour
43
analyser l’interaction entre les deux systèmes de mémoire. On peut se demander si une analyse DCM basée sur l’EEG ne serait pas une meilleure
méthode, car l’EEG est plus sensible aux sources profondes que la MEG.
La deuxième question que l’on s’est posée concerne les différences neurophysiologiques entre des patients au début de la maladie d’Alzheimer et
des sujets sains appariés en âge, dans le cadre des mémoires épisodique,
sémantique et de leur interaction. La reconstruction de source a montré, pour
les patients Alzheimer, une activation nulle de l’hippocampe durant les tâches
de mémoire, ce qui peut expliquer le déficit en mémoire épisodique à ce stade
de la maladie. On a aussi constaté que les activations durant la condition
épisodique pour les visages connus, était différentes de celles des sujets sains,
ce qui pourrait supposer une interaction différente entre les deux systèmes de
mémoire. Néanmoins on a en moyenne peu de sources qui paraissent actives à
la reconstruction pour les tâches de modulations. Les interprétations en sont
donc moins fiables. On s’est également intéressé à la comparaison entre les
connectivités effectives chez les sujets sains et chez les sujets Alzheimer. Les
résultats BMS semblent montrer qu’il y a une absence de connexion entre
l’hippocampe et les autres régions, ou qu’en tout cas elles sont significativement plus faibles que chez les sujets sains. Enfin les statistiques sur les
modulations ont confirmé certains résultats issus de la littérature, comme le
renforcement de la connexion entre le cortex pariétal et le cortex occipital
chez les MA, qui traduirait un phénomène de compensation, et l’absence de
connexions efférentes pour l’hippocampe droit. Un travail supplémentaire qui
pourrait être fait est une ANOVA à deux facteurs, pour étudier d’une façon
plus générale la significativité des différences entre MA et NC, et entre les 3
tâches de mémoire.
44
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Remerciements
Je tiens à remercier mes encadrants : Yohan Attal, Olivier David et
Gianfranco Dalla Barba, qui m’ont permis de faire ce stage. Je tiens particulièrement à remercier Yohan Attal et Olivier David pour la précieuse
aide qu’ils m’ont accordée. Je tiens aussi à remercier Jean-Didier Lemaréchal
pour le temps qu’il m’a consacré pour m’expliquer le fonctionnement de SPM,
et pour résoudre mes nombreux problèmes informatiques. Je tiens également
à remercier Valentina La Corte pour ses conseils en bibliographie. Pour finir je tiens à remercier mes collègues du GIN, notamment Manik BHATTACHARJEE pour ses conseils en informatique, et Astrid Kibleur pour sa
collaboration.
49
Annexes
Annexe 1 : Critères NINCDS-ADRDA
Figure 23 – Critères NINCDS-ADRDA pour le diagnostique clinique de la
maladie d’Alzheimer. Source : (McKhann, 1984)
50
Annexe 2 : Matériel et Méthode
Figure 24 – Protocole expérimental détaillé de l’étude. Source : (La Corte,
2012)
51
Annexe 3 : Illustrations du champ évoqué
Figure 25 – Source : (La Corte, 2012)
52
Figure 26 – Source : (La Corte, 2012)
53
Figure 27 – Source : (La Corte, 2012)
54
Annexe 4 : Modulation des sources pour les conditions
sémantique, épisodique et mixte.
Figure 28 – Modulation des sources apparaissant comme actives (p < 0.05),
en mode IID, pour la condition purement sémantique : la condition inconnu
a été soustraite à la condition connu. En haut figurent les sujets sains et en
bas les MA.
Figure 29 – Modulation des sources apparaissant comme actives (p < 0.05),
en mode IID, pour la condition purement épisodique : la condition nouveau
inconnu a été soustraite à la condition ancien inconnu. En haut figurent les
sujets sains et en bas les MA.
55
Figure 30 – Modulation des sources apparaissant comme actives (p < 0.05),
en mode IID, pour la condition mixte : la condition nouveau connu a été
soustraite à la condition ancien connu. En haut figurent les sujets sains et en
bas les MA.
56

Mémoire et connectivité : mémoire épisodique et sémantique

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